Именно гипоталамические сдвиги, свойственные нормальному старению, делают адаптационную систему все хуже регулируемой, все более инертной. Гипоталамический регулятор не только утрачивает способность "чутко" прислушиваться к изменениям внешней и внутренней среды, но отчасти начинает жить как бы своей обособленной жизнью, постепенно сам создавая нарушения в адаптационной системе. Пожалуй, в известном смысле лучше вообще не зависеть от главного регулятора, чем иметь регулятор, плохо работающий.
В этом случае защитные изменения возникают без всякой надобности, в силу действия внутренних закономерностей. Так, само старение заставляет человека жить и вне стрессорной ситуации как бы в постоянном хроническом стрессе. Буря обменных сдвигов, возникающих в процессе старения, вначале, правда, не столь интенсивна, как при стрессе, но ведь эта буря не стихает, постепенно разрушая фундамент здоровья -- постоянство внутренней среды.
Гиперадаптоз и является одной из причин того, что человек в старости может существовать в более узком диапазоне изменений внутренней и внешней среды. В пожилом возрасте нередко незначительные причины -- волнения, физическое перенапряжение, расстройство пищеварения, даже легкая простуда -могут вызвать внезапную, как бы почти беспричинную смерть -- смерть от старости, как чаще всего говорят.
Однако хотя приведенное утверждение стало общепринятым и в геронтологии, оно уязвимо во многих отношениях. Прежде всего, снижение способности к приспособлению (а именно об этом свидетельствует гибель от незначительных по силе факторов) есть, по существу, также следствие болезни -- гиперадаптоза, и того накопления повреждений в различных органах и системах которые сопровождают гиперадаптоз и родственные ему возрастные процессы. Как уже было сказано, никто не умирает от старости -- и в старости человек умирает от болезней, хотя в некоторых случаях это положение не является самоочевидным. Ведь гиперадаптоз -- это не обычная болезнь. Она развивается у всех, не вызывается видимыми причинами, и поэтому кажется несуществующей.
Так, живой организм всегда платит за адаптацию к внешним воздействиям ускорением старения (глава 5). Затем нарушение адаптации, возникающее в процессе нормального старения, вносит эту плату уже вне всякого призыва к защите, по существу, вопреки организму. То, что послужило приспособлению, в конце концов лишает организм возможности не только приспособиться к самым умеренным требованиям, предъявляемым жизнью, но и в силу действия внутренних факторов влечет за собой болезнь -- гиперадаптоз.
Что это за факторы/ которые "двигают организмом"? В наиболее общей форме можно сказать, что это именно те силы, которые служат развитию организма. Что дело обстоит именно так, станет видно из следующей главы.
Климакс является одновременно и нормой и болезнью: нормой потому, что климакс в женском организме явление закономерное, а болезнью потому, что это стойкое нарушение регуляции, приводящее в конечном итоге к снижению жизнеспособности организма.
&
Глава 7. Нормальная болезнь репродуктивной системы -- климакс
К Как и во всех системах, контролируемых гипоталамусом, в репродуктивной системе можно выделить три структурных этажа: гипоталамус -гипофиз -- половые железы (рис. 4).
В гипоталамическом половом центре вырабатываются гормоны, стимулирующие выделение гипофизом гонадотропных гормонов -- регуляторов половых желез. В свою очередь, гонадотрогшны стимулируют продукцию половыми железами половых гормонов и созревание половых клеток. Взаимоотношения в этой трехкомпонентной системе контролируются механизмом обратной связи. В частности, женские половые гормоны обладают способностью тормозить активность гипоталамуса, тем самым снижая выделение гонадотропинов -стимуляторов половых желез.
Как читатель уже, наверное, понимает, если бы этот механизм всегда работал по правилам классической кибернетики, то он должен был бы сохранить стабильность системы, но стабильность, исключающую развитие, подобно тому, как исключено повышение температуры сверх нормы в исправно работающем термостате. Но ведь хорошо известно, что применительно к репродуктивной системе такой стабильности как раз и нет. Все высшие животные рождаются неполовозрелыми, и лишь со временем происходит половое созревание. Каким же образом половое созревание тормозится до той поры, пока организм не будет подготовлен к размножению?
После рождения человека гипоталамус обладает высокой чувствительностью к тормозящему влиянию половых гормонов, которые уже вырабатываются неполовозрелым организмом. Поэтому активность полового центра гипоталамуса подавляется в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи между ним, гипоталамусом, и рабочим органом -- половыми железами. В этих условиях гипоталамус не стимулирует продукцию гипо-физарных гормонов, контролирующих деятельность половых желез, и вся репродуктивная система находится в состоянии, близком к покою. Такое равновесие должно было бы сохраняться длительно, теоретически в течение всей жизни, если бы чувствительность гипоталамуса к половым гормонам оставалась на одном уровне. Но все дело в том, что чувствительность гипоталамуса к тормозящему влиянию половых гормонов снижается по мере увеличения возраста. Это явление может быть проиллюстрировано следующими экспериментальными данными. Для того чтобы у крысят в возрасте одного месяца (то есть до наступления половой зрелости) на 50% подавить активность гипоталамуса, необходимо применить в неделю 0,5 мкг полового гормона. Зрелому животному для подавления "полового" центра гипоталамуса необходимо уже в четыре раза больше этого гормона. Но если повышается порог чувствительности полового центра к подавлению, то гипоталамус будет постепенно освобождаться от тормоза, а это приведет к повышению его активности и в итоге к стимуляции развития половых желез. Соответственно будет увеличиваться продукция половых гормонов, что вызовет развитие вторичных половых признаков, и т. д. В конце концов произойдет включение репродуктивной функции. Следовательно, механизм полового, созревания основан на явлении повышения деятельности гипоталамуса, или, точнее, повышения гипоталамического порога чувствительности к действию половых гормонов. любой гомеостатической системе имеются регулятор и рабочий орган и что взаимоотношения между ними определяются механизмом обратной связи, то легко представить, что повышение порога чувствительности регулятора (в данном случае гипоталамуса) --единственный способ увеличения мощности системы при сохранении механизма саморегуляции.
Допустим, что усиление мощности системы происходит другим способом, а именно за счет самостоятельного усиления деятельности рабочего органа -половых желез. В этом случае повышение в крови концентрации половых гормонов в силу механизма отрицательной обратной связи между рабочей железой и ее регулятором прочно бы затормозило активность регулятора -- гипоталамуса, то есть ликвидировало бы саму возможность и регуляции и развития. Такая ситуация, например, возникает, если в половых железах появилась опухоль, продуцирующая гормоны. Опухоль, производящая половые гормоны в избытке, вызывает появление внешних признаков полового созревания, но она не может вызвать истинного полового созревания. Способность к оплодотворению в таких случаях отсутствует из-за стойкого угнетения гипоталамического регулятора высоким уровнем половых гормонов, действующих в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи. Следовательно, допущение, что в развитии репродуктивной системы ведущим фактором может быть усиление активности периферического звена гомеостатической системы, неверно.
Но при возрастании мощности системы вследствие повышения порога чувствительности гипоталамического регулятора к половым гормонам последние не могут затормозить его деятельности. Напротив, эта деятельность постепенно усиливается, и гормоны, стимулирующие активность половых желез,-гонадотропины -- будут выделяться во все большем количестве, заставляя тем самым половые железы работать все интенсивнее, пока не произойдет половое созревание. Вместе с тем благодаря активному состоянию регулятора сохраняется способность репродуктивной системы к циклической функции, что создает необходимые условия для оплодотворения.
Гипоталамический половой центр в женском организме состоит из тонической и циклической областей. Именно к изменениям, происходящим в процессе развития в тоническом центре, применимы только что изложенные данные. Такого рода изменения обеспечивают половое созревание в мужском и женском организмах. Но чтобы в женском организме произошло включение репродуктивного цикла, необходимо не только половое созревание, но также особая стимуляция циклического центра. Эта стимуляция осуществляется женскими половыми гормонами следующим образом. Изменения, происходящие в системе, контролируемой тоническим центром, приводят к увеличению продукции женских половых гормонов. Когда их концентрация достигает определенного уровня, женские гормоны, действуя по механизму положительной (то есть стимулирующей) обратной связи на циклический центр, вызывают серию изменений, приводящих к овуляции -- выбросу яйцеклетки из яичника. В итоге создаются необходимые условия для оплодотворения.
А каким образом происходит обратный процесс-- выключение репродуктивной функции? До сих пор живо представление, что это типичное возрастное явление связано или с истощением запаса половых клеток в яичниках, или со снижением чувствительности яичников к своим регуляторам -- гонадотропинам. Между тем уже довольно давно существует совершенно иное представление об этом процессе *.
Новое объяснение механизма выключения репродуктивной системы состоит в том, что этот процесс, напротив, является следствием повышения деятельности гипоталамуса. Попробуем разобраться.
Повышение гипоталамического порога чувствительности до полового созревания происходит в тоническом центре, но затем начинается также и в циклическом центре.
Повышению порога чувствительности в циклическом центре сопутствует увеличение в крови количества женских половых гормонов, обусловленное возрастными изменениями состояния тонического центра (см. выше). Если бы этого не происходило, их уровень оказался бы недостаточным для того, чтобы, воздействуя на циклический центр, вызвать овуляцию. Экспериментальные данные четко подтверждают это предположение,
Теперь рассмотрим, как обеспечивается повышение продукции половых гормонов, которое в течение всего периода зрелости позволяет преодолевать эти гипоталамические изменения.
Несмотря на наступление половой зрелости, у крыс в возрасте трех месяцев повышение гипоталамического порога чувствительности продолжается. Этот вывод следует из того, что доза полового гормона, необходимая для подавления деятельности тонического полового центра гипоталамуса, возрастает по мере увеличения возраста животного. Иными словами, механизм повышения гипоталамического порога, включив функцию размножения, не перестает после этого существовать, а продолжает действовать. Учитывая структуру механизма обратной связи в репродуктивной системе, рассмотрим, к чему теоретически должна привести эта несообразность -- продолжение действия механизма включения репродуктивного цикла после того, как это событие произошло.
Если порог чувствительности гипоталамического регулятора повышается, то взаимодействие между гипоталамусом и рабочим органом, основанное на механизме отрицательной обратной связи, будет сохраняться лишь при увеличении продукции полового гормона. Без увеличения уровня полового гормона, то есть увеличения силы сигнала, он просто не будет осуществлять цели, перестанет воздействовать на свой регулятор, что разомкнет цепь взаимодействия. Действительно, в процессе старения в ответ на повышенную стимуляцию со стороны гипоталамо-гипофизарной системы половые железы вырабатывают все увеличивающееся количество половых гормонов, которые и обеспечивают сохранение системы саморегуляции, несмотря на гипоталамические изменения.
Однако теоретически очевидно, что продолжающееся повышение гипоталамического порога в каком-то возрасте все же должно вызвать нарушение в работе системы и тем самым привести к выключению репродуктивной функции. Все это и приводит к выводу, что в основе возрастного выключения репродуктивной функции лежит не что иное, как повышение гипоталамического порога чувствительности к регулирующему влиянию половых гормонов. Косвенно об этом можно судить на основании данных о возрастном увеличении выделения гонадотропинов -- гипофизарных гормонов, контролирующих деятельность своей рабочей железы -- яичников. Так, между 25-ю и 35-ю годами выделение суммарных гонадотропинов у женщин увеличивается в 3 раза. Между тем в возрасте 25 лет система репродукции уже полностью включена и уровень гормонов-регуляторов достигает своего оптимального значения. Следовательно, трехкратное увеличение этого уровня не диктуется требованиями процесса развития и полового созревания. Такое увеличение служит чему-то другому, и этим другим является механизм, который в конечном итоге должен привести к возрастному выключению репродуктивной функции.
Действительно, к 45 годам у женщин с еще нормальным циклом выделение регулирующих гормонов -- гонадотропинов -- еще больше возрастает (примерно в 6 раз по сравнению с величиной, свойственной 25 годам). Это увеличение отражает то обстоятельство, что порог чувствительности гипоталамуса еще больше повышается и приближается период, когда это повышение разомкнет кибернетическую цепь саморегуляции, нарушив тем самым циклическую деятельность яичников. Таким образом, возраст наступления климакса определяется скоростью, которой по мере старения происходит повышение гипоталамического порога.
Но имеется и второй фактор, определяющий время возникновения климакса. Это величина компенсаторной реакции яичников, которая, в свою очередь, вызывается возрастным увеличении продукции гормонов-регуляторов -гонадотропинов. Действительно, параллельно увеличению продукции гонадотропинов происходит увеличение продукции женских половых гормонов -эстрогенов, или, точнее, неклассических фенолстероидов. Такое повышение крайне необходимо для сохранения механизма саморегуляции. Повышение активности яичников с возрастом -- это, по существу, компенсация, которая не позволяет произойти преждевременному выключению репродуктивной функции.
Но следует напомнить: повышение порога чувствительности к эстрогенам происходит и в циклическом центре, и когда эти изменения заходят достаточно далеко, эстрогены не могут оказать того влияния на циклический центр, которое вызывает овуляцию. В результате происходит возрастное выключение репродуктивной функции.
Следовательно, повышение уровня половых гормонов -- это действительно компенсаторный процесс, создаваемый повышением гипоталамического порога чувствительности в тоническом центре, но направленный на преодоление возрастного повышения гипоталамического порога в циклическом центре. Поэтому климакс и менопауза будут наступать тем позже, чем более выражена компенсация, то есть чем больше яичники вырабатывают женских гормонов, способствуя тем самым преодолению тенденции к размыканию механизма саморегуляции в репродуктивном гомеостате. Суммируя все сказанное, можно заключить, что повышение гипоталамического порога в системе репродуктивного гомеостата вначале обеспечивает возрастное включение, а затем возрастное выключение репродуктивной функции.
Положение о регуляторной природе климакса подтверждено следующим тонким экспериментом. Исследователи произвели кастрацию крыс двух возрастных групп -- молодой и старой. Затем яичники от молодых животных пересаживались в организм старых животных. Если возрастное выключение деятельности яичников зависело бы от старения собственных яичников, то такая операция могла бы привести к восстановлению их деятельности. Однако в организме старых животных молодые яичники не начинали функционировать. Но зато когда яичники, взятые от старых крыс, были пересажены молодым животным, деятельность этих яичников восстановилась.
Вывод однозначен: когда при старении прекращается способность к размножению, это связано не с истощением половых желез, а с нарушениями, происходящими в организме в целом.
Иными словами, гипоталамус навязывает яичникам свой темп старения. Действительно, расчеты показывают, что за весь репродуктивный период у женщин расходуется около 2500 фолликулов, содержащих яйцеклетку. Между тем в обоих яичниках имеются зачатки примерно 500 000 фолликулов, то есть в 200 раз больше, чем используется за всю жизнь.
Однако если регуляторные гипоталамические нарушения длятся в течение определенного времени, то в яичниках действительно возникают стойкие изменения. Причем возможно, что избыточная стимуляция яичников гормонами-регуляторами bull;-- гонадотропинами способствует возникновению этих изменений, так же как возрастное повышение уровня регуляторов-гонадотропинов снижает чувствительность к ним яичников.
Разумеется, у человека и у животных регуляция репродуктивной функции происходит по-разному, что определяется видовыми различиями. Однако принцип -- повышения гипоталамического порога чувствительности к половым гормонам в соответствии с возрастом -- остается неизменным.
Недавними исследованиями это было подтверждено. Так, например, выяснилось, что для торможения продукции гонадотропинов с помощью аналога полового гормона (кломифена) у мужчин до полового созревания необходим 1 мг препарата, при достижении зрелости -- 5 мг, а у мужчин среднего возраста -уже 500 мг.
Аналогичные данные были получены и при обследовании девушек -сравнивались периоды до и после полового созревания. Наконец, в 1978 г. было показано, что у женщин в период климакса имеется существенное повышение гипоталамического порога по сравнению с уровнем, свойственным молодым женщинам.
Однако некоторое время оставалось неясным: обратимы ли изменения, происходящие с возрастом, на уровне гипоталамуса? Возможно ли такое воздействие на механизм регуляции, которое обеспечило бы восстановление деятельности яичников?
Недавние эксперименты на животных позволяют ответить на эти вопросы положительно. Так, в лаборатории эндокринологии Ленинградского института онкологии восстановление циклической деятельности яичников у животных было достигнуто с помощью препарата эпиталамина -- гормона, полученного из эндокринной железы эпифиза.
Подобный эксперимент, приведший к аналогичным результатам, произвел профессор Джозеф Мейтес с сотрудниками (США). Примененный им другой препарат -- леводофа (предшественник дофамина) действует на гипоталамус примерно так же, как и гормон эпифиза. Таким образом, опыты показали возможность влияния на одно из наиболее типичных проявлений старения -- угасание способности к воспроизведению. То обстоятельство, что главным элементом механизма выключения репродуктивной функции является повышение гипоталамического порога, служит важным доводом в пользу того, что аналогичное повышение гипоталамического порога, наблюдающееся в адаптационном гомеостате( глава 6), также связано с внутренним механизмом старения. Действительно, выключение репродуктивной функции наступает у всех особей женского пола всех видов млекопитающих, в том числе и человека. Следовательно, возрастное выключение репродуктивной функции не связано с внешними факторами, действие которых может то проявляться, то отсутствовать. Но если возрастное выключение репродуктивной функции обусловлено повышением гипоталамического порога, являющегося обязательным элементом программы развития организма, то можно заключить, что аналогичное явление, происходящее по мере старения в адаптационном гомеостате, также отражает внутреннюю (генетическую) закономерность реализации программы развития.
Модель возрастного включения и выключения репродуктивной функции помогает понять, кроме того, как вообще процесс нормального старения трансформируется в болезни старения.
Как мы помним, после того как гипоталамический механизм вызывает включение репродуктивной функции, он продолжает функционировать, обеспечивая в течение определенного периода жизни сохранение репродуктивной функции.
Но внимание! Получается, что повышение с возрастом выделения гормонов-регуляторов (гонадотропинов) и эстрогенов -- гормонов яичников (то есть то, что по существу, отражает нарушение постоянства внутренней среды) "полезно", так как именно эти сдвиги обеспечивают сохранение способности к деторождению, противодействуя в течение определенного периода механизму выключения репродуктивной функции. Однако слово "полезно" не напрасно здесь помещено в кавычках. Ведь все, что описано выше, не несет в себе идеи ни пользы, ни вреда, хотя обе эти оценки одновременно применимы к описываемым событиям. Вернее было бы сказать -- "так устроено".
Многие исследователи настаивали на том, что возрастное выключение репродуктивной функции полезно, ибо оно обеспечивает выполнение сразу нескольких требований: а) ограничивает число организмов в популяции, что способствует поддержанию оптимального количества особей в занимаемом жизненном пространстве; б) снижает вероятность возникновения врожденных дефектов, частота которых увеличивается у потомства по мере старения материнского организма; в) регулирует темп естественной смены поколений в условиях более широкого обмена наследственным материалом, чем это имело бы место при отсутствии возрастных ограничений воспроизведения.
Механизм возрастного выключения репродуктивной функции действительно соответствует выполнению всех этих требований. Иными словами, наличие такого механизма биологически целесообразно, так как способствует повышению жизнеспособности вида. Но все эти категории полезности осуществляются на самом деле не специально, то есть не ради "предусмотренного природой" благополучия вида, а просто тем, что у высших организмов возрастное включение репродуктивной функции осуществляется вышеописанным гипоталамическим механизмом. Все остальное -- лишь следствия, вытекающие из принципа работы этого механизма, следствия, не связанные с биологической идеей удовлетворения потребностей вида, хотя и обеспечивающие эти потребности наиболее рациональным способом.
То, что представление о пользе условно, сразу становится ясно, как только мы попытаемся распространить эту оценку на конкретные изменения, происходящие у каждого индивидуума в процессе старения. С возрастом повышается продукция гонадотропинов. С одной стороны, это повышение необходимо -- оно часть механизма, включающего в процессе развития репродуктивный цикл. Но в самом этом явлении заключено нарушение закона постоянства внутренней среды организма. Ведь гонадотропины как гормоны-регуляторы понуждают половые железы работать все интенсивнее. Если количество гоиадотропинов в крови увеличивается почти в 10 раз к моменту климакса и менопаузы, то это означает, что яичники подвергаются усиленной стимуляции. В результате увеличивается продукция половых гормонов. Такое увеличение, конечно, необходимо для сохранения механизма обратной связи в репродуктивном гомеостате в условиях все повышающегося гипоталамического порога, но одновременно половые гормоны оказывают избыточное стимулирующее действие на органы репродуктивной системы.
Избыточная стимуляция этих органов приводит, например, к тому, что в период климакса нередко развиваются дисфункциональные маточные кровотечения. При этом получается весьма своеобразная ситуация: чем больше будет вырабатываться половых гормонов, то есть чем выраженнее будет компенсация, тем длительнее будет сохраняться репродуктивная функция, создавая впечатление о благополучии и здоровье. Но тем выраженнее будут и побочные изменения, вызываемые избыточным действием половых гормонов на органы репродуктивной системы. Иными словами, чем дольше длится репродуктивный период у женщины, тем более вероятно ожидать развития болезней, связанных с механизмом компенсации. В этом смысле дисфункциональные маточные кровотечения, то есть болезнь, являются побочным продуктом попытки организма противодействовать наступлению климакса.
Вместе с тем статистически отмечено, что у женщин, заболевающих раком молочной железы после менопаузы, часто имеет место более позднее, чем обычно, выключение репродуктивной функции. Действительно, менопауза наступает тем позднее, чем выраженнее процесс компенсации. Но усиление компенсации, осуществляемой половыми гормонами, вследствие своего влияния на органы репродуктивной системы способствует и развитию климактерических кровотечений и даже опухолей.
Роль повышенной стимуляции органа в развитии рака показана во многих экспериментах с животными. Так, например, если кастрировать крысу, то продукция гонадотропинов у животного увеличится до предела, ибо в этих условиях устраняется торможение, осуществляемое половыми гормонами по механизму отрицательной обратной связи. Затем, если удаленный яичник помещают в ткань селезенки, то гонадотропины, действуя на трансплантированный туда яичник, вызывают развитие в нем опухолей, если эксперимент продолжается длительно. Это демонстрирует развитие опухоли под влиянием нарушения закона постоянства внутренней среды (в данном случае повышения концентрации в крови гонадотропинов). Нельзя исключить, что увеличение частоты рака яичников у человека связано с возрастным повышением продукции гонадотропинов. Природа в данном случае досконально точно воспроизводит механизм описанного выше эксперимента, не ведая, таят ли сдвиги внутренней среды, возникающие в процессе старения, опасность для индивидуума.
В этом случае защитные изменения возникают без всякой надобности, в силу действия внутренних закономерностей. Так, само старение заставляет человека жить и вне стрессорной ситуации как бы в постоянном хроническом стрессе. Буря обменных сдвигов, возникающих в процессе старения, вначале, правда, не столь интенсивна, как при стрессе, но ведь эта буря не стихает, постепенно разрушая фундамент здоровья -- постоянство внутренней среды.
Гиперадаптоз и является одной из причин того, что человек в старости может существовать в более узком диапазоне изменений внутренней и внешней среды. В пожилом возрасте нередко незначительные причины -- волнения, физическое перенапряжение, расстройство пищеварения, даже легкая простуда -могут вызвать внезапную, как бы почти беспричинную смерть -- смерть от старости, как чаще всего говорят.
Однако хотя приведенное утверждение стало общепринятым и в геронтологии, оно уязвимо во многих отношениях. Прежде всего, снижение способности к приспособлению (а именно об этом свидетельствует гибель от незначительных по силе факторов) есть, по существу, также следствие болезни -- гиперадаптоза, и того накопления повреждений в различных органах и системах которые сопровождают гиперадаптоз и родственные ему возрастные процессы. Как уже было сказано, никто не умирает от старости -- и в старости человек умирает от болезней, хотя в некоторых случаях это положение не является самоочевидным. Ведь гиперадаптоз -- это не обычная болезнь. Она развивается у всех, не вызывается видимыми причинами, и поэтому кажется несуществующей.
Так, живой организм всегда платит за адаптацию к внешним воздействиям ускорением старения (глава 5). Затем нарушение адаптации, возникающее в процессе нормального старения, вносит эту плату уже вне всякого призыва к защите, по существу, вопреки организму. То, что послужило приспособлению, в конце концов лишает организм возможности не только приспособиться к самым умеренным требованиям, предъявляемым жизнью, но и в силу действия внутренних факторов влечет за собой болезнь -- гиперадаптоз.
Что это за факторы/ которые "двигают организмом"? В наиболее общей форме можно сказать, что это именно те силы, которые служат развитию организма. Что дело обстоит именно так, станет видно из следующей главы.
Климакс является одновременно и нормой и болезнью: нормой потому, что климакс в женском организме явление закономерное, а болезнью потому, что это стойкое нарушение регуляции, приводящее в конечном итоге к снижению жизнеспособности организма.
&
Глава 7. Нормальная болезнь репродуктивной системы -- климакс
К Как и во всех системах, контролируемых гипоталамусом, в репродуктивной системе можно выделить три структурных этажа: гипоталамус -гипофиз -- половые железы (рис. 4).
В гипоталамическом половом центре вырабатываются гормоны, стимулирующие выделение гипофизом гонадотропных гормонов -- регуляторов половых желез. В свою очередь, гонадотрогшны стимулируют продукцию половыми железами половых гормонов и созревание половых клеток. Взаимоотношения в этой трехкомпонентной системе контролируются механизмом обратной связи. В частности, женские половые гормоны обладают способностью тормозить активность гипоталамуса, тем самым снижая выделение гонадотропинов -стимуляторов половых желез.
Как читатель уже, наверное, понимает, если бы этот механизм всегда работал по правилам классической кибернетики, то он должен был бы сохранить стабильность системы, но стабильность, исключающую развитие, подобно тому, как исключено повышение температуры сверх нормы в исправно работающем термостате. Но ведь хорошо известно, что применительно к репродуктивной системе такой стабильности как раз и нет. Все высшие животные рождаются неполовозрелыми, и лишь со временем происходит половое созревание. Каким же образом половое созревание тормозится до той поры, пока организм не будет подготовлен к размножению?
После рождения человека гипоталамус обладает высокой чувствительностью к тормозящему влиянию половых гормонов, которые уже вырабатываются неполовозрелым организмом. Поэтому активность полового центра гипоталамуса подавляется в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи между ним, гипоталамусом, и рабочим органом -- половыми железами. В этих условиях гипоталамус не стимулирует продукцию гипо-физарных гормонов, контролирующих деятельность половых желез, и вся репродуктивная система находится в состоянии, близком к покою. Такое равновесие должно было бы сохраняться длительно, теоретически в течение всей жизни, если бы чувствительность гипоталамуса к половым гормонам оставалась на одном уровне. Но все дело в том, что чувствительность гипоталамуса к тормозящему влиянию половых гормонов снижается по мере увеличения возраста. Это явление может быть проиллюстрировано следующими экспериментальными данными. Для того чтобы у крысят в возрасте одного месяца (то есть до наступления половой зрелости) на 50% подавить активность гипоталамуса, необходимо применить в неделю 0,5 мкг полового гормона. Зрелому животному для подавления "полового" центра гипоталамуса необходимо уже в четыре раза больше этого гормона. Но если повышается порог чувствительности полового центра к подавлению, то гипоталамус будет постепенно освобождаться от тормоза, а это приведет к повышению его активности и в итоге к стимуляции развития половых желез. Соответственно будет увеличиваться продукция половых гормонов, что вызовет развитие вторичных половых признаков, и т. д. В конце концов произойдет включение репродуктивной функции. Следовательно, механизм полового, созревания основан на явлении повышения деятельности гипоталамуса, или, точнее, повышения гипоталамического порога чувствительности к действию половых гормонов. любой гомеостатической системе имеются регулятор и рабочий орган и что взаимоотношения между ними определяются механизмом обратной связи, то легко представить, что повышение порога чувствительности регулятора (в данном случае гипоталамуса) --единственный способ увеличения мощности системы при сохранении механизма саморегуляции.
Допустим, что усиление мощности системы происходит другим способом, а именно за счет самостоятельного усиления деятельности рабочего органа -половых желез. В этом случае повышение в крови концентрации половых гормонов в силу механизма отрицательной обратной связи между рабочей железой и ее регулятором прочно бы затормозило активность регулятора -- гипоталамуса, то есть ликвидировало бы саму возможность и регуляции и развития. Такая ситуация, например, возникает, если в половых железах появилась опухоль, продуцирующая гормоны. Опухоль, производящая половые гормоны в избытке, вызывает появление внешних признаков полового созревания, но она не может вызвать истинного полового созревания. Способность к оплодотворению в таких случаях отсутствует из-за стойкого угнетения гипоталамического регулятора высоким уровнем половых гормонов, действующих в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи. Следовательно, допущение, что в развитии репродуктивной системы ведущим фактором может быть усиление активности периферического звена гомеостатической системы, неверно.
Но при возрастании мощности системы вследствие повышения порога чувствительности гипоталамического регулятора к половым гормонам последние не могут затормозить его деятельности. Напротив, эта деятельность постепенно усиливается, и гормоны, стимулирующие активность половых желез,-гонадотропины -- будут выделяться во все большем количестве, заставляя тем самым половые железы работать все интенсивнее, пока не произойдет половое созревание. Вместе с тем благодаря активному состоянию регулятора сохраняется способность репродуктивной системы к циклической функции, что создает необходимые условия для оплодотворения.
Гипоталамический половой центр в женском организме состоит из тонической и циклической областей. Именно к изменениям, происходящим в процессе развития в тоническом центре, применимы только что изложенные данные. Такого рода изменения обеспечивают половое созревание в мужском и женском организмах. Но чтобы в женском организме произошло включение репродуктивного цикла, необходимо не только половое созревание, но также особая стимуляция циклического центра. Эта стимуляция осуществляется женскими половыми гормонами следующим образом. Изменения, происходящие в системе, контролируемой тоническим центром, приводят к увеличению продукции женских половых гормонов. Когда их концентрация достигает определенного уровня, женские гормоны, действуя по механизму положительной (то есть стимулирующей) обратной связи на циклический центр, вызывают серию изменений, приводящих к овуляции -- выбросу яйцеклетки из яичника. В итоге создаются необходимые условия для оплодотворения.
А каким образом происходит обратный процесс-- выключение репродуктивной функции? До сих пор живо представление, что это типичное возрастное явление связано или с истощением запаса половых клеток в яичниках, или со снижением чувствительности яичников к своим регуляторам -- гонадотропинам. Между тем уже довольно давно существует совершенно иное представление об этом процессе *.
Новое объяснение механизма выключения репродуктивной системы состоит в том, что этот процесс, напротив, является следствием повышения деятельности гипоталамуса. Попробуем разобраться.
Повышение гипоталамического порога чувствительности до полового созревания происходит в тоническом центре, но затем начинается также и в циклическом центре.
Повышению порога чувствительности в циклическом центре сопутствует увеличение в крови количества женских половых гормонов, обусловленное возрастными изменениями состояния тонического центра (см. выше). Если бы этого не происходило, их уровень оказался бы недостаточным для того, чтобы, воздействуя на циклический центр, вызвать овуляцию. Экспериментальные данные четко подтверждают это предположение,
Теперь рассмотрим, как обеспечивается повышение продукции половых гормонов, которое в течение всего периода зрелости позволяет преодолевать эти гипоталамические изменения.
Несмотря на наступление половой зрелости, у крыс в возрасте трех месяцев повышение гипоталамического порога чувствительности продолжается. Этот вывод следует из того, что доза полового гормона, необходимая для подавления деятельности тонического полового центра гипоталамуса, возрастает по мере увеличения возраста животного. Иными словами, механизм повышения гипоталамического порога, включив функцию размножения, не перестает после этого существовать, а продолжает действовать. Учитывая структуру механизма обратной связи в репродуктивной системе, рассмотрим, к чему теоретически должна привести эта несообразность -- продолжение действия механизма включения репродуктивного цикла после того, как это событие произошло.
Если порог чувствительности гипоталамического регулятора повышается, то взаимодействие между гипоталамусом и рабочим органом, основанное на механизме отрицательной обратной связи, будет сохраняться лишь при увеличении продукции полового гормона. Без увеличения уровня полового гормона, то есть увеличения силы сигнала, он просто не будет осуществлять цели, перестанет воздействовать на свой регулятор, что разомкнет цепь взаимодействия. Действительно, в процессе старения в ответ на повышенную стимуляцию со стороны гипоталамо-гипофизарной системы половые железы вырабатывают все увеличивающееся количество половых гормонов, которые и обеспечивают сохранение системы саморегуляции, несмотря на гипоталамические изменения.
Однако теоретически очевидно, что продолжающееся повышение гипоталамического порога в каком-то возрасте все же должно вызвать нарушение в работе системы и тем самым привести к выключению репродуктивной функции. Все это и приводит к выводу, что в основе возрастного выключения репродуктивной функции лежит не что иное, как повышение гипоталамического порога чувствительности к регулирующему влиянию половых гормонов. Косвенно об этом можно судить на основании данных о возрастном увеличении выделения гонадотропинов -- гипофизарных гормонов, контролирующих деятельность своей рабочей железы -- яичников. Так, между 25-ю и 35-ю годами выделение суммарных гонадотропинов у женщин увеличивается в 3 раза. Между тем в возрасте 25 лет система репродукции уже полностью включена и уровень гормонов-регуляторов достигает своего оптимального значения. Следовательно, трехкратное увеличение этого уровня не диктуется требованиями процесса развития и полового созревания. Такое увеличение служит чему-то другому, и этим другим является механизм, который в конечном итоге должен привести к возрастному выключению репродуктивной функции.
Действительно, к 45 годам у женщин с еще нормальным циклом выделение регулирующих гормонов -- гонадотропинов -- еще больше возрастает (примерно в 6 раз по сравнению с величиной, свойственной 25 годам). Это увеличение отражает то обстоятельство, что порог чувствительности гипоталамуса еще больше повышается и приближается период, когда это повышение разомкнет кибернетическую цепь саморегуляции, нарушив тем самым циклическую деятельность яичников. Таким образом, возраст наступления климакса определяется скоростью, которой по мере старения происходит повышение гипоталамического порога.
Но имеется и второй фактор, определяющий время возникновения климакса. Это величина компенсаторной реакции яичников, которая, в свою очередь, вызывается возрастным увеличении продукции гормонов-регуляторов -гонадотропинов. Действительно, параллельно увеличению продукции гонадотропинов происходит увеличение продукции женских половых гормонов -эстрогенов, или, точнее, неклассических фенолстероидов. Такое повышение крайне необходимо для сохранения механизма саморегуляции. Повышение активности яичников с возрастом -- это, по существу, компенсация, которая не позволяет произойти преждевременному выключению репродуктивной функции.
Но следует напомнить: повышение порога чувствительности к эстрогенам происходит и в циклическом центре, и когда эти изменения заходят достаточно далеко, эстрогены не могут оказать того влияния на циклический центр, которое вызывает овуляцию. В результате происходит возрастное выключение репродуктивной функции.
Следовательно, повышение уровня половых гормонов -- это действительно компенсаторный процесс, создаваемый повышением гипоталамического порога чувствительности в тоническом центре, но направленный на преодоление возрастного повышения гипоталамического порога в циклическом центре. Поэтому климакс и менопауза будут наступать тем позже, чем более выражена компенсация, то есть чем больше яичники вырабатывают женских гормонов, способствуя тем самым преодолению тенденции к размыканию механизма саморегуляции в репродуктивном гомеостате. Суммируя все сказанное, можно заключить, что повышение гипоталамического порога в системе репродуктивного гомеостата вначале обеспечивает возрастное включение, а затем возрастное выключение репродуктивной функции.
Положение о регуляторной природе климакса подтверждено следующим тонким экспериментом. Исследователи произвели кастрацию крыс двух возрастных групп -- молодой и старой. Затем яичники от молодых животных пересаживались в организм старых животных. Если возрастное выключение деятельности яичников зависело бы от старения собственных яичников, то такая операция могла бы привести к восстановлению их деятельности. Однако в организме старых животных молодые яичники не начинали функционировать. Но зато когда яичники, взятые от старых крыс, были пересажены молодым животным, деятельность этих яичников восстановилась.
Вывод однозначен: когда при старении прекращается способность к размножению, это связано не с истощением половых желез, а с нарушениями, происходящими в организме в целом.
Иными словами, гипоталамус навязывает яичникам свой темп старения. Действительно, расчеты показывают, что за весь репродуктивный период у женщин расходуется около 2500 фолликулов, содержащих яйцеклетку. Между тем в обоих яичниках имеются зачатки примерно 500 000 фолликулов, то есть в 200 раз больше, чем используется за всю жизнь.
Однако если регуляторные гипоталамические нарушения длятся в течение определенного времени, то в яичниках действительно возникают стойкие изменения. Причем возможно, что избыточная стимуляция яичников гормонами-регуляторами bull;-- гонадотропинами способствует возникновению этих изменений, так же как возрастное повышение уровня регуляторов-гонадотропинов снижает чувствительность к ним яичников.
Разумеется, у человека и у животных регуляция репродуктивной функции происходит по-разному, что определяется видовыми различиями. Однако принцип -- повышения гипоталамического порога чувствительности к половым гормонам в соответствии с возрастом -- остается неизменным.
Недавними исследованиями это было подтверждено. Так, например, выяснилось, что для торможения продукции гонадотропинов с помощью аналога полового гормона (кломифена) у мужчин до полового созревания необходим 1 мг препарата, при достижении зрелости -- 5 мг, а у мужчин среднего возраста -уже 500 мг.
Аналогичные данные были получены и при обследовании девушек -сравнивались периоды до и после полового созревания. Наконец, в 1978 г. было показано, что у женщин в период климакса имеется существенное повышение гипоталамического порога по сравнению с уровнем, свойственным молодым женщинам.
Однако некоторое время оставалось неясным: обратимы ли изменения, происходящие с возрастом, на уровне гипоталамуса? Возможно ли такое воздействие на механизм регуляции, которое обеспечило бы восстановление деятельности яичников?
Недавние эксперименты на животных позволяют ответить на эти вопросы положительно. Так, в лаборатории эндокринологии Ленинградского института онкологии восстановление циклической деятельности яичников у животных было достигнуто с помощью препарата эпиталамина -- гормона, полученного из эндокринной железы эпифиза.
Подобный эксперимент, приведший к аналогичным результатам, произвел профессор Джозеф Мейтес с сотрудниками (США). Примененный им другой препарат -- леводофа (предшественник дофамина) действует на гипоталамус примерно так же, как и гормон эпифиза. Таким образом, опыты показали возможность влияния на одно из наиболее типичных проявлений старения -- угасание способности к воспроизведению. То обстоятельство, что главным элементом механизма выключения репродуктивной функции является повышение гипоталамического порога, служит важным доводом в пользу того, что аналогичное повышение гипоталамического порога, наблюдающееся в адаптационном гомеостате( глава 6), также связано с внутренним механизмом старения. Действительно, выключение репродуктивной функции наступает у всех особей женского пола всех видов млекопитающих, в том числе и человека. Следовательно, возрастное выключение репродуктивной функции не связано с внешними факторами, действие которых может то проявляться, то отсутствовать. Но если возрастное выключение репродуктивной функции обусловлено повышением гипоталамического порога, являющегося обязательным элементом программы развития организма, то можно заключить, что аналогичное явление, происходящее по мере старения в адаптационном гомеостате, также отражает внутреннюю (генетическую) закономерность реализации программы развития.
Модель возрастного включения и выключения репродуктивной функции помогает понять, кроме того, как вообще процесс нормального старения трансформируется в болезни старения.
Как мы помним, после того как гипоталамический механизм вызывает включение репродуктивной функции, он продолжает функционировать, обеспечивая в течение определенного периода жизни сохранение репродуктивной функции.
Но внимание! Получается, что повышение с возрастом выделения гормонов-регуляторов (гонадотропинов) и эстрогенов -- гормонов яичников (то есть то, что по существу, отражает нарушение постоянства внутренней среды) "полезно", так как именно эти сдвиги обеспечивают сохранение способности к деторождению, противодействуя в течение определенного периода механизму выключения репродуктивной функции. Однако слово "полезно" не напрасно здесь помещено в кавычках. Ведь все, что описано выше, не несет в себе идеи ни пользы, ни вреда, хотя обе эти оценки одновременно применимы к описываемым событиям. Вернее было бы сказать -- "так устроено".
Многие исследователи настаивали на том, что возрастное выключение репродуктивной функции полезно, ибо оно обеспечивает выполнение сразу нескольких требований: а) ограничивает число организмов в популяции, что способствует поддержанию оптимального количества особей в занимаемом жизненном пространстве; б) снижает вероятность возникновения врожденных дефектов, частота которых увеличивается у потомства по мере старения материнского организма; в) регулирует темп естественной смены поколений в условиях более широкого обмена наследственным материалом, чем это имело бы место при отсутствии возрастных ограничений воспроизведения.
Механизм возрастного выключения репродуктивной функции действительно соответствует выполнению всех этих требований. Иными словами, наличие такого механизма биологически целесообразно, так как способствует повышению жизнеспособности вида. Но все эти категории полезности осуществляются на самом деле не специально, то есть не ради "предусмотренного природой" благополучия вида, а просто тем, что у высших организмов возрастное включение репродуктивной функции осуществляется вышеописанным гипоталамическим механизмом. Все остальное -- лишь следствия, вытекающие из принципа работы этого механизма, следствия, не связанные с биологической идеей удовлетворения потребностей вида, хотя и обеспечивающие эти потребности наиболее рациональным способом.
То, что представление о пользе условно, сразу становится ясно, как только мы попытаемся распространить эту оценку на конкретные изменения, происходящие у каждого индивидуума в процессе старения. С возрастом повышается продукция гонадотропинов. С одной стороны, это повышение необходимо -- оно часть механизма, включающего в процессе развития репродуктивный цикл. Но в самом этом явлении заключено нарушение закона постоянства внутренней среды организма. Ведь гонадотропины как гормоны-регуляторы понуждают половые железы работать все интенсивнее. Если количество гоиадотропинов в крови увеличивается почти в 10 раз к моменту климакса и менопаузы, то это означает, что яичники подвергаются усиленной стимуляции. В результате увеличивается продукция половых гормонов. Такое увеличение, конечно, необходимо для сохранения механизма обратной связи в репродуктивном гомеостате в условиях все повышающегося гипоталамического порога, но одновременно половые гормоны оказывают избыточное стимулирующее действие на органы репродуктивной системы.
Избыточная стимуляция этих органов приводит, например, к тому, что в период климакса нередко развиваются дисфункциональные маточные кровотечения. При этом получается весьма своеобразная ситуация: чем больше будет вырабатываться половых гормонов, то есть чем выраженнее будет компенсация, тем длительнее будет сохраняться репродуктивная функция, создавая впечатление о благополучии и здоровье. Но тем выраженнее будут и побочные изменения, вызываемые избыточным действием половых гормонов на органы репродуктивной системы. Иными словами, чем дольше длится репродуктивный период у женщины, тем более вероятно ожидать развития болезней, связанных с механизмом компенсации. В этом смысле дисфункциональные маточные кровотечения, то есть болезнь, являются побочным продуктом попытки организма противодействовать наступлению климакса.
Вместе с тем статистически отмечено, что у женщин, заболевающих раком молочной железы после менопаузы, часто имеет место более позднее, чем обычно, выключение репродуктивной функции. Действительно, менопауза наступает тем позднее, чем выраженнее процесс компенсации. Но усиление компенсации, осуществляемой половыми гормонами, вследствие своего влияния на органы репродуктивной системы способствует и развитию климактерических кровотечений и даже опухолей.
Роль повышенной стимуляции органа в развитии рака показана во многих экспериментах с животными. Так, например, если кастрировать крысу, то продукция гонадотропинов у животного увеличится до предела, ибо в этих условиях устраняется торможение, осуществляемое половыми гормонами по механизму отрицательной обратной связи. Затем, если удаленный яичник помещают в ткань селезенки, то гонадотропины, действуя на трансплантированный туда яичник, вызывают развитие в нем опухолей, если эксперимент продолжается длительно. Это демонстрирует развитие опухоли под влиянием нарушения закона постоянства внутренней среды (в данном случае повышения концентрации в крови гонадотропинов). Нельзя исключить, что увеличение частоты рака яичников у человека связано с возрастным повышением продукции гонадотропинов. Природа в данном случае досконально точно воспроизводит механизм описанного выше эксперимента, не ведая, таят ли сдвиги внутренней среды, возникающие в процессе старения, опасность для индивидуума.