Страница:
В основном известно, что склонность к псориазу наследуется. О семейных случаях заболевания псориазом сообщалось при исследованиях населения и близнецов.
Норвежскими учеными были обнаружены субклеточные частицы с вирусоподобной морфологией в псориатических бляшках, моче и крови больных псориазом, а также в среде роста клеток, культивируемых из псориатических поражений. Частицы продуцируются клеточной культурой в течение длительного времени культивирования без потребности в специальной индукции.
Было выявлено, что поверхность частиц неровная, отчетливо видны шипы. Электронно-микроскопическими методами показано, что внутренняя структура их гетерогенна. Меньшее количество частиц, которые авторы считают зрелыми вирионами, состоят из внутренней электронно-плотной сердцевины, окруженной менее плотным слоем. Второй слой с меньшей плотностью находится непосредственно под неровной наружной поверхностью. Частицы, обнаруживаемые внутри клетки, имеют большое сходство по морфологии с мышиным ретро-вирусом типа А, в то же время как некоторые внеклеточные частицы напоминали ретровирусы типа С.
Результаты, полученные при изучении белкового состава вирусоподобных частиц, также продемонстрировали их сходство с ретровирусами. Мечение интактного очищенного ультрацентрифугированием вируса показало наличие в вирионах белка с молекулярной массой (м. м.), соответствующей 50 000. Обнаружен белок с м. м. 70 000, который обладает свойством связываться с конконовалином А, что свидетельствует о его гликопротеидной природе. Таким же поверхностным гликопротеидом наделен мышиный ретровирус С-типа. Обработка детергентами делает доступным для моделирования еще несколько белков. Белок с м. м. 30 000, который включает наибольшее количество радиоактивной метки, может быть аналогичным большому Р30 сердцевинному белку мышиного вируса С-типа. Остальные белки мышиного ретровируса С-типа имеют молекулярные массы 15 000, 12 000, 10 000. В составе ретровирусных частиц, ассоциированных с псориазом, обнаружены два минорных внутренних полипептида с м. м. 18 888 и 15 000. Не идентифицирован основной белок с м. м. 10 000, соответствующий сердцевинному белку ретровирусов С-типа многих видов животных.
Связывание меченых изотопов белков из клеточной культуры кроличьей гипериммунной сывороткой против очищенных частиц из клеточных культур и мочи больных псориазом, а также из иммунных комплексов, говорит о наличии обоих антигенов в материале из этих трех источников. Антитела против вируса из клеточных культур показали высокую связывающую активность к гликопротеидному антигену. Также эффективно связывались внутренние белковые антигены. Антитела к материалу из частиц, полученных из мочи, связывают те же антигены, но в более низкой степени. Антитела к иммунным комплексам, циркулирующим в крови при псориазе, главным образом связывают гликопротеидный антиген с более высокой эффективностью. Это подразумевает наличие общих антигенных детерминант полипептидной цепи, хотя и не доказывает полную идентичность белков из разных источников.
Также было показано, что антисыворотка к основному внутреннему белку (м. м. 27 000) частиц, выделенных из мочи больных псориазом, реагирует с частицами выделенных из псориатических чешуек папул, крови и синовиальной жидкости.
Обнаружение вирусных частиц в моче и крови больных псориазом не выходит за рамки уже известных фактов относительно ретровирусов. Экспрессия вирусных белков какинтактного вируса в клинически непораженных органах была описана для разных животных, инфицированных различными ретровирусами. Например, экспрессия вируса в почечных клетках обнаружена при лейкозе крупного рогатого скота и медвисна овец.
Интересен тот факт, что от больных псориазом (из крови, мочи, синовиальной жидкости, чешуек) выделены частицы с более высокой плавучей плотностью (1,23 г/см3), чем из клеточных культур (1,16–1,18 г/см3). Это может быть объяснено тем, что в организме больного вирус находится в виде иммунных комплексов с Jg (28), факторов комплемента (28), а также хемотаксических факторов.
При электронной микроскопии материала с более высокой плотностью авторы наблюдали искаженные сферические частицы без четкой идентификации отдельных структур, как вирусов, по внешнему морфологическому виду.
Псориаз – заболевание, характеризующееся повышенной пролиферацией клеток эпидермиса. Несмотря на то что наиболее типичными для ретровирусов являются их трасформирующие потенции, изучению которых уделяется большое внимание, нельзя не согласиться, что довольно часто ретровирусные инфекции вызывают заболевания, характеризующиеся резким увеличением пролиферации клеток без явлений неоплазии, а также хроническими воспалительными расстройствами или иммуносупрессиями. При медленных ретровирусных инфекциях зачастую наблюдается хроническая воспалительная реакция с инфильтрацией мононуклеарных клеток в пораженные органы.
Исходя из сказанного, О.Дж. Иверсен настойчиво доказывает ретровирусную природу псориаза, несмотря на то что попытки обнаружения в составе вирусоподобных частиц РНК-зависимой ДНК полимеразы (обратной транскриптазы) – обязательного компонента полноценных зрелых ретровирусов – не увенчались успехом. Не было обнаружено также присутствия высокомолекулярной РНК ретровирусов. Также не исключена возможность, что ассоциированные с псориазом вирусоподобные частицы являются субклеточными фрагментами, заключенными в плазматическую мембрану, но без геномной вирусной РНК. Кроме того, не показано, играют ли эти частицы этиологическую роль при данном заболевании либо продуцируются в результате каких-либо патологических изменений, вызванных другими агентами.
Было предпринято множество попыток воспроизвести псориаз на животных. Для моделирования заболевания использовали кроликов, морских свинок, мышей. Ряд авторов показали возможность культивирования возбудителя псориаза на хорионаллантоисе куриного эмбриона и на дрожжевых клетках, а также способности «вируса» накапливаться в последних при пассировании.
В качестве инфекционного материала использовали кровь, сыворотку крови, эмульсию и чешуйки из пораженных участков кожи, мочу больных псориазом. Материалы, полученные от больных, вводили животным различными способами: подкожно, внутрибрюшинно, внутритестикулярно.
П.И. Лонг сделал пересадку участка кожи с псориатическими высыпаниями здоровому человеку, после чего высыпания появились на здоровой коже.
Вирусная этиология возможна, и какой-либо агент способен стимулировать рост клеток и, имея вертикальную трансмиссию, мог бы отвечать за характерные особенности этого заболевания. В настоящей работе рассматривается связь псориаза с вирусоподобными субклеточными частицами.
Целью наших исследований является изучение роли вирусов в этиологии псориаза. Работа проводилась на базе Института эпидемиологии и микробиологии Республики Беларусь совместно с кафедрой дерматовенерологии Белорусского государственного медицинского университета под руководством академика РАМН и НАН Белоруссии В.И. Вотякова.
Эксперименты проводились на полученных нами культурах клеток из пораженной кожи больных псориазом и здоровых доноров. Образцы эпидермиса получали с помощью трепана под местным обезболиванием из псориатических бляшек с низким уровнем шелушения. Отбирали больных с распространенной формой псориаза, в семьях, где уже есть случаи заболевания. Кожу для исследования брали у больных, не подвергавшихся лечению.
Культура клеток была получена из псориатических бляшек сорокалетней женщины. Ее семья подвержена псориазу в трех поколениях. Клиническое развитие псориаза произошло к двенадцати годам, и с тех пор ее болезнь была типичной, но умеренной.
Клетки культивировали методом эксплантантов диаметром около 1 мм во флаконах в среде роста 199 производства Института полиомиелита и вирусных инфекций МЗ РФ с добавлением 20 % сыворотки эмбриона крупного рогатого скота (теленка). Контролем служили клетки кожи здоровых доноров, полученных аналогичным образом. Культуры оставляли на 4 недели.
Обнаружено, что клеточные культуры, полученные от больных псориазом, продуцируют в культуральную жидкость структуры, включающие 3Н-уридин – предшественник РНК. При центрифугировании этих структур в градиенте плотности сахарозы оказалось, что они локализуются в зоне плотности 1,16-1,17 г/см3, что характерно для ретровирусов.
Выделенный агент обладал обратно-транскриптазной активностью на экзогенной матрице поли (Ра): олиго (Дш). Электрофорез выделенного агента в полиамидном геле в денатурирующих условиях показал наличие в его составе белков с молекулярными массами (м. м.) соответственно 12:26:30:56:59:68:70 килодальтонами. Агент с таким же белковым составом продуцировался также пассированными культурами лимфоцитов, полученных от тех же больных. Спонтанная продукция агента наблюдалась в течение 20–32 пассажей клеточных культур.
При изучении скорости синтеза ДНК клетками, полученными от больных псориазом и здоровых доноров, оказалось, что синтез ДНК в клетках от больных псориазом в пять раз превышал синтез ДНК в нормальных клетках. Этот показатель строго коррелировал с уровнем продукции агента, имеющего обратнотранскриптазную активность. В культуре клеток из псориатических высыпаний не наблюдалось прямой зависимости между синтезом ДНК и РНК, что характерно для опухолевых клеток.
В клеточных культурах, полученных от больных псориазом, начиная с 4–5 пассажа образуются очаги многослойного роста, которые в 30 % клеточных культур превращаются в фокусы трансформации. На третьи сутки после пересева трансформированные участки отрываются от стекла и приобретают способность существовать в суспензии. Это может быть следствием вызванной вирусом потери клетки, что характерно для многих ретровирусов.
Предварительное испытание действия выделенного агента на животных (новорожденная морская свинка) показало, что введение культуральной жидкости клеток, полученных от пораженной кожи больных псориазом, сходных с подобными морфологическими изменениями, характерно для псориаза (акантоз, паракератоз и пр.). Очаги локализуются в области головы, шеи и спины. Заболеванию подвергаются 60–76 % животных. У 20 % морских свинок наблюдалось развитие опухолей в подчелюстной области. Опухолевой процесс развивался в тех случаях, когда пассаж исследуемого материала проводился более 20 раз.
Подчеркиваем, что только у новорожденной морской свинки были получены такие результаты. При экспериментах на половозрелых животных, которых чаще всего использовали ученые мира в своих многочисленных исследованиях, результаты были иными.
Клинически очаги экспериментального псориаза у морских животных представляли собой округлые или овальные образования 3–8 см в диаметре с явным утолщением кожи, мелкопластинчатым шелушением по всей поверхности очагов. Количество очагов было от 3 до 12 на каждое животное. Без лечения видимые измененные очаги псориаза через 1,5–2 месяца самостоятельно исчезали.
Патоморфологические исследования биопсированной кожи экспериментальных животных были проведены в патоморфологической лаборатории 9-й клинической больницы г. Минска на базе кафедры патологической анатомии Минского государственного медицинского университета. Специалистам был анонимно представлен биопсийный материал, на который было дано заключение, что «в представленных образцах тканей выявлены умеренный акантоз, гиперкеротоз, фокальный паракератоз, крупные микроабсцессы Мунро, занимающие большую часть мальпигиевого слоя и проникающие в роговой; воспалительные явления в дерме в виде расширения капилляров и воспалительный инфильтрат из лимфоцитов и гистиоцитов».
Введение кроликам подкожно концентрированной суспензии вируса, полученной из 6 литров культуральной жидкости клеток больных псориазом, приводило к образованию множественных опухолей в 100 % случаев.
И в опытах с морскими свинками, и в опытах с кроликами инкубационный период заболевания составлял от 30 до 60 дней.
Таким образом, на основании приведенных данных можно утверждать, что выделенный нами агент играет непосредственную роль в этиологии псориаза, однако для окончательного решения этого вопроса требуется ряд дополнительных исследований.
Полученные данные были озвучены на научно-практической конференции дерматовенерологов Белоруссии в мае 1988 г. и на заседании проблемной комиссии союзного значения АМН СССР «Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций, особо опасные и медленные (вирусные) инфекции». Присутствовавшие на заседании проблемной комиссии шесть ведущих вирусологов страны, в частности академик РАМН В.И. Вотяков, профессора Г.А. Галегов, Н.Г. Рытик, В.А. Зуев, С.А. Вичканова и И.Ф. Баринский, единодушно высказались единогласно, что речь идет о неклассической вирусной природе псориаза.
КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРЕПАРАТАМИ С ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Новая теория возникновения псориаза
Вопросы лечения псориаза
Норвежскими учеными были обнаружены субклеточные частицы с вирусоподобной морфологией в псориатических бляшках, моче и крови больных псориазом, а также в среде роста клеток, культивируемых из псориатических поражений. Частицы продуцируются клеточной культурой в течение длительного времени культивирования без потребности в специальной индукции.
Было выявлено, что поверхность частиц неровная, отчетливо видны шипы. Электронно-микроскопическими методами показано, что внутренняя структура их гетерогенна. Меньшее количество частиц, которые авторы считают зрелыми вирионами, состоят из внутренней электронно-плотной сердцевины, окруженной менее плотным слоем. Второй слой с меньшей плотностью находится непосредственно под неровной наружной поверхностью. Частицы, обнаруживаемые внутри клетки, имеют большое сходство по морфологии с мышиным ретро-вирусом типа А, в то же время как некоторые внеклеточные частицы напоминали ретровирусы типа С.
Результаты, полученные при изучении белкового состава вирусоподобных частиц, также продемонстрировали их сходство с ретровирусами. Мечение интактного очищенного ультрацентрифугированием вируса показало наличие в вирионах белка с молекулярной массой (м. м.), соответствующей 50 000. Обнаружен белок с м. м. 70 000, который обладает свойством связываться с конконовалином А, что свидетельствует о его гликопротеидной природе. Таким же поверхностным гликопротеидом наделен мышиный ретровирус С-типа. Обработка детергентами делает доступным для моделирования еще несколько белков. Белок с м. м. 30 000, который включает наибольшее количество радиоактивной метки, может быть аналогичным большому Р30 сердцевинному белку мышиного вируса С-типа. Остальные белки мышиного ретровируса С-типа имеют молекулярные массы 15 000, 12 000, 10 000. В составе ретровирусных частиц, ассоциированных с псориазом, обнаружены два минорных внутренних полипептида с м. м. 18 888 и 15 000. Не идентифицирован основной белок с м. м. 10 000, соответствующий сердцевинному белку ретровирусов С-типа многих видов животных.
Связывание меченых изотопов белков из клеточной культуры кроличьей гипериммунной сывороткой против очищенных частиц из клеточных культур и мочи больных псориазом, а также из иммунных комплексов, говорит о наличии обоих антигенов в материале из этих трех источников. Антитела против вируса из клеточных культур показали высокую связывающую активность к гликопротеидному антигену. Также эффективно связывались внутренние белковые антигены. Антитела к материалу из частиц, полученных из мочи, связывают те же антигены, но в более низкой степени. Антитела к иммунным комплексам, циркулирующим в крови при псориазе, главным образом связывают гликопротеидный антиген с более высокой эффективностью. Это подразумевает наличие общих антигенных детерминант полипептидной цепи, хотя и не доказывает полную идентичность белков из разных источников.
Также было показано, что антисыворотка к основному внутреннему белку (м. м. 27 000) частиц, выделенных из мочи больных псориазом, реагирует с частицами выделенных из псориатических чешуек папул, крови и синовиальной жидкости.
Обнаружение вирусных частиц в моче и крови больных псориазом не выходит за рамки уже известных фактов относительно ретровирусов. Экспрессия вирусных белков какинтактного вируса в клинически непораженных органах была описана для разных животных, инфицированных различными ретровирусами. Например, экспрессия вируса в почечных клетках обнаружена при лейкозе крупного рогатого скота и медвисна овец.
Интересен тот факт, что от больных псориазом (из крови, мочи, синовиальной жидкости, чешуек) выделены частицы с более высокой плавучей плотностью (1,23 г/см3), чем из клеточных культур (1,16–1,18 г/см3). Это может быть объяснено тем, что в организме больного вирус находится в виде иммунных комплексов с Jg (28), факторов комплемента (28), а также хемотаксических факторов.
При электронной микроскопии материала с более высокой плотностью авторы наблюдали искаженные сферические частицы без четкой идентификации отдельных структур, как вирусов, по внешнему морфологическому виду.
Псориаз – заболевание, характеризующееся повышенной пролиферацией клеток эпидермиса. Несмотря на то что наиболее типичными для ретровирусов являются их трасформирующие потенции, изучению которых уделяется большое внимание, нельзя не согласиться, что довольно часто ретровирусные инфекции вызывают заболевания, характеризующиеся резким увеличением пролиферации клеток без явлений неоплазии, а также хроническими воспалительными расстройствами или иммуносупрессиями. При медленных ретровирусных инфекциях зачастую наблюдается хроническая воспалительная реакция с инфильтрацией мононуклеарных клеток в пораженные органы.
Исходя из сказанного, О.Дж. Иверсен настойчиво доказывает ретровирусную природу псориаза, несмотря на то что попытки обнаружения в составе вирусоподобных частиц РНК-зависимой ДНК полимеразы (обратной транскриптазы) – обязательного компонента полноценных зрелых ретровирусов – не увенчались успехом. Не было обнаружено также присутствия высокомолекулярной РНК ретровирусов. Также не исключена возможность, что ассоциированные с псориазом вирусоподобные частицы являются субклеточными фрагментами, заключенными в плазматическую мембрану, но без геномной вирусной РНК. Кроме того, не показано, играют ли эти частицы этиологическую роль при данном заболевании либо продуцируются в результате каких-либо патологических изменений, вызванных другими агентами.
Было предпринято множество попыток воспроизвести псориаз на животных. Для моделирования заболевания использовали кроликов, морских свинок, мышей. Ряд авторов показали возможность культивирования возбудителя псориаза на хорионаллантоисе куриного эмбриона и на дрожжевых клетках, а также способности «вируса» накапливаться в последних при пассировании.
В качестве инфекционного материала использовали кровь, сыворотку крови, эмульсию и чешуйки из пораженных участков кожи, мочу больных псориазом. Материалы, полученные от больных, вводили животным различными способами: подкожно, внутрибрюшинно, внутритестикулярно.
П.И. Лонг сделал пересадку участка кожи с псориатическими высыпаниями здоровому человеку, после чего высыпания появились на здоровой коже.
Вирусная этиология возможна, и какой-либо агент способен стимулировать рост клеток и, имея вертикальную трансмиссию, мог бы отвечать за характерные особенности этого заболевания. В настоящей работе рассматривается связь псориаза с вирусоподобными субклеточными частицами.
Целью наших исследований является изучение роли вирусов в этиологии псориаза. Работа проводилась на базе Института эпидемиологии и микробиологии Республики Беларусь совместно с кафедрой дерматовенерологии Белорусского государственного медицинского университета под руководством академика РАМН и НАН Белоруссии В.И. Вотякова.
Эксперименты проводились на полученных нами культурах клеток из пораженной кожи больных псориазом и здоровых доноров. Образцы эпидермиса получали с помощью трепана под местным обезболиванием из псориатических бляшек с низким уровнем шелушения. Отбирали больных с распространенной формой псориаза, в семьях, где уже есть случаи заболевания. Кожу для исследования брали у больных, не подвергавшихся лечению.
Культура клеток была получена из псориатических бляшек сорокалетней женщины. Ее семья подвержена псориазу в трех поколениях. Клиническое развитие псориаза произошло к двенадцати годам, и с тех пор ее болезнь была типичной, но умеренной.
Клетки культивировали методом эксплантантов диаметром около 1 мм во флаконах в среде роста 199 производства Института полиомиелита и вирусных инфекций МЗ РФ с добавлением 20 % сыворотки эмбриона крупного рогатого скота (теленка). Контролем служили клетки кожи здоровых доноров, полученных аналогичным образом. Культуры оставляли на 4 недели.
Обнаружено, что клеточные культуры, полученные от больных псориазом, продуцируют в культуральную жидкость структуры, включающие 3Н-уридин – предшественник РНК. При центрифугировании этих структур в градиенте плотности сахарозы оказалось, что они локализуются в зоне плотности 1,16-1,17 г/см3, что характерно для ретровирусов.
Выделенный агент обладал обратно-транскриптазной активностью на экзогенной матрице поли (Ра): олиго (Дш). Электрофорез выделенного агента в полиамидном геле в денатурирующих условиях показал наличие в его составе белков с молекулярными массами (м. м.) соответственно 12:26:30:56:59:68:70 килодальтонами. Агент с таким же белковым составом продуцировался также пассированными культурами лимфоцитов, полученных от тех же больных. Спонтанная продукция агента наблюдалась в течение 20–32 пассажей клеточных культур.
При изучении скорости синтеза ДНК клетками, полученными от больных псориазом и здоровых доноров, оказалось, что синтез ДНК в клетках от больных псориазом в пять раз превышал синтез ДНК в нормальных клетках. Этот показатель строго коррелировал с уровнем продукции агента, имеющего обратнотранскриптазную активность. В культуре клеток из псориатических высыпаний не наблюдалось прямой зависимости между синтезом ДНК и РНК, что характерно для опухолевых клеток.
В клеточных культурах, полученных от больных псориазом, начиная с 4–5 пассажа образуются очаги многослойного роста, которые в 30 % клеточных культур превращаются в фокусы трансформации. На третьи сутки после пересева трансформированные участки отрываются от стекла и приобретают способность существовать в суспензии. Это может быть следствием вызванной вирусом потери клетки, что характерно для многих ретровирусов.
Предварительное испытание действия выделенного агента на животных (новорожденная морская свинка) показало, что введение культуральной жидкости клеток, полученных от пораженной кожи больных псориазом, сходных с подобными морфологическими изменениями, характерно для псориаза (акантоз, паракератоз и пр.). Очаги локализуются в области головы, шеи и спины. Заболеванию подвергаются 60–76 % животных. У 20 % морских свинок наблюдалось развитие опухолей в подчелюстной области. Опухолевой процесс развивался в тех случаях, когда пассаж исследуемого материала проводился более 20 раз.
Подчеркиваем, что только у новорожденной морской свинки были получены такие результаты. При экспериментах на половозрелых животных, которых чаще всего использовали ученые мира в своих многочисленных исследованиях, результаты были иными.
Клинически очаги экспериментального псориаза у морских животных представляли собой округлые или овальные образования 3–8 см в диаметре с явным утолщением кожи, мелкопластинчатым шелушением по всей поверхности очагов. Количество очагов было от 3 до 12 на каждое животное. Без лечения видимые измененные очаги псориаза через 1,5–2 месяца самостоятельно исчезали.
Патоморфологические исследования биопсированной кожи экспериментальных животных были проведены в патоморфологической лаборатории 9-й клинической больницы г. Минска на базе кафедры патологической анатомии Минского государственного медицинского университета. Специалистам был анонимно представлен биопсийный материал, на который было дано заключение, что «в представленных образцах тканей выявлены умеренный акантоз, гиперкеротоз, фокальный паракератоз, крупные микроабсцессы Мунро, занимающие большую часть мальпигиевого слоя и проникающие в роговой; воспалительные явления в дерме в виде расширения капилляров и воспалительный инфильтрат из лимфоцитов и гистиоцитов».
Введение кроликам подкожно концентрированной суспензии вируса, полученной из 6 литров культуральной жидкости клеток больных псориазом, приводило к образованию множественных опухолей в 100 % случаев.
И в опытах с морскими свинками, и в опытах с кроликами инкубационный период заболевания составлял от 30 до 60 дней.
Таким образом, на основании приведенных данных можно утверждать, что выделенный нами агент играет непосредственную роль в этиологии псориаза, однако для окончательного решения этого вопроса требуется ряд дополнительных исследований.
Полученные данные были озвучены на научно-практической конференции дерматовенерологов Белоруссии в мае 1988 г. и на заседании проблемной комиссии союзного значения АМН СССР «Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций, особо опасные и медленные (вирусные) инфекции». Присутствовавшие на заседании проблемной комиссии шесть ведущих вирусологов страны, в частности академик РАМН В.И. Вотяков, профессора Г.А. Галегов, Н.Г. Рытик, В.А. Зуев, С.А. Вичканова и И.Ф. Баринский, единодушно высказались единогласно, что речь идет о неклассической вирусной природе псориаза.
КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРЕПАРАТАМИ С ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Косвенными клиническими подтверждениями вирусной природы псориаза могут служить:
системный характер заболевания;
нередкая связь заболевания с очагами фокальной инфекции;
сочетание острого характера высыпаний с гипертермией;
полиаденит при распространенных формах заболевания;
эксцентрический рост очагов поражения;
разрешение элементов с центра;
поражение волосистой части головы и ногтей;
изменения в опорно-двигательном аппарате по типу ревматоидного артрита;
преобладание осенне-зимней сезонной формы;
трансформация тяжелых форм псориаза в ту или иную форму ретикулеза или грибовидного микоза;
наличие так называемых семейных форм псориаза;
отсутствие выраженных клинических изменений заболевания на протяжении последних двух тысяч (со времени первых описаний заболевания Гиппократом) лет.
Все перечисленные данные позволили ряду авторов утверждать с определенной долей уверенности, что существует специфический возбудитель псориаза.
Накоплен определенный клинический материал по использованию противовирусных препаратов в лечении псориаза. Отмечен положительный терапевтический эффект от интерфероногена, 0,1 %-ной колхаминовой мази, оксолина и адималя, грицина и гризеофульвина, азарибина, метилксантинов, теброфеновой и оксолиновой мази, инъекций ДНК-азы, госсипола, противопсориатической вакцины, коревой вакцины, ингаляции интерферона и др.
Имеются данные и о сочетании псориаза с рядом кожных заболеваний, предположительно имеющих вирусную природу (см. табл. 4).
Т а б л и ц а 4
системный характер заболевания;
нередкая связь заболевания с очагами фокальной инфекции;
сочетание острого характера высыпаний с гипертермией;
полиаденит при распространенных формах заболевания;
эксцентрический рост очагов поражения;
разрешение элементов с центра;
поражение волосистой части головы и ногтей;
изменения в опорно-двигательном аппарате по типу ревматоидного артрита;
преобладание осенне-зимней сезонной формы;
трансформация тяжелых форм псориаза в ту или иную форму ретикулеза или грибовидного микоза;
наличие так называемых семейных форм псориаза;
отсутствие выраженных клинических изменений заболевания на протяжении последних двух тысяч (со времени первых описаний заболевания Гиппократом) лет.
Все перечисленные данные позволили ряду авторов утверждать с определенной долей уверенности, что существует специфический возбудитель псориаза.
Накоплен определенный клинический материал по использованию противовирусных препаратов в лечении псориаза. Отмечен положительный терапевтический эффект от интерфероногена, 0,1 %-ной колхаминовой мази, оксолина и адималя, грицина и гризеофульвина, азарибина, метилксантинов, теброфеновой и оксолиновой мази, инъекций ДНК-азы, госсипола, противопсориатической вакцины, коревой вакцины, ингаляции интерферона и др.
Имеются данные и о сочетании псориаза с рядом кожных заболеваний, предположительно имеющих вирусную природу (см. табл. 4).
Т а б л и ц а 4
Сочетание псориаза с рядом хронических дерматозов
Новая теория возникновения псориаза
Установлено, что ретровирус имеет непосредственное отношение к возникновению хронического кожного заболевания, которым является псориаз. Среди ретровирусов выделяют 3 рода: С, В и Д. Род С имеет 3 подрода: вирусы типа С рептилий, вирусы типа С птиц и вирусы типа С млекопитающих. Особенностями ретровирусов являются:
наследственный аппарат состоит из двух одинаковых цепей РНК (диплоид);
градиент плотности частиц составляет 1,16–1,18 г/мл;
наличие фермента клеточной оболочки обратной транскриптазы – показатель зараженности ретровирусом.
Заражение клетки ретровирусами зависит от особенностей ее, развития от стадии ее дифференцировки (зрелая или незрелая), наличия рецепторов для связывания вируса. Восприимчивость к вирусу определяется клеточными генами. Только при стечении многих обстоятельств вирусный агент заражает клетку. Сначала вирус адсорбируется на поверхности клетки. В этом процессе важную роль играют белки оболочки и клеточные рецепторы. Клетки без соответствующих рецепторов не заражаются. В чувствительных клетках адсорбированный вирус проникает через клеточную мембрану, сбрасывает свою белковую оболочку и создает, таким образом, условия для функционирования ферментов, заключенных в вирусной частице. Вирусная РНК перемещается в ядро клетки. На матрице РНК вируса при участии транскриптазы происходит синтез двунитчатой ДНК, названной ДНК-провирусом.
Наличие провируса свойственно только ретровирусу, для размножения которого необходима промежуточная фаза ДНК.
Встроенные в ДНК клетки провируса надолго сохраняются в ней, передаваясь от одного клеточного поколения другому. Они в значительной степени подчинены клеточному регуляторному механизму. Поэтому их состояние во многом зависит от того, попали ли они в активную или неактивную область генома, а также от состояния клетки (покоящаяся, делящаяся, степень дифференцировки и пр.). При экспрессии провируса вирусная информация переписывается ферментами клетки. Образующаяся в результате транскрипции вирусная ДНК переходит из ядра в цитоплазму.
На рибосомах начинается синтез вирусных белков. Клеточные ферменты полимеразы работают и на вирус, участвуя в образовании гликопротеидов для вирусной оболочки, присоединяя к вирусным белкам углеводы. Этот процесс сопровождается изменением клеточных мембран. Формирование вирусных частиц происходит путем сборки вирусных РНК и вирусных белков в период почкования от клеточной мембраны (табл. 5).
Если вирус попадает в клетки невосприимчивого организма, его РНК и белки синтезируются в столь незначительном количестве, что вирусные частицы почти или совсем не образуются.
Имеет значение и трансформирующий белок. ДНК-провирус, снабженный вирусным регуляторным аппаратом, может длительно находиться в инфицированной клетке, не образуя этого продукта, не повреждая клетку, не проявляя своего присутствия. Но скрытый, он несет в себе все необходимое, чтобы при соответствующих условиях активироваться: передать информацию на синтез белков, необходимых для созревания частицы, или внести коренные изменения в клетку.
Т а б л и ц а 5
Подавляющее большинство вирусных возбудителей острых инфекционных заболеваний передается «горизонтально», путем контакта. По нашему мнению, передача псориаза также происходит горизонтально, несмотря на то что псориаз – хроническое рецидивирующее заболевание. В нашей многолетней практике были два случая, когда больные (обе женщины) заразились псориазом при контакте. Подобные случаи также описывали профессор И.А. Картамышев, Ф. Унна, А. Зартаман.
Наиболее частым (но не единственным) способом заражения псориазом, по нашему мнению, является посещение парикмахерской. При анализе около 1000 анкет больных псориазом нами было выявлено, что первые симптомы заболевания появляются на волосистой части головы у 67,3 % пациентов. В беседе с ними многие больные часто рассказывали, что много лет лечились по поводу себореи и себорейной экземы волосистой части головы. В дальнейшем выяснялось, что эти проявления были характерными для себорейной формы псориаза. Такой путь передачи заболевания вполне возможен, если дезинфекция парикмахерского инструмента проводится не очень тщательно.
Не исключается и трансфузионный путь передачи инфекции при переливании крови. Только в последние годы на станциях переливания крови стали отказываться принимать кровь у людей с явными проявлениями псориаза.
Но значительно чаще встречается другой путь передачи вируса – от одного поколения другому. Он описан у многих возбудителей вирусной инфекции: шелковичного червя, мозаики табака, у бактериофага и др. Проследить его не так легко. Требуется проводить наблюдение за рядом поколений. Возбудитель длительно находится в организме, ничем не проявляя себя, не вызывая никаких симптомов болезни. Переходя к потомству, он и тут может остаться скрытым от глаз ученого или врача. Лишь особые условия или воздействия (см. табл. 4) переводят вирус в активное состояние. Обычно к этому времени вирус через молоко матери и через половые клетки человека успевает заразить потомство и локализоваться в лимфоцитах крови или в чувствительных ганглиях парасимпатической нервной системы. В течение многих лет в дерматологии это квалифицировалось как наличие «семейного псориаза».
Провоцирующими факторами развития псориаза могут быть переохлаждение, психические травмы, прием бета-блокаторов, лития, нестероидных анальгетиков, некоторых антибиотиков и вакцин.
Причины семейного псориаза сторонники вирусной этиологии видят в заражении плода псориатическим вирусом во внутриутробном периоде его развития. К. Хайде наблюдал семейный псориаз у 50 % больных. Р. Чарч – у 34 %. Псориаз в семье обнаруживался у каждого третьего больного этим дерматозом, анамнестические указания на семейный псориаз удается установить у 28 % больных псориазом.
В.М. Федотов, изучивший истории болезни в клинике 1 МОЛМИ за 35 лет, выявил семейный псориаз у 16,9 % больных.
Приблизительно на такую же частоту указывали Г.Н. Мещерский и А.П. Иордан.
По нашим данным, семейный псориаз был обнаружен у 5,2 % наблюдаемых больных за 37 лет практической и научной работы авторов. Он представляет собой наследственную передачу вируса, встроенного в геном ДНК. «Вертикальная» передача заболевания объясняет, почему больные псориазом в общей массе не заразны при многолетнем близком бытовом и ином общении. Заражение вирусом неравнозначно заболеванию. Вирусы могут длительно существовать или «сосуществовать» с организмом мирно и спокойно. Именно это дало им возможность так широко распространиться среди людей. Только в России с 1987-го по 2002 г. число больных псориазом увеличилось с 0,97 до 3,2 % при почти равном соотношении проявлений болезни как у мужчин, так и у женщин.
Подобный «генетический тип» вертикальной передачи в равной мере обусловлен переходом вируса как от отца, так и от матери. Нами также установлена передача вируса в большинстве случаев семейного псориаза от отца к дочери и от матери к сыну.
Существование генетического типа вертикального распространения ретровирусов было подтверждено многими фактами. По общей структуре генома ретровирус присутствует в виде ДНК-провирусов. В генетических экспериментах провирусы ретровирусов подчиняются законам Менделя. Они функционируют как часть генома нормального организма, находятся в нем в метилированном состоянии. С этим в значительной мере связывают их поведение как «молчащих» репрессированных генов.
Экспрессия генов ретровируса контролируется клеточными механизмами. Она может быть резко активизирована под воздействием ионизирующей радиации, канцерогенов, в том числе и лекарственного происхождения (мышьяка, ретиноидов и др.), ингибиторов белкового синтеза и пр.
Измененная работа генов, ответственных за клеточное деление и дифференцировку, может привести к нарушению этих процессов. При этом определенную роль играют и клеточные протоонкогены, которые играют ключевую роль в биохимических процессах, контролирующих клеточную пролиферацию.
Таким образом, на основании эпидемиологических, вирусологических, генетических экспериментальных данных и клинических наблюдений можно со значительной степенью достоверности утверждать:
1) псориаз относится к медленно текущей лимфотропной ретровирусной инфекции;
2) заболевание передается как по горизонтальному, так и по вертикальному пути распространения.
наследственный аппарат состоит из двух одинаковых цепей РНК (диплоид);
градиент плотности частиц составляет 1,16–1,18 г/мл;
наличие фермента клеточной оболочки обратной транскриптазы – показатель зараженности ретровирусом.
Заражение клетки ретровирусами зависит от особенностей ее, развития от стадии ее дифференцировки (зрелая или незрелая), наличия рецепторов для связывания вируса. Восприимчивость к вирусу определяется клеточными генами. Только при стечении многих обстоятельств вирусный агент заражает клетку. Сначала вирус адсорбируется на поверхности клетки. В этом процессе важную роль играют белки оболочки и клеточные рецепторы. Клетки без соответствующих рецепторов не заражаются. В чувствительных клетках адсорбированный вирус проникает через клеточную мембрану, сбрасывает свою белковую оболочку и создает, таким образом, условия для функционирования ферментов, заключенных в вирусной частице. Вирусная РНК перемещается в ядро клетки. На матрице РНК вируса при участии транскриптазы происходит синтез двунитчатой ДНК, названной ДНК-провирусом.
Наличие провируса свойственно только ретровирусу, для размножения которого необходима промежуточная фаза ДНК.
Встроенные в ДНК клетки провируса надолго сохраняются в ней, передаваясь от одного клеточного поколения другому. Они в значительной степени подчинены клеточному регуляторному механизму. Поэтому их состояние во многом зависит от того, попали ли они в активную или неактивную область генома, а также от состояния клетки (покоящаяся, делящаяся, степень дифференцировки и пр.). При экспрессии провируса вирусная информация переписывается ферментами клетки. Образующаяся в результате транскрипции вирусная ДНК переходит из ядра в цитоплазму.
На рибосомах начинается синтез вирусных белков. Клеточные ферменты полимеразы работают и на вирус, участвуя в образовании гликопротеидов для вирусной оболочки, присоединяя к вирусным белкам углеводы. Этот процесс сопровождается изменением клеточных мембран. Формирование вирусных частиц происходит путем сборки вирусных РНК и вирусных белков в период почкования от клеточной мембраны (табл. 5).
Если вирус попадает в клетки невосприимчивого организма, его РНК и белки синтезируются в столь незначительном количестве, что вирусные частицы почти или совсем не образуются.
Имеет значение и трансформирующий белок. ДНК-провирус, снабженный вирусным регуляторным аппаратом, может длительно находиться в инфицированной клетке, не образуя этого продукта, не повреждая клетку, не проявляя своего присутствия. Но скрытый, он несет в себе все необходимое, чтобы при соответствующих условиях активироваться: передать информацию на синтез белков, необходимых для созревания частицы, или внести коренные изменения в клетку.
Т а б л и ц а 5
Белки ретровирусов типа С
Примечание: р – полипептид; рр – фосфопротеид; gp – гликопротеид. Цифры означают молекулярную массу в килоДальтонах.Каждый вирус тем или иным способом поддерживает себя как род в природе, переходя из одного организма в другой. Ученые приложили много усилий, чтобы выяснить, как распространяется ретровирус псориаза.
Подавляющее большинство вирусных возбудителей острых инфекционных заболеваний передается «горизонтально», путем контакта. По нашему мнению, передача псориаза также происходит горизонтально, несмотря на то что псориаз – хроническое рецидивирующее заболевание. В нашей многолетней практике были два случая, когда больные (обе женщины) заразились псориазом при контакте. Подобные случаи также описывали профессор И.А. Картамышев, Ф. Унна, А. Зартаман.
Наиболее частым (но не единственным) способом заражения псориазом, по нашему мнению, является посещение парикмахерской. При анализе около 1000 анкет больных псориазом нами было выявлено, что первые симптомы заболевания появляются на волосистой части головы у 67,3 % пациентов. В беседе с ними многие больные часто рассказывали, что много лет лечились по поводу себореи и себорейной экземы волосистой части головы. В дальнейшем выяснялось, что эти проявления были характерными для себорейной формы псориаза. Такой путь передачи заболевания вполне возможен, если дезинфекция парикмахерского инструмента проводится не очень тщательно.
Не исключается и трансфузионный путь передачи инфекции при переливании крови. Только в последние годы на станциях переливания крови стали отказываться принимать кровь у людей с явными проявлениями псориаза.
Но значительно чаще встречается другой путь передачи вируса – от одного поколения другому. Он описан у многих возбудителей вирусной инфекции: шелковичного червя, мозаики табака, у бактериофага и др. Проследить его не так легко. Требуется проводить наблюдение за рядом поколений. Возбудитель длительно находится в организме, ничем не проявляя себя, не вызывая никаких симптомов болезни. Переходя к потомству, он и тут может остаться скрытым от глаз ученого или врача. Лишь особые условия или воздействия (см. табл. 4) переводят вирус в активное состояние. Обычно к этому времени вирус через молоко матери и через половые клетки человека успевает заразить потомство и локализоваться в лимфоцитах крови или в чувствительных ганглиях парасимпатической нервной системы. В течение многих лет в дерматологии это квалифицировалось как наличие «семейного псориаза».
Провоцирующими факторами развития псориаза могут быть переохлаждение, психические травмы, прием бета-блокаторов, лития, нестероидных анальгетиков, некоторых антибиотиков и вакцин.
Причины семейного псориаза сторонники вирусной этиологии видят в заражении плода псориатическим вирусом во внутриутробном периоде его развития. К. Хайде наблюдал семейный псориаз у 50 % больных. Р. Чарч – у 34 %. Псориаз в семье обнаруживался у каждого третьего больного этим дерматозом, анамнестические указания на семейный псориаз удается установить у 28 % больных псориазом.
В.М. Федотов, изучивший истории болезни в клинике 1 МОЛМИ за 35 лет, выявил семейный псориаз у 16,9 % больных.
Приблизительно на такую же частоту указывали Г.Н. Мещерский и А.П. Иордан.
По нашим данным, семейный псориаз был обнаружен у 5,2 % наблюдаемых больных за 37 лет практической и научной работы авторов. Он представляет собой наследственную передачу вируса, встроенного в геном ДНК. «Вертикальная» передача заболевания объясняет, почему больные псориазом в общей массе не заразны при многолетнем близком бытовом и ином общении. Заражение вирусом неравнозначно заболеванию. Вирусы могут длительно существовать или «сосуществовать» с организмом мирно и спокойно. Именно это дало им возможность так широко распространиться среди людей. Только в России с 1987-го по 2002 г. число больных псориазом увеличилось с 0,97 до 3,2 % при почти равном соотношении проявлений болезни как у мужчин, так и у женщин.
Подобный «генетический тип» вертикальной передачи в равной мере обусловлен переходом вируса как от отца, так и от матери. Нами также установлена передача вируса в большинстве случаев семейного псориаза от отца к дочери и от матери к сыну.
Существование генетического типа вертикального распространения ретровирусов было подтверждено многими фактами. По общей структуре генома ретровирус присутствует в виде ДНК-провирусов. В генетических экспериментах провирусы ретровирусов подчиняются законам Менделя. Они функционируют как часть генома нормального организма, находятся в нем в метилированном состоянии. С этим в значительной мере связывают их поведение как «молчащих» репрессированных генов.
Экспрессия генов ретровируса контролируется клеточными механизмами. Она может быть резко активизирована под воздействием ионизирующей радиации, канцерогенов, в том числе и лекарственного происхождения (мышьяка, ретиноидов и др.), ингибиторов белкового синтеза и пр.
Измененная работа генов, ответственных за клеточное деление и дифференцировку, может привести к нарушению этих процессов. При этом определенную роль играют и клеточные протоонкогены, которые играют ключевую роль в биохимических процессах, контролирующих клеточную пролиферацию.
Таким образом, на основании эпидемиологических, вирусологических, генетических экспериментальных данных и клинических наблюдений можно со значительной степенью достоверности утверждать:
1) псориаз относится к медленно текущей лимфотропной ретровирусной инфекции;
2) заболевание передается как по горизонтальному, так и по вертикальному пути распространения.
Вопросы лечения псориаза
Для лечения псориаза и улучшения качества жизни больных предложено много методов и препаратов (ПУВА, лазеро-, иглорефлексо-, гормоно-, баро-, магнитотерапия, селективная фитотерапия, ингибиторы фосфодиэстеразы, витамины, ретиноиды, гомеопатические средства, гирудотерапия, цитостатики, многочисленные физио– и бальнеопроцедуры, различные мази и пр.).
Однако отсутствие методов и средств, обеспечивающих клиническое выздоровление на длительный период, обуславливает использование препаратов природного происхождения с учетом состояния основных регуляторных систем. Одно из научных и практических направлений – комплексное использование лекарственных растений отечественной флоры в виде различных фитокомпозиций, фитопрепаратов и разнообразных фитопроцедур (аэрофитотерапия, фитомассаж, фитованны, фитосуггестивная релаксация (см. табл. 6, 7), фитодиетика), использование натуральных пищевых биологически активных добавок, некоторых продуктов пчеловодства (цветочная пыльца, перга и др.) и пр.
Предпочтительное использование лекарственных растений и других средств природного происхождения объясняется тем, что растительные и животные клетки имеют много общего, в них сходны многие биохимические процессы. Поэтому, по словам А.Ф. Гаммермана, «непосредственная пищевая связь между животными и растениями служит причиной столь тесной слаженности между химическим составом растений и нормальной работой всех организмов животных и человека».
Однако отсутствие методов и средств, обеспечивающих клиническое выздоровление на длительный период, обуславливает использование препаратов природного происхождения с учетом состояния основных регуляторных систем. Одно из научных и практических направлений – комплексное использование лекарственных растений отечественной флоры в виде различных фитокомпозиций, фитопрепаратов и разнообразных фитопроцедур (аэрофитотерапия, фитомассаж, фитованны, фитосуггестивная релаксация (см. табл. 6, 7), фитодиетика), использование натуральных пищевых биологически активных добавок, некоторых продуктов пчеловодства (цветочная пыльца, перга и др.) и пр.
Предпочтительное использование лекарственных растений и других средств природного происхождения объясняется тем, что растительные и животные клетки имеют много общего, в них сходны многие биохимические процессы. Поэтому, по словам А.Ф. Гаммермана, «непосредственная пищевая связь между животными и растениями служит причиной столь тесной слаженности между химическим составом растений и нормальной работой всех организмов животных и человека».