Страница:
Арминэ Робертовна Хачатурян, Лариса Владимировна Марютина
Кольпоскопия. Основы алгоритмов диагностики и тактики ведения заболеваний шейки матки: методические рекомендации
Под редакцией академика РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук профессора Э. К. Айламазяна
Сведения об авторах:
ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, к. м. н. А. Р. Хачатурян, ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, к. м. н. Л. В. Марютина
Рецензент: заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии СПбГУ, д. м. н., профессор Д. А. Ниаури
Сведения об авторах:
ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, к. м. н. А. Р. Хачатурян, ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, к. м. н. Л. В. Марютина
Рецензент: заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии СПбГУ, д. м. н., профессор Д. А. Ниаури
Список сокращений
АБЭ – ацетобелый эпителий
АЗТ – атипичная зона трансформации
АС – атипичные сосуды
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВПЧ – вирус папилломы человека (HPV – human papilloma virus)
ЗТ – зона трансформации
ИППП – инфекции, передаваемые половым путем
ЙНЗ – йоднегативная зона
К – кератоз
КРЖ – кистозно-расширенные железы
Л – лейкоплакия
М – мозаика
МПЭ – многослойный плоский эпителий
МЭ – метапластический эпителий
ОПЖ – открытые протоки желез
ОЦЭ – островки цилиндрического эпителия
П – пунктация
ПЦР – полимеразно-цепная реакция
ПЭЭ – петлевая элетроэксцизия (LEEP – Loop electroexcisional reaction)
РШМ – рак шейки матки
ФДТ – фотодинамическая терапия
ЦЭ – цервикальный эпителий
Э – эктопия
ЭК – эндоцервикальный кюретаж Эн – эндометриоз
AGC – Atypical glandular cells (атипичные железистые клетки)
AGC, favor neoplastic – Atypical glandular cells, favor neoplastic (атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные)
AGC-NOS – Atypical glandular cells of undetermined significance not otherwise specified (атипичные железистые клетки неопределенного значения)
AIS – Adenocarcinoma in situ (аденокарцинома in situ)
ASCUS – Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)
CIN – Cervical intraepithelial neoplasia (цервикальная интраэпителиальная неоплазия)
CIS – Carcinoma in situ (карцинома in situ)
IARC–Inernational Agency for Research on Cancer (Международное агентство по исследованиям в области рака)
IFCPC–International Federation for Colposcopy and Cervical Pathology (Международная федерация по патологии шейки матки и кольпоскопии)
HSIL – High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)
LSIL–Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)
SIL – Squamous intraepithelial lesion (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение)
TBS – The Bethesda System (терминологическая система Бетесда)
VaIN – Vaginal intraepithelial neoplasia (вагинальная интраэпителиальная неоплазия)
VIN – Vulvar intraepithelial neoplasia (интраэпителиальная неоплазия вульвы)
АЗТ – атипичная зона трансформации
АС – атипичные сосуды
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВПЧ – вирус папилломы человека (HPV – human papilloma virus)
ЗТ – зона трансформации
ИППП – инфекции, передаваемые половым путем
ЙНЗ – йоднегативная зона
К – кератоз
КРЖ – кистозно-расширенные железы
Л – лейкоплакия
М – мозаика
МПЭ – многослойный плоский эпителий
МЭ – метапластический эпителий
ОПЖ – открытые протоки желез
ОЦЭ – островки цилиндрического эпителия
П – пунктация
ПЦР – полимеразно-цепная реакция
ПЭЭ – петлевая элетроэксцизия (LEEP – Loop electroexcisional reaction)
РШМ – рак шейки матки
ФДТ – фотодинамическая терапия
ЦЭ – цервикальный эпителий
Э – эктопия
ЭК – эндоцервикальный кюретаж Эн – эндометриоз
AGC – Atypical glandular cells (атипичные железистые клетки)
AGC, favor neoplastic – Atypical glandular cells, favor neoplastic (атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные)
AGC-NOS – Atypical glandular cells of undetermined significance not otherwise specified (атипичные железистые клетки неопределенного значения)
AIS – Adenocarcinoma in situ (аденокарцинома in situ)
ASCUS – Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)
CIN – Cervical intraepithelial neoplasia (цервикальная интраэпителиальная неоплазия)
CIS – Carcinoma in situ (карцинома in situ)
IARC–Inernational Agency for Research on Cancer (Международное агентство по исследованиям в области рака)
IFCPC–International Federation for Colposcopy and Cervical Pathology (Международная федерация по патологии шейки матки и кольпоскопии)
HSIL – High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)
LSIL–Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)
SIL – Squamous intraepithelial lesion (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение)
TBS – The Bethesda System (терминологическая система Бетесда)
VaIN – Vaginal intraepithelial neoplasia (вагинальная интраэпителиальная неоплазия)
VIN – Vulvar intraepithelial neoplasia (интраэпителиальная неоплазия вульвы)
1. Введение
Не делай ничего, кроме тех случаев, когда это необходимо…
А если делаешь, то делай это тщательно.
Vesna Kesic (Serbia) (член совета ESGO – Европейского общества гинекологов-онкологов)
В настоящее время кольпоскопня – бесспорный «золотой стандарт» диагностики патологии шейки матки, вульвы и влагалища. Диагностическая ценность метода складывается из множества факторов, наиболее важными из которых являются квалификация и опыт врача, а также качество используемого при кольпоскопии оборудования.
Необходимость использования единой терминологии при описании кольпоскопической картины не вызывает сомнений, поскольку только применение стандартных критериев позволит обеспечить преемственность и общность подходов к диагностике и тактике ведения пациенток с различными состояниями шейки матки. Современная кольпоскопическая классификация включает в себя не только патологические, но и варианты нормальных (неизмененных) состояний шейки матки. В Международной статистической классификации болезней (МКБ, десятый пересмотр, 1997), гистологической классификации опухолей женской половой системы (ВОЗ, 2-я редакция, 1994), а также в отечественных медицинских рекомендациях отсутствуют такие, к сожалению, все еще довольно распространенные среди клиницистов термины, как «фоновые процессы шейки матки», «эндоцервикоз» и некоторые другие. Сочетанное применение в течение последних десятилетий кольпоскопии, методов молекулярной биологии и принципов доказательной медицины привели к более глубокому пониманию основных гистофизиологических и патологических процессов шейки матки. Наиболее ярким примером этого является применявшийся в прошлом в отношении цервикальной эктопии термин «эрозия (псевдоэрозия) шейки матки». Такое использование данного термина сегодня должно считаться некорректным, так как «эрозия» (лат.) – это ограниченная, чаще временная потеря покровного эпителия вследствие воспаления, острой или хронической травмы, электро– или лазерохирургического воздействия.
А цервикальная эктопия с очагами плоскоклеточной метаплазии и элементами зоны трансформации, которая при осмотре невооруженным глазом выглядит как ярко красное пятно, представляет собой вариант гистофизиологических особенностей шейки матки. Именно поэтому большинство современных исследователей считают, что диагностика состояний шейки матки должна проводиться с помощью кольпоскопического (и гистологического, по показаниям) исследования, а не визуального осмотра.
Таким образом, отказ от устаревших понятий и использование адекватной единой терминологии при описании физиологических и патологических изменений шейки матки будет способствовать снижению частоты неоправданных вмешательств, а также проведению целенаправленной диагностики, своевременной терапии и эффективной профилактики патологических состояний шейки матки.
2. Нормальная цитология шейки матки
Влагалищная часть шейки матки состоит из плотной коллагеновой ткани с небольшим количеством мышечных волокон, покрыта многослойным плоским неороговевающим эпителием (эктоцервике). В репродуктивном возрасте эктоцервикс (рис. 1) состоит из нескольких рядов клеток, условно разделенных на базальный (связан с базальной мембраной), парабазальный, промежуточный, поверхностные слои. Базальные клетки способны делиться и дифференцироваться в клетки вышележащих слоев. При этом изменяется ядерно-цитоплазматическое отношение: размер клеток по мере созревания увеличивается, цитоплазма приобретает эозинофилию, а размер ядер – уменьшается, появляется и прогрессирует пикноз ядер. Степень созревания клеток многослойного плоского эпителия зависит от многих факторов: возраста, гормонального фона, сопутствующих воспалительных процессов и т. д. (рис. 2)
Мазки для цитологического исследования получают с поверхности слизистой оболочки, поэтому их клеточный состав представлен слущенными клетками, находящимися на поверхности эпителиального пласта. Чем лучше выражена способность эпителия к созреванию, тем более зрелые клетки попадают в мазок; при атрофических изменениях на поверхности эпителиального пласта располагаются менее зрелые клетки.
Рис. 2. Степени созревания многослойного плоского эпителия [21]:
1 – в середине менструального цикла в репродуктивном возрасте (многослойный плоский зрелый эпителий с поверхностными клетками с пикнозом ядер);
2-3 – при беременности (эпителий созревает до зрелых (2) или незрелых (3) клеток промежуточного слоя); 4–5 – лактационная аменорея и постменопауза (эпителеий созревает только до клеток парабазального слоя)
Как уже было отмечено, клетки многослойного плоского неороговевающего эпителия принято разделять на четыре типа: поверхностные, промежуточные, парабазальные, базальные.
Наиболее зрелые поверхностные клетки (рис. 3) располагаются преимущественно разрозненно, цитоплазма с нечетко выраженными складками, розовая или желтовато-розовая (эозинофильная) при окрашивании по Папаниколау или светло-голубая – при окраске по Романовскому, нежная, прозрачная, в части клеток определяются липидные гранулы и гранулы гликогена. Менее зрелые клетки могут располагаться пластами, нагромождаться друг на друга. Цитоплазма цианофильная (при окраске по Романовскому), нежная, прозрачная, со складками, контуры ее четкие, неровные. Ядра темные, плотные, овальной или округлой формы, структура хроматина не просматривается.
Промежуточные клетки (препикнотичные) отличаются от поверхностных размером и структурой ядра (рис. 4). Ядра их пузырьковидные, овальные или округлые, с четкой структурой хроматина. Цитоплазма может быть эозинофильной, цианофильной, характерна складчатость. Менее зрелые промежуточные клетки округло-овальной формы, меньших размеров, ядра имеют такую же структуру, как и в зрелых клетках, цитоплазма более плотная, иногда края ее заворачиваются (навикулярные, ладьевидные клетки). Лактобациллы способны вызывать лизис промежуточных клеток (цитолитическое действие), в то время как на поверхностные клетки этот пептический эффект распространяется редко.
Цитоплазма парабазальных клеток при окрашивании по Папаниколау обычно цианофильная, при окрашивании по Романовскому – базофильная или светлая, ядра округлой или овальной формы, диаметр ядра больше или равен ширине ободка цитоплазмы. Клетки не подвержены бактериальному цитолизу, однако в них могут развиваться аутолитические процессы. Это приводит к дегенеративным изменениям, и в препаратах появляются клетки с пикнотичными ядрами или «голые» ядра разрушенных клеток.
В норме базальные клетки практически не попадают в цитологические мазки, так как покрыты несколькими слоями парабазальных клеток. Клетки базального эпителия в мазках могут появляться при гиперплазии базального эпителия (например, в постменопаузе).
Эндоцервикс (рис. 5) представлен цилиндрическим (призматическим) эпителием, продуцирующим цервикальную слизь. Клетки цилиндрического эпителия в норме располагаются небольшими группами, в виде сотоподобных структур, клетки вытянутой формы с расширенным апикальным концом, цитоплазма с признаками секреции, ядра расположены ближе к базальному полюсу клетки (рис. 6).
Могут встречаться «бокаловидные» клетки, цитоплазма в которых растянута слизью, иногда в клетках обнаруживаются гранулы секрета. Реже находят мерцательные клетки с ресничками на апикальном краю. Число реснитчатых клеток с возрастом уменьшается. Среди реснитчатых клеток в небольшом количестве располагаются так называемые резервные (бипотентные) клетки, способные к делению и дифференцировке в зрелые клетки цилиндрического эпителия или в клетки многослойного плоского эпителия. Как правило, резервные клетки визуализируются только при резервноклеточной гиперплазии и при плоскоклеточной метаплазии.
Цилиндрический эпителий цервикального канала, врастая в строму, образует железы эндоцервикса – так называемые «псевдожелезы», содержащие секрет в виде густой стекловидной слизи (рис. 5).
Участок соединения цилиндрического эпителия с многослойным плоским эпителием называют зоной стыка (рис. 7). В норме зона стыка у девочки до полового созревания расположена на эктоцервиксе. В детородном возрасте эта граница определяется на уровне наружного зева и обычно доступна для осмотра с помощью кольпоскопа. В постменопаузе зона стыка может снова смещаться в цервикальный канал. В такой ситуации кольпоскопическая картина может считаться неудовлетворительной, а исследование цервикального эпителия возможно только цитологическим методом. Появление цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки называют эктопией. При постоянном воздействии кислой среды влагалища эктопия подвергается физиологическим изменениям – метаплазии в плоский эпителий {плоскоклеточная метаплазия) (рис. 8). Участок, покрытый незрелым метаплазированным эпителием, носит название зоны трансформации, или зоны превращения.
Зона трансформации (превращения) (рис. 9). У женщин репродуктивного возраста зона стыка, как правило, представлена участками естественной зоны стыка и участками зоны трансформации (метаплазированным эпителием). Зона трансформации может располагаться на влагалищной части шейки матки, а может (полностью или частично) уходить в цервикальный канал. Являясь участком активной пролиферации и дифференцировки клеток, зона трансформации наиболее опасна с точки зрения возможности патологических делений, в том числе рака. В норме клетки метаплазированного эпителия в цитологических препаратах не встречаются или встречаются, но в небольшом количестве. Незрелые и зрелые метаплазированные клетки, так же, как и резервные клетки, практически неотличимы от базальных и парабазальных клеток. Для созревающей плоскоклеточной метаплазии характерны так называемые «клетки-паучки» (рис. 10).
ВАЖНО!
При адекватном взятии материала с поверхности слизистой оболочки шейки матки и цервикального канала в препарат для цитологического исследования попадают клетки с влагалищной порции шейки матки (многослойный плоский неороговевающий эпителий), зоны стыка (или зоны трансформации – метаплазированный эпителий) и клетки цилиндрического эпителия.
Мазки для цитологического исследования получают с поверхности слизистой оболочки, поэтому их клеточный состав представлен слущенными клетками, находящимися на поверхности эпителиального пласта. Чем лучше выражена способность эпителия к созреванию, тем более зрелые клетки попадают в мазок; при атрофических изменениях на поверхности эпителиального пласта располагаются менее зрелые клетки.
Рис. 2. Степени созревания многослойного плоского эпителия [21]:
1 – в середине менструального цикла в репродуктивном возрасте (многослойный плоский зрелый эпителий с поверхностными клетками с пикнозом ядер);
2-3 – при беременности (эпителий созревает до зрелых (2) или незрелых (3) клеток промежуточного слоя); 4–5 – лактационная аменорея и постменопауза (эпителеий созревает только до клеток парабазального слоя)
Как уже было отмечено, клетки многослойного плоского неороговевающего эпителия принято разделять на четыре типа: поверхностные, промежуточные, парабазальные, базальные.
Наиболее зрелые поверхностные клетки (рис. 3) располагаются преимущественно разрозненно, цитоплазма с нечетко выраженными складками, розовая или желтовато-розовая (эозинофильная) при окрашивании по Папаниколау или светло-голубая – при окраске по Романовскому, нежная, прозрачная, в части клеток определяются липидные гранулы и гранулы гликогена. Менее зрелые клетки могут располагаться пластами, нагромождаться друг на друга. Цитоплазма цианофильная (при окраске по Романовскому), нежная, прозрачная, со складками, контуры ее четкие, неровные. Ядра темные, плотные, овальной или округлой формы, структура хроматина не просматривается.
Промежуточные клетки (препикнотичные) отличаются от поверхностных размером и структурой ядра (рис. 4). Ядра их пузырьковидные, овальные или округлые, с четкой структурой хроматина. Цитоплазма может быть эозинофильной, цианофильной, характерна складчатость. Менее зрелые промежуточные клетки округло-овальной формы, меньших размеров, ядра имеют такую же структуру, как и в зрелых клетках, цитоплазма более плотная, иногда края ее заворачиваются (навикулярные, ладьевидные клетки). Лактобациллы способны вызывать лизис промежуточных клеток (цитолитическое действие), в то время как на поверхностные клетки этот пептический эффект распространяется редко.
Цитоплазма парабазальных клеток при окрашивании по Папаниколау обычно цианофильная, при окрашивании по Романовскому – базофильная или светлая, ядра округлой или овальной формы, диаметр ядра больше или равен ширине ободка цитоплазмы. Клетки не подвержены бактериальному цитолизу, однако в них могут развиваться аутолитические процессы. Это приводит к дегенеративным изменениям, и в препаратах появляются клетки с пикнотичными ядрами или «голые» ядра разрушенных клеток.
В норме базальные клетки практически не попадают в цитологические мазки, так как покрыты несколькими слоями парабазальных клеток. Клетки базального эпителия в мазках могут появляться при гиперплазии базального эпителия (например, в постменопаузе).
Эндоцервикс (рис. 5) представлен цилиндрическим (призматическим) эпителием, продуцирующим цервикальную слизь. Клетки цилиндрического эпителия в норме располагаются небольшими группами, в виде сотоподобных структур, клетки вытянутой формы с расширенным апикальным концом, цитоплазма с признаками секреции, ядра расположены ближе к базальному полюсу клетки (рис. 6).
Могут встречаться «бокаловидные» клетки, цитоплазма в которых растянута слизью, иногда в клетках обнаруживаются гранулы секрета. Реже находят мерцательные клетки с ресничками на апикальном краю. Число реснитчатых клеток с возрастом уменьшается. Среди реснитчатых клеток в небольшом количестве располагаются так называемые резервные (бипотентные) клетки, способные к делению и дифференцировке в зрелые клетки цилиндрического эпителия или в клетки многослойного плоского эпителия. Как правило, резервные клетки визуализируются только при резервноклеточной гиперплазии и при плоскоклеточной метаплазии.
Цилиндрический эпителий цервикального канала, врастая в строму, образует железы эндоцервикса – так называемые «псевдожелезы», содержащие секрет в виде густой стекловидной слизи (рис. 5).
Участок соединения цилиндрического эпителия с многослойным плоским эпителием называют зоной стыка (рис. 7). В норме зона стыка у девочки до полового созревания расположена на эктоцервиксе. В детородном возрасте эта граница определяется на уровне наружного зева и обычно доступна для осмотра с помощью кольпоскопа. В постменопаузе зона стыка может снова смещаться в цервикальный канал. В такой ситуации кольпоскопическая картина может считаться неудовлетворительной, а исследование цервикального эпителия возможно только цитологическим методом. Появление цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки называют эктопией. При постоянном воздействии кислой среды влагалища эктопия подвергается физиологическим изменениям – метаплазии в плоский эпителий {плоскоклеточная метаплазия) (рис. 8). Участок, покрытый незрелым метаплазированным эпителием, носит название зоны трансформации, или зоны превращения.
Зона трансформации (превращения) (рис. 9). У женщин репродуктивного возраста зона стыка, как правило, представлена участками естественной зоны стыка и участками зоны трансформации (метаплазированным эпителием). Зона трансформации может располагаться на влагалищной части шейки матки, а может (полностью или частично) уходить в цервикальный канал. Являясь участком активной пролиферации и дифференцировки клеток, зона трансформации наиболее опасна с точки зрения возможности патологических делений, в том числе рака. В норме клетки метаплазированного эпителия в цитологических препаратах не встречаются или встречаются, но в небольшом количестве. Незрелые и зрелые метаплазированные клетки, так же, как и резервные клетки, практически неотличимы от базальных и парабазальных клеток. Для созревающей плоскоклеточной метаплазии характерны так называемые «клетки-паучки» (рис. 10).
ВАЖНО!
При адекватном взятии материала с поверхности слизистой оболочки шейки матки и цервикального канала в препарат для цитологического исследования попадают клетки с влагалищной порции шейки матки (многослойный плоский неороговевающий эпителий), зоны стыка (или зоны трансформации – метаплазированный эпителий) и клетки цилиндрического эпителия.
3. Цитологические изменения цервикального эпителия
Доброкачественные изменения
Гиперкератоз, паракератоз, дискератоз.
При повторяющемся повреждении (хроническое воспаление, воздействие эстрогенов при их длительном применении или оральных контрацептивов, нарушение трофических процессов и др.) усиленная пролиферация клеток парабазального слоя может привести к утолщению многослойного плоского эпителия с удлинением меж-сосочковых отростков (акантоз) и ороговением клеток поверхностного слоя (гиперкератоз). Такое изменение состава эпителия позволяет сравнивать его с эпителием кожи (эпидермизация).
Другой разновидностью патологического ороговения, как результат усиленной дифференцировки, является паракератоз. Применительно к эпидермису паракератоз определен как задержка ядер в роговом слое. Такое определение для шейки матки, где нет ороговевающего слоя в норме, неприемлемо. Однако вследствие морфологического сходства с изменениями в эпидермисе этот процесс назван паракератозом и характеризуется присутствием в поверхностном слое множественных слоев мелких компактных клеток типа миниатюрных поверхностных с пикнотичными ядрами (рис. 11). Сам по себе паракератоз не имеет клинического значения, являясь реакцией эпителия на хроническое повреждение, но может быть косвенным признаком вирусного поражения и скрывать расположенные под ним дисплазию и рак.
Клетки, напоминающие клетки при паракератозе (так называемый псеводопаракератоз), могут встречаться в постменопаузе (дегенеративные изменения на фоне атрофии), а также в эндоцервикальных мазках во второй половине менструального цикла.
Гиперкератоз – патологическое ороговение (избыточное накопление в цитоплазме белков цитокератинов) с разрушением ядер поверхностных клеток многослойного плоского неороговевающего (в норме) эпителия и преобразованием их в безъядерные чешуйки, скопления, иногда обширные, из блестящих безъядерных клеток (рис. 11).
Дискератоз часто встречается при папилломавирусной инфекции и представлен эпителиальными клетками небольших размеров, вытянутой или полигональной формы с увеличенными, гиперхромными ядрами, плотной блестящей цитоплазмой.
Макроскопически явления патологического ороговения (гиперкератоз, паракератоз) могут проявляться лейкоплакией. При гистологическом исследовании биоптатов из участков лейкоплакии чаще всего обнаруживают гиперкератоз (так называемая простая лейкоплакия), но иногда – паракератоз, плоскоклеточную метаплазию, дисплазию и даже рак. Цитологическое исследование может помочь установить характер патологического процесса, проявляющегося клинически как лейкоплакия.
Плоскоклеточная метаплазия – как уже было отмечено, это защитный механизм, благодаря которому железистый эпителий в участках эктопии на влагалищной части шейки матки замещается многослойным плоским эпителием (физиологический процесс).
Метаплазированный плоский эпителий развивается не из зрелых цилиндрических, а из подлежащих, так называемых резервных клеток. В цитологических препаратах идентифицировать резервные клетки обычно удается лишь при резервноклеточной гиперплазии, когда они расположены в скоплениях. Резервноклеточная гиперплазия является первым этапом плоскоклеточной метаплазии (рис. 12 A-В). Под слоем цилиндрических клеток появляются один, два и более слоев клеток герминативного типа, которые напоминают клетки базального слоя плоского эпителия без четких клеточных границ.
Клетки незрелого метаплазированного эпителия напоминают парабазальные, но располагаются преимущественно разрозненно, реже в неплотных скоплениях. По мере созревания клеток (созревающая плоскоклеточная метаплазия) появляются клетки с отростками цитоплазмы – «клетки-паучки» (см. выше). Постепенно форма клеток приближается к овальной, отмечается деление цитоплазмы на более светлую внутреннюю и более интенсивно окрашенную наружную часть. Зрелые метаплазированные клетки практически неотличимы от парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток естественного многослойного плоского эпителия (рис. 12 Г-Ж).
Плоскоклеточная метаплазия может сопровождаться развитием патологического ороговения. В препаратах при этом помимо метаплазированных клеток обнаруживают признаки гиперкератоза или паракератоза. Укрупнение и гиперхромия ядер метаплазированных клеток, различие размеров ядер в пределах одной структуры, неравномерное распределение хроматина, наличие ядрышек являются признаками атипии и обозначаются термином «атипическая плоскоклеточная метаплазия». Такой вариант плоскоклеточной метаплазии может стать источником дисплазии.
Воспалительная атипия. При хронических воспалительных процессах в цитограмме могут наблюдаться изменения защитного характера: пролиферация, плоскоклеточная метаплазия, атипическая плоскоклеточная метаплазия, гипер– и паракератоз. В то же время сочетание дегенеративных, репаративных и пролиферативных изменений при воспалении может стать причиной ложноположительного диагноза дисплазии или рака. Особенно большие трудности возникают при оценке воспалительных изменений в метаплазированных клетках, которые можно ошибочно принять за незрелые клетки плоского эпителия с дискариозом и отнести к дисплазии.
Рекомендуется проявлять осторожность в оценке эпителиальных изменений при воспалении, а при сомнении в характере процесса целесообразно провести повторное исследование после лечения воспаления.
Железистая гиперплазия. Как уже было отмечено, термин «эктопия» (эндоцервикоз, псевдоэрозия) характеризует расположение цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки матки. Би-потентные «резервные клетки», являясь клетками герминативного типа, обладают способностью дифференцироваться как в сторону цилиндрического, так и в сторону многослойного плоского эпителия (плоскоклеточная метаплазия), а также могут стать основой микрогландулярной (железистой) гиперплазии, а при неправильной дифференцировке клеток и атипической пролиферации. Пролиферирующие эктопии являются наиболее опасными с точки зрения опухолевой трансформации. Дифференциальный диагноз между пролиферирующей и физиологической («в покое») эктопией по цитологическому мазку не всегда возможен. Широко распространенный до недавнего времени хирургический метод лечения эктопии (крио-, электро-, лазерная коагуляция) в настоящее время должен применяться по строгим показаниям. В то же время, неоправданное и/или недостаточное по объему хирургическое вмешательство чревато опасностью развития дисплазии в оставшихся участках желез и незрелого метапластического эпителия. Как известно, такая дисплазия прикрыта нормальным эпителием и может довольно долго развиваться без цитологических проявлений.
При повторяющемся повреждении (хроническое воспаление, воздействие эстрогенов при их длительном применении или оральных контрацептивов, нарушение трофических процессов и др.) усиленная пролиферация клеток парабазального слоя может привести к утолщению многослойного плоского эпителия с удлинением меж-сосочковых отростков (акантоз) и ороговением клеток поверхностного слоя (гиперкератоз). Такое изменение состава эпителия позволяет сравнивать его с эпителием кожи (эпидермизация).
Другой разновидностью патологического ороговения, как результат усиленной дифференцировки, является паракератоз. Применительно к эпидермису паракератоз определен как задержка ядер в роговом слое. Такое определение для шейки матки, где нет ороговевающего слоя в норме, неприемлемо. Однако вследствие морфологического сходства с изменениями в эпидермисе этот процесс назван паракератозом и характеризуется присутствием в поверхностном слое множественных слоев мелких компактных клеток типа миниатюрных поверхностных с пикнотичными ядрами (рис. 11). Сам по себе паракератоз не имеет клинического значения, являясь реакцией эпителия на хроническое повреждение, но может быть косвенным признаком вирусного поражения и скрывать расположенные под ним дисплазию и рак.
Клетки, напоминающие клетки при паракератозе (так называемый псеводопаракератоз), могут встречаться в постменопаузе (дегенеративные изменения на фоне атрофии), а также в эндоцервикальных мазках во второй половине менструального цикла.
Гиперкератоз – патологическое ороговение (избыточное накопление в цитоплазме белков цитокератинов) с разрушением ядер поверхностных клеток многослойного плоского неороговевающего (в норме) эпителия и преобразованием их в безъядерные чешуйки, скопления, иногда обширные, из блестящих безъядерных клеток (рис. 11).
Дискератоз часто встречается при папилломавирусной инфекции и представлен эпителиальными клетками небольших размеров, вытянутой или полигональной формы с увеличенными, гиперхромными ядрами, плотной блестящей цитоплазмой.
Макроскопически явления патологического ороговения (гиперкератоз, паракератоз) могут проявляться лейкоплакией. При гистологическом исследовании биоптатов из участков лейкоплакии чаще всего обнаруживают гиперкератоз (так называемая простая лейкоплакия), но иногда – паракератоз, плоскоклеточную метаплазию, дисплазию и даже рак. Цитологическое исследование может помочь установить характер патологического процесса, проявляющегося клинически как лейкоплакия.
Плоскоклеточная метаплазия – как уже было отмечено, это защитный механизм, благодаря которому железистый эпителий в участках эктопии на влагалищной части шейки матки замещается многослойным плоским эпителием (физиологический процесс).
Метаплазированный плоский эпителий развивается не из зрелых цилиндрических, а из подлежащих, так называемых резервных клеток. В цитологических препаратах идентифицировать резервные клетки обычно удается лишь при резервноклеточной гиперплазии, когда они расположены в скоплениях. Резервноклеточная гиперплазия является первым этапом плоскоклеточной метаплазии (рис. 12 A-В). Под слоем цилиндрических клеток появляются один, два и более слоев клеток герминативного типа, которые напоминают клетки базального слоя плоского эпителия без четких клеточных границ.
Клетки незрелого метаплазированного эпителия напоминают парабазальные, но располагаются преимущественно разрозненно, реже в неплотных скоплениях. По мере созревания клеток (созревающая плоскоклеточная метаплазия) появляются клетки с отростками цитоплазмы – «клетки-паучки» (см. выше). Постепенно форма клеток приближается к овальной, отмечается деление цитоплазмы на более светлую внутреннюю и более интенсивно окрашенную наружную часть. Зрелые метаплазированные клетки практически неотличимы от парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток естественного многослойного плоского эпителия (рис. 12 Г-Ж).
Плоскоклеточная метаплазия может сопровождаться развитием патологического ороговения. В препаратах при этом помимо метаплазированных клеток обнаруживают признаки гиперкератоза или паракератоза. Укрупнение и гиперхромия ядер метаплазированных клеток, различие размеров ядер в пределах одной структуры, неравномерное распределение хроматина, наличие ядрышек являются признаками атипии и обозначаются термином «атипическая плоскоклеточная метаплазия». Такой вариант плоскоклеточной метаплазии может стать источником дисплазии.
Воспалительная атипия. При хронических воспалительных процессах в цитограмме могут наблюдаться изменения защитного характера: пролиферация, плоскоклеточная метаплазия, атипическая плоскоклеточная метаплазия, гипер– и паракератоз. В то же время сочетание дегенеративных, репаративных и пролиферативных изменений при воспалении может стать причиной ложноположительного диагноза дисплазии или рака. Особенно большие трудности возникают при оценке воспалительных изменений в метаплазированных клетках, которые можно ошибочно принять за незрелые клетки плоского эпителия с дискариозом и отнести к дисплазии.
Рекомендуется проявлять осторожность в оценке эпителиальных изменений при воспалении, а при сомнении в характере процесса целесообразно провести повторное исследование после лечения воспаления.
Железистая гиперплазия. Как уже было отмечено, термин «эктопия» (эндоцервикоз, псевдоэрозия) характеризует расположение цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки матки. Би-потентные «резервные клетки», являясь клетками герминативного типа, обладают способностью дифференцироваться как в сторону цилиндрического, так и в сторону многослойного плоского эпителия (плоскоклеточная метаплазия), а также могут стать основой микрогландулярной (железистой) гиперплазии, а при неправильной дифференцировке клеток и атипической пролиферации. Пролиферирующие эктопии являются наиболее опасными с точки зрения опухолевой трансформации. Дифференциальный диагноз между пролиферирующей и физиологической («в покое») эктопией по цитологическому мазку не всегда возможен. Широко распространенный до недавнего времени хирургический метод лечения эктопии (крио-, электро-, лазерная коагуляция) в настоящее время должен применяться по строгим показаниям. В то же время, неоправданное и/или недостаточное по объему хирургическое вмешательство чревато опасностью развития дисплазии в оставшихся участках желез и незрелого метапластического эпителия. Как известно, такая дисплазия прикрыта нормальным эпителием и может довольно долго развиваться без цитологических проявлений.
Клетки плоского эпителия с атипией неясного значения (ASC-US и ASC-H)
Данную группу составляют патологические изменения в клетках, которые трудно дифференцировать между реактивными (например, воспалительными) и дисплазией. В настоящее время модификация терминологической системы Бетесда (ТБС) (см. далее) предполагает выделение клеток с атипией неясного значения (Atypical squamous cells of undetermined significance – ASC-US) и подозрительных по наличию выраженных внутриэпителиальных изменений, то есть не позволяющих исключить дисплазию (Atypical squamous cells cannot exclude HSIL – ASC-H).
У большинства больных с данными цитологическими результатами в динамике клеточный состав возвращается к норме. Однако у 10–20 % пациенток патологические изменения эпителия прогрессируют [11].
При выявлении изменений клеток типа ASC-US или ASC-H на фоне воспаления, повторные мазки следует брать не ранее чем через 2 месяца после лечения.
У большинства больных с данными цитологическими результатами в динамике клеточный состав возвращается к норме. Однако у 10–20 % пациенток патологические изменения эпителия прогрессируют [11].
При выявлении изменений клеток типа ASC-US или ASC-H на фоне воспаления, повторные мазки следует брать не ранее чем через 2 месяца после лечения.
Внутриэпителиальная неоплазия (дисплазия) шейки матки (Cervical intraepithelial neoplasia – CIN)
Дисплазия – это патологический процесс, при котором нарушается способность клеток к дифференцировке, и в различных слоях эпителия появляются клетки с разной степенью атипии (ВОЗ). Основными цитологическими признаками, позволяющими провести дифференциальную диагностику реактивных изменений эпителия, дисплазии и рака, являются изменения в ядрах. Диспластические изменения могут возникать как в многослойном плоском эпителии влагалищной части шейки матки, так и на участках плоскоклеточной метаплазии в зоне трансформации, а также в цервикальном канале. При этом нередко степень выраженности этих изменений может быть различной. Начинаясь, как правило, в зоне стыка плоского и цилиндрического эпителия или зоне трансформации, диспластические изменения распространяются на влагалищную часть и /или в цервикальный канал, где встречаются наиболее тяжелые степени поражений. Дисплазия может сопутствовать инвазивному раку.
В зависимости от степени распространенности патологических изменений выделяют дисплазию I, II, III степени и внутриэпителиальный рак (cr in situ).
Дисплазия легкой степени (I степени) гистологически характеризуется незначительной степенью нарушений дифференцировки клеток, в препаратах базальные клетки с атипией занимают менее трети эпителиального пласта, при этом межклеточные связи сохранены (рис. 13). Цитологические критерии дисплазии основываются на степени выраженности изменений формы и структуры ядра (дискариоз). Часто при дисплазии I степени отмечаются признаки папилломавирусной инфекции.
При умеренной дисплазии (II степени) базальные клетки с атипией занимают от одной до двух третей эпителиальной толщи. В цитологических препаратах, соответствующих умеренной дисплазии, большинство клеток расположены разрозненно, способность их к дифференцировке нарушена в большей степени, увеличено ядерно-цитоплазматическое соотношение (рис. 14).
При тяжелой дисплазии (III степени) более двух третей эпителиального пласта занимают клетки базального слоя с атипией. К цитологическим критериям тяжелой дисплазии относится значительное нарушение способности клеток к дифференцировке, при этом лишь небольшое число клеток пораженного участка способно созревать до клеток промежуточного типа. Признаки дискариоза выражены в большей степени, размеры ядер могут быть меньше, чем при дисплазии I/II, но ядерно-цитоплазматическое соотношение в большей мере сдвинуто в сторону ядра. Чем тяжелее степень выраженности дисплазии, тем чаще встречаются скопления измененных клеток в виде пластов и синцитиоподобных структур (рис. 15).
В цитологических препаратах, которые берутся со всей поверхности эктоцервикса, наряду с измененными клетками имеются и клетки нормального эпителия, так как диспластические процессы затрагивают ограниченные участки эпителиального пласта (рис. 16). Чем больше степень выраженности дисплазии, тем больше клеток с атипией попадет в цитологический препарат, и тем менее зрелыми будут эти клетки. В то же время, цитологический материал составляют лишь клетки поверхностных слоев, а оценка состояния базальной мембраны и клеток базального слоя возможна только по косвенным признакам (табл. 2). В связи с этим важность и необходимость кольпоскопии с проведением прицельной биопсии с гистологическим исследованием одного или нескольких подозрительных участков поверхности шейки матки бесспорна.
Цитологическая диагностика и дифференциальная диагностика внутриэпителиальной неоплазии железистого эпителия и аденокарциномы сложна и не всегда возможна, поэтому обычно цитологическое заключение дается в предположительной форме. С целью уточнения диагноза показано проведение диагностического выскабливания цервикального канала (эндоцервикальный кюретаж).
При внутриэпителиальном раке практически весь эпителий пораженного участка состоит из незрелых клеток с атипией, отсутствуют признаки клеточной дифференцировки, однако целость базальной мембраны не нарушена.
Таблица 2
Сравнительная характеристика цитологических и гистологических признаков дисплазии различной степени выраженности
В зависимости от степени распространенности патологических изменений выделяют дисплазию I, II, III степени и внутриэпителиальный рак (cr in situ).
Дисплазия легкой степени (I степени) гистологически характеризуется незначительной степенью нарушений дифференцировки клеток, в препаратах базальные клетки с атипией занимают менее трети эпителиального пласта, при этом межклеточные связи сохранены (рис. 13). Цитологические критерии дисплазии основываются на степени выраженности изменений формы и структуры ядра (дискариоз). Часто при дисплазии I степени отмечаются признаки папилломавирусной инфекции.
При умеренной дисплазии (II степени) базальные клетки с атипией занимают от одной до двух третей эпителиальной толщи. В цитологических препаратах, соответствующих умеренной дисплазии, большинство клеток расположены разрозненно, способность их к дифференцировке нарушена в большей степени, увеличено ядерно-цитоплазматическое соотношение (рис. 14).
При тяжелой дисплазии (III степени) более двух третей эпителиального пласта занимают клетки базального слоя с атипией. К цитологическим критериям тяжелой дисплазии относится значительное нарушение способности клеток к дифференцировке, при этом лишь небольшое число клеток пораженного участка способно созревать до клеток промежуточного типа. Признаки дискариоза выражены в большей степени, размеры ядер могут быть меньше, чем при дисплазии I/II, но ядерно-цитоплазматическое соотношение в большей мере сдвинуто в сторону ядра. Чем тяжелее степень выраженности дисплазии, тем чаще встречаются скопления измененных клеток в виде пластов и синцитиоподобных структур (рис. 15).
В цитологических препаратах, которые берутся со всей поверхности эктоцервикса, наряду с измененными клетками имеются и клетки нормального эпителия, так как диспластические процессы затрагивают ограниченные участки эпителиального пласта (рис. 16). Чем больше степень выраженности дисплазии, тем больше клеток с атипией попадет в цитологический препарат, и тем менее зрелыми будут эти клетки. В то же время, цитологический материал составляют лишь клетки поверхностных слоев, а оценка состояния базальной мембраны и клеток базального слоя возможна только по косвенным признакам (табл. 2). В связи с этим важность и необходимость кольпоскопии с проведением прицельной биопсии с гистологическим исследованием одного или нескольких подозрительных участков поверхности шейки матки бесспорна.
Цитологическая диагностика и дифференциальная диагностика внутриэпителиальной неоплазии железистого эпителия и аденокарциномы сложна и не всегда возможна, поэтому обычно цитологическое заключение дается в предположительной форме. С целью уточнения диагноза показано проведение диагностического выскабливания цервикального канала (эндоцервикальный кюретаж).
При внутриэпителиальном раке практически весь эпителий пораженного участка состоит из незрелых клеток с атипией, отсутствуют признаки клеточной дифференцировки, однако целость базальной мембраны не нарушена.
Таблица 2
Сравнительная характеристика цитологических и гистологических признаков дисплазии различной степени выраженности