Страница:
Что такое онкология с высоты 20 километров
Рак, как я уже говорил раньше, – прекрасная метафора для всего, связанного с болезнью. Это злейший враг любого человека, носитель всего «плохого», что может повлиять на здоровье, счастье и, конечно же, долголетие. Я не знаю никого, кто не испугался, узнав, что тело обратилось против него, что обнаружен рак, что будущее туманно. Эта неопределенность наиболее неприятна. Мы вдруг теряем возможность отвечать на вопросы «где?», «как?», «почему?», «когда?», «когда я вылечусь от рака? или «когда я умру?».
Что такое рак? Если у вас нашли опухоль или настораживающие результаты анализа крови, то скорее всего пошлют к специалисту. Тот воткнет в вас пункционную иглу и возьмет образец, который отдаст на изучение патоморфологу. Патоморфолог, которого, вы, возможно, никогда не увидите, займется поиском конкретных структур, так как в настоящее время диагноз ставят, опознавая структуры. Это вписывается в норму? Это патология?
Предположим, патоморфолог смотрит на нормальную пластиковую бутылку и говорит, что это – нормальная клетка. А потом смотрит на помятую, поломанную бутылку и говорит, что это – раковая клетка. Таков современный уровень диагностика рака. Ни молекулярных исследований, ни секвенирования генов, ни тонкого исследования хромосом. Так сейчас работают.
Главная подлость рака – сама природа этого зверя: он саморазрушающий, в том смысле, что сбивает с толку наши собственные клетки. Нет внешнего воздействия. Нет внешнего организма или инфекции, самостоятельной по сути, но похожей на наши клетки. Рак – это ужас, спящий в каждом из нас. Иногда он ненадолго просыпается, выбрасывая группу странных клеток, называемых опухолью, но в большинстве случаев покоряется и вновь впадает в спячку под воздействием целого арсенала искусных способов воздействия. Но иногда, когда мы этого меньше всего ожидаем, зверь прорывается через все защитные механизмы. Что-то ломается в защитных механизмах, сдержки и способы контроля, которые до того осуществляли надежную защиту, перестают работать, что приводит к нарушению функционирования клеток и последующему росту злокачественных опухолей. Рак демонстрирует особенность, отсутствующую у многих заболеваний, особенно вызываемых внешними причинами. Но все еще остается вопрос: почему мы не можем продвинуться вперед в понимании рака и борьбе с ним, почему добились такого незначительного успеха?
В 2009 году на представительной встрече Американской ассоциации исследования рака в Денвере я поднялся и прямо сказал коллегам: «Мы совершили ошибку». Мы все, и я в том числе, зря так сузили область внимания, до крайности ограничив изучение болезни. Я предложил сделать большой шаг назад и посмотреть на болезнь «с высоты 20 километров». Потом сделал еще одно заявление, которое всколыхнуло участников собрания: «Необязательно понимать рак, чтобы управлять им». Собравшиеся стали перешептываться, что привело меня в уныние. Настроение у всех резко испортилось. Однако важно было указать, где мы, члены медицинского сообщества, сбились с пути, потому что это может помочь на него вернуться. Я виноват в этом в равной степени. Но не оставлять же публику в подвешенном состоянии? Необходимо было предоставить данные в подтверждение сказанному и дать хотя бы некоторым слушателям надежду на будущее. Тогда рассказал, как был достигнут существующий стиль мышления в науке, восходящий к открытиям, сделанным задолго до нас.
Мы с трудом вернулись к микробной теории заболеваний, доминировавшей в медицине в XX веке, которая определила дальнейшее развитие. В соответствии с этой теорией, если можно определить, какими бактериями вы инфицированы, то проблема решена, так как понятно, чем это лечить. Это стало основной парадигмой в медицине. Врач должен провести лабораторный анализ для определения возбудителя, а затем использовать лечение, специфическое для данного возбудителя или класса возбудителей. Лечение определялось только типом воздействующего на человека организма, бактерии, вызывающей туберкулез, или паразита, вызывающего малярию; терапию не пытались подстроить под носителя (человека) или место заражения. Поэтому одно и то же лекарство используют для всех пациентов с конкретным инфекционным заболеванием.
Вот то, что пытаются делать врачи: определить болезнь – поставить точный диагноз – лечить диагноз лучшим из известных на данный момент методов. Такая стратегия позволяет также использовать научные методы, так как они дают возможность объективно определить эффективность конкретного лечения при конкретном диагнозе. Хинин помогает при симптомах малярии? Пенициллин является лучшим способом лечения сибирской язвы? Как только наука определяет лучший способ, врачи начинают им пользоваться. Диагностируй. Лечи. Диагностируй. Лечи. Мы, пациенты, надеющиеся, что наука совершит прорыв в области укрепления здоровья, должны подвергнуть сомнению такие методы и спросить себя: есть ли другой, более эффективный путь, особенно для системных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые болезни или рак, по сравнению с заболеваниями, вызванными внешними причинами, например инфекциями.
Научный подход в медицине относительно нов. Исторически врачи придерживались теорий, сходных с традиционной индийской системой аюрведической медицины, которая основана на балансе различных сил в организме. Средневековый европейский доктор мог пытаться сделать вас «менее холеричным» или «более флегматичным». Как и в восточной философии, основной идеей было восстановление баланса различных сил, управляющих телом. Но такой подход к медицине и уважение к телу как к целостной системе был отвергнут в начале XX века – сначала на Западе, так как нас отвлекла победа над возбудителями заболеваний. Интересно также отметить, что в то время микробная теория была прорывом. Затем открыли антибиотики, и известный генетик Б. С. Халдан сказал 4 февраля 1923 года в Кембридже: «Можно описать историю медицины так. Примерно до 1870 года медицина во многом опиралась на физиологию. На болезни смотрели с точки зрения пациента, так, как сейчас смотрят на травмы. Открытие Пастера, выяснившего природу инфекционных заболеваний, изменило весь образ мышления и дало возможность справиться с целой группой болезней. Но это также увело научную медицину с предыдущего пути, и, возможно, пока не открыли бактерии, от тифа и сепсиса умирало больше людей, но справиться с заболеваниями почек и раком было легче. Причина таких заболеваний, как рак, не конкретные микроорганизмы, тогда как другие, такие как фтизис (устаревшее название туберкулеза. – Автор.), вызываются микроорганизмами, почти безопасными для среднего человека, но становящимися опасными неизвестно из-за чего. Мы не можем эффективно лечить заболевания из первой группы, основываясь на рекомендациях Пастера. Необходимо перевести взгляд с микроорганизмов на пациента. Если врач не может справиться с вышеупомянутым заболеванием, то часто он способен помочь пациенту прожить достаточно долго, чтобы тот поборол недуг самостоятельно. В этом доктор будет опираться в основном на знание физиологии. Я не говорю, что физиолог сможет открыть средство предотвращения рака. Пастер сначала работал в кристаллографии. Но это мало похоже на широкое использование физиологических данных. Исчезновение заболеваний сделает смерть физиологическим состоянием, типа сна. Поколение, которое жило вместе и умрет вместе».
Халдан обобщил свои мысли, и то, что сказанное по поводу микробной теории, вдруг оказалось предсказанием. «Это катастрофа в медицине: мы станем искать эти возбудители и забудем о системе». Примерно через 90 лет оказалось, что Халдан совершенно прав! Действительно, и общество, и люди, отчаянно ищущие врага, чтобы обвинить его во всех своих бедах, стали строить догадки. Появились предположения, что болезни происходят из-за окружающей среды (что оказалось совершенно ложной гипотезой, применительно к недугам, не связанным с микробами, но зависящим от внутреннего состояния).
Что такое рак? Если у вас нашли опухоль или настораживающие результаты анализа крови, то скорее всего пошлют к специалисту. Тот воткнет в вас пункционную иглу и возьмет образец, который отдаст на изучение патоморфологу. Патоморфолог, которого, вы, возможно, никогда не увидите, займется поиском конкретных структур, так как в настоящее время диагноз ставят, опознавая структуры. Это вписывается в норму? Это патология?
Предположим, патоморфолог смотрит на нормальную пластиковую бутылку и говорит, что это – нормальная клетка. А потом смотрит на помятую, поломанную бутылку и говорит, что это – раковая клетка. Таков современный уровень диагностика рака. Ни молекулярных исследований, ни секвенирования генов, ни тонкого исследования хромосом. Так сейчас работают.
Главная подлость рака – сама природа этого зверя: он саморазрушающий, в том смысле, что сбивает с толку наши собственные клетки. Нет внешнего воздействия. Нет внешнего организма или инфекции, самостоятельной по сути, но похожей на наши клетки. Рак – это ужас, спящий в каждом из нас. Иногда он ненадолго просыпается, выбрасывая группу странных клеток, называемых опухолью, но в большинстве случаев покоряется и вновь впадает в спячку под воздействием целого арсенала искусных способов воздействия. Но иногда, когда мы этого меньше всего ожидаем, зверь прорывается через все защитные механизмы. Что-то ломается в защитных механизмах, сдержки и способы контроля, которые до того осуществляли надежную защиту, перестают работать, что приводит к нарушению функционирования клеток и последующему росту злокачественных опухолей. Рак демонстрирует особенность, отсутствующую у многих заболеваний, особенно вызываемых внешними причинами. Но все еще остается вопрос: почему мы не можем продвинуться вперед в понимании рака и борьбе с ним, почему добились такого незначительного успеха?
В 2009 году на представительной встрече Американской ассоциации исследования рака в Денвере я поднялся и прямо сказал коллегам: «Мы совершили ошибку». Мы все, и я в том числе, зря так сузили область внимания, до крайности ограничив изучение болезни. Я предложил сделать большой шаг назад и посмотреть на болезнь «с высоты 20 километров». Потом сделал еще одно заявление, которое всколыхнуло участников собрания: «Необязательно понимать рак, чтобы управлять им». Собравшиеся стали перешептываться, что привело меня в уныние. Настроение у всех резко испортилось. Однако важно было указать, где мы, члены медицинского сообщества, сбились с пути, потому что это может помочь на него вернуться. Я виноват в этом в равной степени. Но не оставлять же публику в подвешенном состоянии? Необходимо было предоставить данные в подтверждение сказанному и дать хотя бы некоторым слушателям надежду на будущее. Тогда рассказал, как был достигнут существующий стиль мышления в науке, восходящий к открытиям, сделанным задолго до нас.
Мы с трудом вернулись к микробной теории заболеваний, доминировавшей в медицине в XX веке, которая определила дальнейшее развитие. В соответствии с этой теорией, если можно определить, какими бактериями вы инфицированы, то проблема решена, так как понятно, чем это лечить. Это стало основной парадигмой в медицине. Врач должен провести лабораторный анализ для определения возбудителя, а затем использовать лечение, специфическое для данного возбудителя или класса возбудителей. Лечение определялось только типом воздействующего на человека организма, бактерии, вызывающей туберкулез, или паразита, вызывающего малярию; терапию не пытались подстроить под носителя (человека) или место заражения. Поэтому одно и то же лекарство используют для всех пациентов с конкретным инфекционным заболеванием.
Вот то, что пытаются делать врачи: определить болезнь – поставить точный диагноз – лечить диагноз лучшим из известных на данный момент методов. Такая стратегия позволяет также использовать научные методы, так как они дают возможность объективно определить эффективность конкретного лечения при конкретном диагнозе. Хинин помогает при симптомах малярии? Пенициллин является лучшим способом лечения сибирской язвы? Как только наука определяет лучший способ, врачи начинают им пользоваться. Диагностируй. Лечи. Диагностируй. Лечи. Мы, пациенты, надеющиеся, что наука совершит прорыв в области укрепления здоровья, должны подвергнуть сомнению такие методы и спросить себя: есть ли другой, более эффективный путь, особенно для системных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые болезни или рак, по сравнению с заболеваниями, вызванными внешними причинами, например инфекциями.
Научный подход в медицине относительно нов. Исторически врачи придерживались теорий, сходных с традиционной индийской системой аюрведической медицины, которая основана на балансе различных сил в организме. Средневековый европейский доктор мог пытаться сделать вас «менее холеричным» или «более флегматичным». Как и в восточной философии, основной идеей было восстановление баланса различных сил, управляющих телом. Но такой подход к медицине и уважение к телу как к целостной системе был отвергнут в начале XX века – сначала на Западе, так как нас отвлекла победа над возбудителями заболеваний. Интересно также отметить, что в то время микробная теория была прорывом. Затем открыли антибиотики, и известный генетик Б. С. Халдан сказал 4 февраля 1923 года в Кембридже: «Можно описать историю медицины так. Примерно до 1870 года медицина во многом опиралась на физиологию. На болезни смотрели с точки зрения пациента, так, как сейчас смотрят на травмы. Открытие Пастера, выяснившего природу инфекционных заболеваний, изменило весь образ мышления и дало возможность справиться с целой группой болезней. Но это также увело научную медицину с предыдущего пути, и, возможно, пока не открыли бактерии, от тифа и сепсиса умирало больше людей, но справиться с заболеваниями почек и раком было легче. Причина таких заболеваний, как рак, не конкретные микроорганизмы, тогда как другие, такие как фтизис (устаревшее название туберкулеза. – Автор.), вызываются микроорганизмами, почти безопасными для среднего человека, но становящимися опасными неизвестно из-за чего. Мы не можем эффективно лечить заболевания из первой группы, основываясь на рекомендациях Пастера. Необходимо перевести взгляд с микроорганизмов на пациента. Если врач не может справиться с вышеупомянутым заболеванием, то часто он способен помочь пациенту прожить достаточно долго, чтобы тот поборол недуг самостоятельно. В этом доктор будет опираться в основном на знание физиологии. Я не говорю, что физиолог сможет открыть средство предотвращения рака. Пастер сначала работал в кристаллографии. Но это мало похоже на широкое использование физиологических данных. Исчезновение заболеваний сделает смерть физиологическим состоянием, типа сна. Поколение, которое жило вместе и умрет вместе».
Халдан обобщил свои мысли, и то, что сказанное по поводу микробной теории, вдруг оказалось предсказанием. «Это катастрофа в медицине: мы станем искать эти возбудители и забудем о системе». Примерно через 90 лет оказалось, что Халдан совершенно прав! Действительно, и общество, и люди, отчаянно ищущие врага, чтобы обвинить его во всех своих бедах, стали строить догадки. Появились предположения, что болезни происходят из-за окружающей среды (что оказалось совершенно ложной гипотезой, применительно к недугам, не связанным с микробами, но зависящим от внутреннего состояния).
Нужна ли вам корзина болезней
Микробная теория означала катастрофу в лечении болезней типа рака, так как и ученые, и простые люди начали считать такие болезни инфекционными. Это стало обыденным знанием, повлиявшим на способ лечения, и подобное представление бытует по сей день. Так, когда пациент приходит к врачу, ему ставят диагноз и определяют в конкретную категорию (то есть диабет, а не целиакия), а потом назначают лечение, показавшее эффективность при аналогичном диагнозе (то есть инсулин, а не исключение глютена). В случае злокачественной опухоли врач начинает лечение так, как будто это внедрившееся что-то, пытается это вырезать или вытравить. Точный протокол лечения зависит от того, какая часть тела поражена – молочная железа или простата.
Но рак не настолько прямолинеен, как инфекционные заболевания. Диагностика, отнесение к конкретной группе и специфическое лечение имеют смысл для инфекционных заболеваний, так как инфекции бывают разного вида – они относятся к различным видам, типам и классам, что влияет на способ воздействия на конкретный возбудитель. В случае инфекции неважно, вызвана она вирусом или бактерией, – если мы поразим ахиллесову пяту захватчика, то победим. Не нужно ничего знать про носителя, нам нужно знать лишь, кто в него попал и как его уничтожить. Проблема становится одномерной: при инфекционном заболевании нужно определить только одно – вирус это или бактерия. Для других заболеваний число параметров возрастает: пораженные клетки, орган, в котором они находятся, другие близкорасположенные органы, тело целиком и т. д. Это уже не битва один на один, где требуется только правильное оружие. Это становится загадочной путаницей отдельных битв, часть которых напоминает небольшие стычки, а другие оказываются эхом большой «мировой» войны.
Потеря нормального контроля над ростом
Рис. 3. Потеря нормального контроля над ростом клеток
Теперь, чтобы понять сложность процесса развития болезни и то, почему онкологические заболевания не похожи на инфекционные, давайте посмотрим, как Национальный институт рака описывает развитие рака[1]:
Иллюстрация наглядно показывает деление клеток и то, что в основе проблем лежит ускоренный рост раковых клеток или невозможность их самоуничтожения. Но такое описание открывает только часть общей картины, оставляя без внимания крайне важный элемент.
Строго говоря, мы не знаем, что вызывает рак и почему развиваются опухоли, но существует смутная догадка, что рак связан с системной проблемой – комплексным расстройством функций нашего тела, которое необязательно лечить хирургически или терапевтически.
Хотя некоторые любят повторять, что рак – это современная болезнь и в росте онкозаболеваемости повинны грехи нашего индустриального мира (обычно обвиняют загрязнение окружающей среды, фаст-фуд и рафинированные продукты, ядовитые промышленные отходы), но я не придерживаюсь такого мнения. Рак часто считают символом современной культуры изобилия излишеств и перепроизводства, но он на самом деле так же стар, как и человечество. Следы его находят с Античности. Семь египетских папирусов, написанных между 3000 и 1500 годами до н. э., описывают синдромы, соответствующие современному раку. В одном из документов, папирусе Эдвина Смита, названном в честь человека, который получил или украл пятнадцатифутовый свиток у торговца древностями в Луксоре в 1862 году, описаны восемь примеров опухолей или язв груди. В документе, написанном в XVII веке до н. э., утверждается, что для этого состояния нет способа лечения, и рекомендуется каутеризация (прижигание раскаленным инструментом). Современная хирургия и лучевая терапия похожи на описанную каутеризацию; разве что ножи стали острее, а анестезия лучше. Древние египтяне разработали различные протоколы лечения злокачественных и доброкачественных новообразований. Для «наружных опухолей» рекомендовалось хирургическое удаление. Для злокачественных опухолей рекомендовались снадобья для лечения более серьезных симптомов. В состав снадобий входили ячмень, касторовое масло и части животных, например свиные уши. Наиболее древние материальные свидетельства имеются на черепе женщины бронзового века (между 1900 и 1600 годами до н. э.). Опухоль соответствует тому, что сейчас называется рак головы и шеи. Найдены также мумифицированные останки перуанского инка 2400-летней давности, на которых видны несомненные следы меланомы.
Пролистнем следующие несколько тысячелетий, в течение которых рак продолжал поражать тела молодых и стариков. Одним из проницательных и наблюдательных врачей во времена Античности был римский физиолог, хирург и писатель Гален. Он предложил теорию заболеваний в то время, когда такие дисциплины, как анатомия, патофизиология и фармакология, находились в зачаточном состоянии. Медик II века н. э. Гален внес серьезный вклад в понимание патологии по Гиппократу. Гиппократ, как вы помните из школьного курса биологии, считается отцом медицины и разработчиком многих теорий в области здоровья (Афины, примерно 400 г. до н. э.). Физиологические и философские наблюдения Гиппократа легли в основу современной медицины. Современные медики считают его первым человеком, который поверил в то, что заболевания вызываются естественными причинами, а не воздействием колдовства или высших сил. Более того, он впервые зафиксировал различия между доброкачественными и злокачественными опухолями. Для описания опухолей разных частей тела, перерастающих в язвы, Гиппократ ввел понятие karkinos (греч. «краб»). Не очень понятно, почему раковая опухоль похожа на краба, но образ подошел.
Гиппократ видел и описывал опухоли, вокруг которых были пучки воспаленных кровеносных сосудов, что и навело на мысль о крабе, закопавшемся в песок и выставившем конечности наружу. То, что Гиппократ описывал раковую опухоль как «похожую на краба», явно свидетельствует о том, что он не знал о видах рака, которые нельзя увидеть невооруженным взглядом. Чаще всего он видел большие опухоли на поверхности тела или близко к поверхности, такие как опухоли молочных желез, кожи, шеи и языка.
Идеи Гиппократа в области здоровья и болезней позволили его последователям, таким как Гален, развивать их и ставить эксперименты. Некоторые эти эксперименты помогли дать точное определение рака. Гален описал его как неуправляемую и безжалостную часть тела. По его мнению, к раку приводил излишек обычной «черной желчи», которую невозможно убрать. Черная желчь поражала все тело, а опухоли отражали силу и упорство этого распространяющегося злокачественного состояния. Попытки вырезать такие опухоли не приведут к успеху, считал античный врач, так как черная желчь не только заполнит рану, но и приведет к развитию еще одной опухоли. У Галена не было изощренных терминов и инструментов вроде современных микроскопов и установок секвенирования генома, но он точно описал системную природу рака и его способности расти, давать метастазы и восстанавливаться.
Многие идеи Галена сохранили свою актуальность до Возрождения, а студенты-медики продолжали изучать его труды до XIX века. Потом, когда патофизиологи XIX века направили микроскопы на внедрившиеся клеточные массы, они поняли жестокую шутку, которая и определяет природу рака: это избыток собственных клеток, а не черной желчи. Но эти клетки похожи на черную желчь, так как ведут себя как мятежники, которые рушат границы и грабят остальные клетки. Раковые клетки похожи не только аномальной формой, но и безудержной пролиферацией – бесконтрольным клеточным ростом. Сидхарта Мукерджи красиво описал этот процесс в книге «Король всех недугов», которая описывает место рака в истории человечества.
На молекулярном уровне рак появляется после мутации генов конкретной клетки. Мощные генетические сигналы нормальных клеток указывают, когда и как клетке делиться. Некоторые гены активизируют размножение клеток, работая как педаль газа. Другие работают как молекулярные тормоза, останавливая рост. Это объясняет, в частности, почему, например, когда заживает царапина на коже, клетки, задействованные в заживлении, «знают», когда нужно останавливать развитие новых клеток, так чтобы не оставить вас с опухолью из новой кожи. Но в раковой клетке нет этого отточенного баланса между активным ростом и неактивностью. Светофор, который управляет ростом клеток, не работает или слишком часто дает зеленый свет. Клетки, соответственно, остаются без регулирования и не знают, когда прекращать рост.
Но такой взгляд на рак на молекулярном уровне не является единственным полезным инструментом в подборе лечения. Для меня рак (рис. 4) выглядит примерно так:
А. Печень человека с метастазами рака толстой кишки
Б. Аксиальная компьютерная томография, показывающая наличие метастазов рака в печени
В. Рак в лимфоузле под микроскопом
Вот мы видим А – печень с раком толстой кишки, что правильнее назвать «метастазы рака толстой кишки в печень». Рак переместился, метастазировал, из толстой кишки в печень, что подтверждается белыми образованиями на снимке. Б – томограмма другой печени, пораженной раком толстой кишки («метастазы рака толстой кишки в печень»). Обратите внимание на пять круглых темных образований в левой части изображения. И В – изображение рака толстой кишки в лимфоузле под микроскопом («метастазы рака толстой кишки в лимфоузел»). Пояснение: «рак толстой кишки», который метастазировал в легкие, не будет называться «рак легких». Это все еще рак толстой кишки и выглядит он как рак толстой кишки.
Рак – это взаимодействие клетки, лишенной контроля роста, с окружающей средой. Для понимания рака важнее обратить внимание на то, что это не только неконтролируемое деление клеток и их распространение. Важнее другая характеристика – способность изменяться со временем. Хотя люди часто представляют себе рак как сошедшую с ума машину для копирования клеток, не вносящую изменений, в действительности он гибче и динамичнее. Каждый раз, когда появляется новое поколение злокачественных клеток, в них появляются новые мутации – которые еще сильнее меняют гены, отвечающие за рост клетки. Хуже того: в опухоли после химиотерапии могут остаться клетки, резистентные к лекарственным средствам. Другими словами, так же, как после применения антибиотиков появляются резистентные бактерии, противораковые средства могут стимулировать появление резистентных раковых клеток.
Но вновь отстранимся от молекулярной точки зрения на рак. Как видно, эволюция влияет на проявления рака, но не на генетику. Да, за злокачественные опухоли отвечают разные гены, но внешний вид получается одинаковым. Да, могут существовать 50 различных молекулярных путей развития того или иного новообразования, например, рака молочной железы, толстой кишки, легких, мозга или простаты, но в итоге результат и способ действия оказываются одинаковыми. Если показать гистологу десять образцов рака молочной железы от разных пациентов, то молекулярная основа во всех случаях будет разной, но под микроскопом все будет выглядеть как рак молочной железы. Аналогично наблюдается удивительное сходство между видом клеток рака молочной железы и клеток рака любого другого органа, потому что у злокачественных клеток много общего во внешнем виде и поведении. Это – важнейший момент в понимании рака. Ученые долго изучали молекулярные дефекты, ведущие к раку, но не сам его вид. Описание от Национального института рака (стр. 49) составляет только часть общей картины. Рак – это не генетическое заболевание. Скорее это болезнь, при которой клетки начинают выглядеть и вести себя определенным способом, используя для этого генные мутации. И если при разработке новых методов лечения будет найден способ блокирования одного молекулярного пути, то это не означает, что рак не найдет другого (что, к сожалению, он обычно успешно проделывает).
Представим себе человека со злокачественной опухолью. Когда-то это был человек без опухоли, и с того момента его ДНК не изменилась. Разница между наличием и отсутствием рака не только в геноме. Большинство клеток человеческого тела не перерождается в рак. Рак – это процесс, и происходит он далеко за границами статичной ДНК-последовательности. Описание конкретной мутации генома поможет объяснить, почему запустился процесс. Действенность генетических тестов была продемонстрирована на примере рака молочной железы. Для него были найдены гены BRCA1/2, ассоциированные с высоким риском этого вида рака (мутации этого гена часто встречаются среди евреев-ашкенази). Однако важно понимать, что мутации в BRCA1/2 не являются причиной рака молочной железы. Они позволяют произойти следующим мутациям, которые и вызывают заболевание. Женщины с наследственной мутацией BRCA1/2 родились с мутацией – они получили ее от кого-то из родителей. Но они не родились с раком молочной железы.
Во многих подобных случаях генетическая предрасположенность к раку есть, но сам рак не наследуется. Человек наследует предрасположенность – те, у кого есть такой ген, с большей вероятностью заболеют раком. Скорее всего гены BRCA1/2 прерывают процесс восстановления ДНК. Но не у каждой женщины с такой мутацией диагностируют рак молочной железы. Это происходит потому, что в теле есть не только множество путей, ведущих к раку, но и несколько путей восстановления ДНК. Напомню также, что большинство женщин с раком молочной железы не имеет мутаций этого гена, так что тут скорее игра вероятностей, чем геномика.
Вернемся к идее системы. Неважно, как сложная многообразная система пришла какому-то конкретному состоянию. Важно сохранение целостности системы, способной противостоять отклонениям. Точнее, рак является симптомом нарушения взаимодействия клеток. Клетки начинают делиться, хотя и не должны, и не дают друг другу команду на самоуничтожение, или дают команду создавать кровеносные сосуды там, где не нужно, или подают друг другу ложные сигналы. То есть нарушена вся система регуляции, которая и делает возможным взаимодействие. Когда группа клеток в конкретной области начинает неконтролируемо делиться, мы называем это раком, а в зависимости от того, в какой части тела это происходит, – раком легких или мозга. Но это не проблема, это признак того, что проблема существует.
Традиция описывать рак по месту локализации появилась на основе результатов вскрытий во Франции в начале 1700-х и микроскопии, разработанной в Германии в середине 1850-х. С того времени ситуация не изменилась. Это очень устаревшая традиция, так называть рак – рак простаты, рак молочной железы, рак мышц… Если вдуматься, то это не имеет смысла. Вначале выделяли десятки типов рака, сейчас их уже сотни. В действительности их миллионы. В среднестатистической злокачественной опухоли на момент диагностики оказывается более сотни мутаций кодирующих генов, и я не думаю, что есть способ все их понять или смоделировать. Количество мутаций возрастает экспоненциально, как только пациента подвергают химиотерапии, провоцирующей новые мутации. Одним из признаков рака является нестабильная ДНК, и когда препараты для химиотерапии воздействуют на ДНК, они могут вызвать рак, так же как радиация вызывает рак за счет мутации генома. Это объясняет, почему излечившиеся от рака молочной железы позже зачастую страдают от лейкемии, развившейся из-за химиотерапии рака молочной железы. Они поменяли одну болезнь на другую, но выиграли годы нормальной жизни в промежутке.
Опухоли тоже следует считать органами, они – такая же часть тела, как печень, сердце или легкие. Проще говоря, рак – это крах системы. С помощью фразы Толстого «Все счастливые семьи счастливы одинаково, но каждая несчастная семья несчастна по-своему» заметим, что счастливые тела похожи, но когда они ломаются, то делают это совершенно индивидуально.
Мы неправильно понимаем рак, сделав из него существительное. Я люблю повторять, что рак не похож на то, что вы «получаете», или «то, что у вас есть», так как он – то, что делает тело. Вместо того чтобы сказать: «В доме протечка», мы скажем: «Протекают трубы». Вместо того чтобы сказать: «У него – рак», стоит сказать: «Он ракует». Мы все время «ракуем», но тело разнообразными способами следит, чтобы процесс не вышел из-под контроля. Рак оказывается под контролем из-за взаимодействия клеток, а языком взаимодействия являются белки.
Но рак не настолько прямолинеен, как инфекционные заболевания. Диагностика, отнесение к конкретной группе и специфическое лечение имеют смысл для инфекционных заболеваний, так как инфекции бывают разного вида – они относятся к различным видам, типам и классам, что влияет на способ воздействия на конкретный возбудитель. В случае инфекции неважно, вызвана она вирусом или бактерией, – если мы поразим ахиллесову пяту захватчика, то победим. Не нужно ничего знать про носителя, нам нужно знать лишь, кто в него попал и как его уничтожить. Проблема становится одномерной: при инфекционном заболевании нужно определить только одно – вирус это или бактерия. Для других заболеваний число параметров возрастает: пораженные клетки, орган, в котором они находятся, другие близкорасположенные органы, тело целиком и т. д. Это уже не битва один на один, где требуется только правильное оружие. Это становится загадочной путаницей отдельных битв, часть которых напоминает небольшие стычки, а другие оказываются эхом большой «мировой» войны.
Потеря нормального контроля над ростом
Теперь, чтобы понять сложность процесса развития болезни и то, почему онкологические заболевания не похожи на инфекционные, давайте посмотрим, как Национальный институт рака описывает развитие рака[1]:
Иллюстрация наглядно показывает деление клеток и то, что в основе проблем лежит ускоренный рост раковых клеток или невозможность их самоуничтожения. Но такое описание открывает только часть общей картины, оставляя без внимания крайне важный элемент.
Строго говоря, мы не знаем, что вызывает рак и почему развиваются опухоли, но существует смутная догадка, что рак связан с системной проблемой – комплексным расстройством функций нашего тела, которое необязательно лечить хирургически или терапевтически.
Хотя некоторые любят повторять, что рак – это современная болезнь и в росте онкозаболеваемости повинны грехи нашего индустриального мира (обычно обвиняют загрязнение окружающей среды, фаст-фуд и рафинированные продукты, ядовитые промышленные отходы), но я не придерживаюсь такого мнения. Рак часто считают символом современной культуры изобилия излишеств и перепроизводства, но он на самом деле так же стар, как и человечество. Следы его находят с Античности. Семь египетских папирусов, написанных между 3000 и 1500 годами до н. э., описывают синдромы, соответствующие современному раку. В одном из документов, папирусе Эдвина Смита, названном в честь человека, который получил или украл пятнадцатифутовый свиток у торговца древностями в Луксоре в 1862 году, описаны восемь примеров опухолей или язв груди. В документе, написанном в XVII веке до н. э., утверждается, что для этого состояния нет способа лечения, и рекомендуется каутеризация (прижигание раскаленным инструментом). Современная хирургия и лучевая терапия похожи на описанную каутеризацию; разве что ножи стали острее, а анестезия лучше. Древние египтяне разработали различные протоколы лечения злокачественных и доброкачественных новообразований. Для «наружных опухолей» рекомендовалось хирургическое удаление. Для злокачественных опухолей рекомендовались снадобья для лечения более серьезных симптомов. В состав снадобий входили ячмень, касторовое масло и части животных, например свиные уши. Наиболее древние материальные свидетельства имеются на черепе женщины бронзового века (между 1900 и 1600 годами до н. э.). Опухоль соответствует тому, что сейчас называется рак головы и шеи. Найдены также мумифицированные останки перуанского инка 2400-летней давности, на которых видны несомненные следы меланомы.
Пролистнем следующие несколько тысячелетий, в течение которых рак продолжал поражать тела молодых и стариков. Одним из проницательных и наблюдательных врачей во времена Античности был римский физиолог, хирург и писатель Гален. Он предложил теорию заболеваний в то время, когда такие дисциплины, как анатомия, патофизиология и фармакология, находились в зачаточном состоянии. Медик II века н. э. Гален внес серьезный вклад в понимание патологии по Гиппократу. Гиппократ, как вы помните из школьного курса биологии, считается отцом медицины и разработчиком многих теорий в области здоровья (Афины, примерно 400 г. до н. э.). Физиологические и философские наблюдения Гиппократа легли в основу современной медицины. Современные медики считают его первым человеком, который поверил в то, что заболевания вызываются естественными причинами, а не воздействием колдовства или высших сил. Более того, он впервые зафиксировал различия между доброкачественными и злокачественными опухолями. Для описания опухолей разных частей тела, перерастающих в язвы, Гиппократ ввел понятие karkinos (греч. «краб»). Не очень понятно, почему раковая опухоль похожа на краба, но образ подошел.
Гиппократ видел и описывал опухоли, вокруг которых были пучки воспаленных кровеносных сосудов, что и навело на мысль о крабе, закопавшемся в песок и выставившем конечности наружу. То, что Гиппократ описывал раковую опухоль как «похожую на краба», явно свидетельствует о том, что он не знал о видах рака, которые нельзя увидеть невооруженным взглядом. Чаще всего он видел большие опухоли на поверхности тела или близко к поверхности, такие как опухоли молочных желез, кожи, шеи и языка.
Идеи Гиппократа в области здоровья и болезней позволили его последователям, таким как Гален, развивать их и ставить эксперименты. Некоторые эти эксперименты помогли дать точное определение рака. Гален описал его как неуправляемую и безжалостную часть тела. По его мнению, к раку приводил излишек обычной «черной желчи», которую невозможно убрать. Черная желчь поражала все тело, а опухоли отражали силу и упорство этого распространяющегося злокачественного состояния. Попытки вырезать такие опухоли не приведут к успеху, считал античный врач, так как черная желчь не только заполнит рану, но и приведет к развитию еще одной опухоли. У Галена не было изощренных терминов и инструментов вроде современных микроскопов и установок секвенирования генома, но он точно описал системную природу рака и его способности расти, давать метастазы и восстанавливаться.
Многие идеи Галена сохранили свою актуальность до Возрождения, а студенты-медики продолжали изучать его труды до XIX века. Потом, когда патофизиологи XIX века направили микроскопы на внедрившиеся клеточные массы, они поняли жестокую шутку, которая и определяет природу рака: это избыток собственных клеток, а не черной желчи. Но эти клетки похожи на черную желчь, так как ведут себя как мятежники, которые рушат границы и грабят остальные клетки. Раковые клетки похожи не только аномальной формой, но и безудержной пролиферацией – бесконтрольным клеточным ростом. Сидхарта Мукерджи красиво описал этот процесс в книге «Король всех недугов», которая описывает место рака в истории человечества.
На молекулярном уровне рак появляется после мутации генов конкретной клетки. Мощные генетические сигналы нормальных клеток указывают, когда и как клетке делиться. Некоторые гены активизируют размножение клеток, работая как педаль газа. Другие работают как молекулярные тормоза, останавливая рост. Это объясняет, в частности, почему, например, когда заживает царапина на коже, клетки, задействованные в заживлении, «знают», когда нужно останавливать развитие новых клеток, так чтобы не оставить вас с опухолью из новой кожи. Но в раковой клетке нет этого отточенного баланса между активным ростом и неактивностью. Светофор, который управляет ростом клеток, не работает или слишком часто дает зеленый свет. Клетки, соответственно, остаются без регулирования и не знают, когда прекращать рост.
Но такой взгляд на рак на молекулярном уровне не является единственным полезным инструментом в подборе лечения. Для меня рак (рис. 4) выглядит примерно так:
Вот мы видим А – печень с раком толстой кишки, что правильнее назвать «метастазы рака толстой кишки в печень». Рак переместился, метастазировал, из толстой кишки в печень, что подтверждается белыми образованиями на снимке. Б – томограмма другой печени, пораженной раком толстой кишки («метастазы рака толстой кишки в печень»). Обратите внимание на пять круглых темных образований в левой части изображения. И В – изображение рака толстой кишки в лимфоузле под микроскопом («метастазы рака толстой кишки в лимфоузел»). Пояснение: «рак толстой кишки», который метастазировал в легкие, не будет называться «рак легких». Это все еще рак толстой кишки и выглядит он как рак толстой кишки.
Рак – это взаимодействие клетки, лишенной контроля роста, с окружающей средой. Для понимания рака важнее обратить внимание на то, что это не только неконтролируемое деление клеток и их распространение. Важнее другая характеристика – способность изменяться со временем. Хотя люди часто представляют себе рак как сошедшую с ума машину для копирования клеток, не вносящую изменений, в действительности он гибче и динамичнее. Каждый раз, когда появляется новое поколение злокачественных клеток, в них появляются новые мутации – которые еще сильнее меняют гены, отвечающие за рост клетки. Хуже того: в опухоли после химиотерапии могут остаться клетки, резистентные к лекарственным средствам. Другими словами, так же, как после применения антибиотиков появляются резистентные бактерии, противораковые средства могут стимулировать появление резистентных раковых клеток.
Но вновь отстранимся от молекулярной точки зрения на рак. Как видно, эволюция влияет на проявления рака, но не на генетику. Да, за злокачественные опухоли отвечают разные гены, но внешний вид получается одинаковым. Да, могут существовать 50 различных молекулярных путей развития того или иного новообразования, например, рака молочной железы, толстой кишки, легких, мозга или простаты, но в итоге результат и способ действия оказываются одинаковыми. Если показать гистологу десять образцов рака молочной железы от разных пациентов, то молекулярная основа во всех случаях будет разной, но под микроскопом все будет выглядеть как рак молочной железы. Аналогично наблюдается удивительное сходство между видом клеток рака молочной железы и клеток рака любого другого органа, потому что у злокачественных клеток много общего во внешнем виде и поведении. Это – важнейший момент в понимании рака. Ученые долго изучали молекулярные дефекты, ведущие к раку, но не сам его вид. Описание от Национального института рака (стр. 49) составляет только часть общей картины. Рак – это не генетическое заболевание. Скорее это болезнь, при которой клетки начинают выглядеть и вести себя определенным способом, используя для этого генные мутации. И если при разработке новых методов лечения будет найден способ блокирования одного молекулярного пути, то это не означает, что рак не найдет другого (что, к сожалению, он обычно успешно проделывает).
Представим себе человека со злокачественной опухолью. Когда-то это был человек без опухоли, и с того момента его ДНК не изменилась. Разница между наличием и отсутствием рака не только в геноме. Большинство клеток человеческого тела не перерождается в рак. Рак – это процесс, и происходит он далеко за границами статичной ДНК-последовательности. Описание конкретной мутации генома поможет объяснить, почему запустился процесс. Действенность генетических тестов была продемонстрирована на примере рака молочной железы. Для него были найдены гены BRCA1/2, ассоциированные с высоким риском этого вида рака (мутации этого гена часто встречаются среди евреев-ашкенази). Однако важно понимать, что мутации в BRCA1/2 не являются причиной рака молочной железы. Они позволяют произойти следующим мутациям, которые и вызывают заболевание. Женщины с наследственной мутацией BRCA1/2 родились с мутацией – они получили ее от кого-то из родителей. Но они не родились с раком молочной железы.
Во многих подобных случаях генетическая предрасположенность к раку есть, но сам рак не наследуется. Человек наследует предрасположенность – те, у кого есть такой ген, с большей вероятностью заболеют раком. Скорее всего гены BRCA1/2 прерывают процесс восстановления ДНК. Но не у каждой женщины с такой мутацией диагностируют рак молочной железы. Это происходит потому, что в теле есть не только множество путей, ведущих к раку, но и несколько путей восстановления ДНК. Напомню также, что большинство женщин с раком молочной железы не имеет мутаций этого гена, так что тут скорее игра вероятностей, чем геномика.
Вернемся к идее системы. Неважно, как сложная многообразная система пришла какому-то конкретному состоянию. Важно сохранение целостности системы, способной противостоять отклонениям. Точнее, рак является симптомом нарушения взаимодействия клеток. Клетки начинают делиться, хотя и не должны, и не дают друг другу команду на самоуничтожение, или дают команду создавать кровеносные сосуды там, где не нужно, или подают друг другу ложные сигналы. То есть нарушена вся система регуляции, которая и делает возможным взаимодействие. Когда группа клеток в конкретной области начинает неконтролируемо делиться, мы называем это раком, а в зависимости от того, в какой части тела это происходит, – раком легких или мозга. Но это не проблема, это признак того, что проблема существует.
Традиция описывать рак по месту локализации появилась на основе результатов вскрытий во Франции в начале 1700-х и микроскопии, разработанной в Германии в середине 1850-х. С того времени ситуация не изменилась. Это очень устаревшая традиция, так называть рак – рак простаты, рак молочной железы, рак мышц… Если вдуматься, то это не имеет смысла. Вначале выделяли десятки типов рака, сейчас их уже сотни. В действительности их миллионы. В среднестатистической злокачественной опухоли на момент диагностики оказывается более сотни мутаций кодирующих генов, и я не думаю, что есть способ все их понять или смоделировать. Количество мутаций возрастает экспоненциально, как только пациента подвергают химиотерапии, провоцирующей новые мутации. Одним из признаков рака является нестабильная ДНК, и когда препараты для химиотерапии воздействуют на ДНК, они могут вызвать рак, так же как радиация вызывает рак за счет мутации генома. Это объясняет, почему излечившиеся от рака молочной железы позже зачастую страдают от лейкемии, развившейся из-за химиотерапии рака молочной железы. Они поменяли одну болезнь на другую, но выиграли годы нормальной жизни в промежутке.
Опухоли тоже следует считать органами, они – такая же часть тела, как печень, сердце или легкие. Проще говоря, рак – это крах системы. С помощью фразы Толстого «Все счастливые семьи счастливы одинаково, но каждая несчастная семья несчастна по-своему» заметим, что счастливые тела похожи, но когда они ломаются, то делают это совершенно индивидуально.
Мы неправильно понимаем рак, сделав из него существительное. Я люблю повторять, что рак не похож на то, что вы «получаете», или «то, что у вас есть», так как он – то, что делает тело. Вместо того чтобы сказать: «В доме протечка», мы скажем: «Протекают трубы». Вместо того чтобы сказать: «У него – рак», стоит сказать: «Он ракует». Мы все время «ракуем», но тело разнообразными способами следит, чтобы процесс не вышел из-под контроля. Рак оказывается под контролем из-за взаимодействия клеток, а языком взаимодействия являются белки.
Белки – источник информации о нашем здоровье
Обычно мы думаем о белках в контексте диетологии. Они – одна из трех основных составляющих пищи (включая жиры и углеводы), известных как макронутриенты, важные для здоровья. Но белки определяют не только с этой стороны. Они – основная составляющая тела и участвуют почти в каждом процессе, где задействованы клетки, включая взаимодействие клеток и управление биологическими событиями, определяющими периоды здоровья и болезней. Сейчас изучением белков занимается развивающаяся наука протеомика. Это восхитительное научное направление изучает, как белки формируют язык наших тел и язык здоровья. Протеомика позволит понять взаимодействие клеток, что приведет к более эффективным способам лечения рака и других заболеваний и синдромов.