Страница:
Синтез и секреция различных веществ опухолевыми клетками имеют важное значение по двум причинам:
1) их присутствие может указывать на существование новообразования в организме, т. е. они выступают в роли маркеров опухоли;
2) они могут привести к возникновению клинических проявлений (паранеопластических синдромов), не связанных с прямым влиянием опухоли на ткани.
Рассмотрим некоторые группы веществ, выделяемых опухолевыми клетками и тканями.
Онкофетальные антигены – антигены, которые обычно экспрессируются только во внутриутробном периоде, но могут обнаруживаться на неопластических клетках. Наиболее изученными являются канцероэмбриональный антиген и α-фетопротеин.
Канцероэмбриональный антиген (обычно обнаруживаемый в тканях энтодермального происхождения) был выявлен в большом количестве злокачественных новообразований, происходящих из тканей, которые развиваются из эмбриональной энтодермы, например в раке кишечника и поджелудочной железы и в некоторых случаях рака желудка и легких. Приблизительно у 30% пациентов с раком молочной железы также обнаруживается этот антиген, который можно определить иммуногистохимическими методами на опухолевых клетках или измерить его уровень в сыворотке. Карциноэмбриональный антиген не специфичен для рака, так как небольшое увеличение его уровня в сыворотке также наблюдается при некоторых неопухолевых болезнях, например язвенном колите и циррозе печени. Карциноэмбриональный антиген имеет большое значение не столько в диагностике опухолей, сколько в текущем определении эффективности терапии и в ранней диагностике рецидивов.
α-фетопротеин в норме синтезируется клетками желточного мешка и эмбриональными клетками печени. В постнатальном периоде он синтезируется в опухолях из примитивных герминативных клеток половых желез (эмбриональный рак или рак из желточного мешка) и в раковых опухолях печени. α-фетопротеин может быть обнаружен в тканях иммуногистохимическими методами. Как и карциноэмбриональный антиген, α-фетопротеин может обнаруживаться и при других неопухолевых заболеваниях, например при циррозах печени.
Ферменты – повышение активности в сыворотке простат-специфической кислой фосфатазы наблюдается при раке предстательной железы, обычно после прорастания капсулы железы опухолью. Измерение простат-специфического эпителиального антигена более чувствительно и используется сейчас во многих странах при массовых обследованиях у пожилых людей. Уровни неспецифических цитоплазматических энзимов типа лактатдегидрогеназы (ЛДГ) повышаются при многих новообразованиях и просто указывают на увеличенный метаболизм и некроз клеток.
Иммуноглобулины – в новообразованиях из B-лимфоцитов (некоторые В-клеточные лимфомы, миелома) часто синтезируются иммуноглобулины. Так как эти новообразования являются моноклональными, то синтезируется только один тип иммуноглобулинов. Синтез иммуноглобулинов имеет большое диагностическое значение, если число клеток опухоли достаточно для синтеза такого количество иммуноглобулинов, что при электрофорезе белков плазмы образуется моноклональная полоса.
Чрезмерная секреция гормонов – в высокодифференцированных новообразованиях из эндокринных клеток часто наблюдается чрезмерный синтез гормонов. Повышенная продукция возникает благодаря не только увеличению числа клеток, но также и нарушению нормальных механизмов регуляции синтеза.
Эктопическая продукция гормонов – синтез гормонов клетками, которые в норме их не синтезируют (так называемая эктопическая продукция гормонов), может наблюдаться в некоторых злокачественных новообразованиях. Это явление возникает в результате дерепрессии генов, связанных с неопластическим процессом.
Возможность использования гистохимических методов для отличия опухолевых клеток от нормальных и патологически измененных основана на сохранении в опухолевых клетках гистохимических признаков соответствующих нормальных гомологичных клеток. Так, например, было установлено, что новообразования щитовидной железы на основании гистохимических свойств опухолевых клеток могут быть идентифицированы в гистогенетическом плане как дифференцирующиеся в сторону А-клеток (низкая активность сукцинатдегидрогеназы), С-клеток (низкая активность сукцинатдегидрогеназы, положительная аргирофильная реакция) или В-клеток (очень высокая активность сукцинатдегидрогеназы). Это важно в практическом отношении, так как новообразования этого органа различного гистогенеза имеют неодинаковые клиническое течение и прогноз. С помощью гистохимических методов можно идентифицировать опухоли из апудоцитов – эндокринных клеток APUD-системы, которая, как известно, объединяет периферические эндокринные клетки, расположенные среди паренхиматозных клеток различных органов. Необходимо вместе с тем отметить, что гистохимические свойства клеток могут изменяться в силу различных физиологических сдвигов и патологических процессов как опухолевого, так и неопухолевого характера, поэтому гистохимических критериев, пригодных для объективизации первичной диагностики опухолевой клетки, в настоящее время не существует.
Относительная автономность
Нецелесообразность
Прогрессия опухолей
IX. Системные проявления опухолей в организме
X. Диагностика злокачественных новообразований
Принципы построения диагноза
1) их присутствие может указывать на существование новообразования в организме, т. е. они выступают в роли маркеров опухоли;
2) они могут привести к возникновению клинических проявлений (паранеопластических синдромов), не связанных с прямым влиянием опухоли на ткани.
Рассмотрим некоторые группы веществ, выделяемых опухолевыми клетками и тканями.
Онкофетальные антигены – антигены, которые обычно экспрессируются только во внутриутробном периоде, но могут обнаруживаться на неопластических клетках. Наиболее изученными являются канцероэмбриональный антиген и α-фетопротеин.
Канцероэмбриональный антиген (обычно обнаруживаемый в тканях энтодермального происхождения) был выявлен в большом количестве злокачественных новообразований, происходящих из тканей, которые развиваются из эмбриональной энтодермы, например в раке кишечника и поджелудочной железы и в некоторых случаях рака желудка и легких. Приблизительно у 30% пациентов с раком молочной железы также обнаруживается этот антиген, который можно определить иммуногистохимическими методами на опухолевых клетках или измерить его уровень в сыворотке. Карциноэмбриональный антиген не специфичен для рака, так как небольшое увеличение его уровня в сыворотке также наблюдается при некоторых неопухолевых болезнях, например язвенном колите и циррозе печени. Карциноэмбриональный антиген имеет большое значение не столько в диагностике опухолей, сколько в текущем определении эффективности терапии и в ранней диагностике рецидивов.
α-фетопротеин в норме синтезируется клетками желточного мешка и эмбриональными клетками печени. В постнатальном периоде он синтезируется в опухолях из примитивных герминативных клеток половых желез (эмбриональный рак или рак из желточного мешка) и в раковых опухолях печени. α-фетопротеин может быть обнаружен в тканях иммуногистохимическими методами. Как и карциноэмбриональный антиген, α-фетопротеин может обнаруживаться и при других неопухолевых заболеваниях, например при циррозах печени.
Ферменты – повышение активности в сыворотке простат-специфической кислой фосфатазы наблюдается при раке предстательной железы, обычно после прорастания капсулы железы опухолью. Измерение простат-специфического эпителиального антигена более чувствительно и используется сейчас во многих странах при массовых обследованиях у пожилых людей. Уровни неспецифических цитоплазматических энзимов типа лактатдегидрогеназы (ЛДГ) повышаются при многих новообразованиях и просто указывают на увеличенный метаболизм и некроз клеток.
Иммуноглобулины – в новообразованиях из B-лимфоцитов (некоторые В-клеточные лимфомы, миелома) часто синтезируются иммуноглобулины. Так как эти новообразования являются моноклональными, то синтезируется только один тип иммуноглобулинов. Синтез иммуноглобулинов имеет большое диагностическое значение, если число клеток опухоли достаточно для синтеза такого количество иммуноглобулинов, что при электрофорезе белков плазмы образуется моноклональная полоса.
Чрезмерная секреция гормонов – в высокодифференцированных новообразованиях из эндокринных клеток часто наблюдается чрезмерный синтез гормонов. Повышенная продукция возникает благодаря не только увеличению числа клеток, но также и нарушению нормальных механизмов регуляции синтеза.
Эктопическая продукция гормонов – синтез гормонов клетками, которые в норме их не синтезируют (так называемая эктопическая продукция гормонов), может наблюдаться в некоторых злокачественных новообразованиях. Это явление возникает в результате дерепрессии генов, связанных с неопластическим процессом.
Возможность использования гистохимических методов для отличия опухолевых клеток от нормальных и патологически измененных основана на сохранении в опухолевых клетках гистохимических признаков соответствующих нормальных гомологичных клеток. Так, например, было установлено, что новообразования щитовидной железы на основании гистохимических свойств опухолевых клеток могут быть идентифицированы в гистогенетическом плане как дифференцирующиеся в сторону А-клеток (низкая активность сукцинатдегидрогеназы), С-клеток (низкая активность сукцинатдегидрогеназы, положительная аргирофильная реакция) или В-клеток (очень высокая активность сукцинатдегидрогеназы). Это важно в практическом отношении, так как новообразования этого органа различного гистогенеза имеют неодинаковые клиническое течение и прогноз. С помощью гистохимических методов можно идентифицировать опухоли из апудоцитов – эндокринных клеток APUD-системы, которая, как известно, объединяет периферические эндокринные клетки, расположенные среди паренхиматозных клеток различных органов. Необходимо вместе с тем отметить, что гистохимические свойства клеток могут изменяться в силу различных физиологических сдвигов и патологических процессов как опухолевого, так и неопухолевого характера, поэтому гистохимических критериев, пригодных для объективизации первичной диагностики опухолевой клетки, в настоящее время не существует.
Относительная автономность
Автономность – это самостоятельный, независимый от организма рост опухоли. Несмотря на то что опухоль кровоснабжается из общего круга кровообращения, иннервируется ЦНС, подвержена гормональным влияниям, наблюдается ее независимость от многих факторов, оказывающих в норме регулирующее воздействие на процессы роста. Примером автономности новообразований может служить сохранение опухолей жировой ткани даже в случаях развития кахексии организма-опухоленосителя. Вместе с тем следует подчеркнуть, что автономность опухоли является относительной, поскольку дистресс-синдром и такой физиологический фактор, как беременность, вызывают ускорение роста новообразований.
Гормональная зависимость новообразований: многие новообразования, которые не вызваны гормонами, тем не менее имеют гормональную зависимость роста. Клетки таких новообразований, как предполагается, имеют рецепторы на мембранах для связывания гормонов; когда действие гормона ограничивается, рост часто замедляется, но не останавливается. Эти свойства используется для лечения некоторых опухолей.
1. Рак предстательной железы – этот рак почти всегда зависит от андрогенов. Удаление обоих яичек или введение эстрогенов часто приводит к значительной – хотя и временной – регрессии раковой опухоли.
2. Рак молочной железы – этот рак часто, но не стопроцентно, зависит от эстрогенов и менее часто от прогестерона. Гормональная зависимость обусловлена присутствием на мембране клеток рецепторов для эстрогена и прогестерона. При данных опухолях обязательно необходимо определять с помощью биохимических или иммунологических методов чувствительность опухолей к данным гормонам. Удаление яичников или лечение препаратами, блокирующими рецепторы к эстрогенам, например тамоксифеном, устраняет влияние эстрогенов и вызывает временный регресс эстроген-зависимых опухолей молочной железы, но этот регресс – временный.
3. Рак щитовидной железы – хорошо дифференцированные раковые новообразования щитовидной железы зависят от тиреотропного гормона (ТТГ). Для лечения широко используется введение гормонов щитовидной железы, которые подавляют синтез ТТГ.
Гормональная зависимость новообразований: многие новообразования, которые не вызваны гормонами, тем не менее имеют гормональную зависимость роста. Клетки таких новообразований, как предполагается, имеют рецепторы на мембранах для связывания гормонов; когда действие гормона ограничивается, рост часто замедляется, но не останавливается. Эти свойства используется для лечения некоторых опухолей.
1. Рак предстательной железы – этот рак почти всегда зависит от андрогенов. Удаление обоих яичек или введение эстрогенов часто приводит к значительной – хотя и временной – регрессии раковой опухоли.
2. Рак молочной железы – этот рак часто, но не стопроцентно, зависит от эстрогенов и менее часто от прогестерона. Гормональная зависимость обусловлена присутствием на мембране клеток рецепторов для эстрогена и прогестерона. При данных опухолях обязательно необходимо определять с помощью биохимических или иммунологических методов чувствительность опухолей к данным гормонам. Удаление яичников или лечение препаратами, блокирующими рецепторы к эстрогенам, например тамоксифеном, устраняет влияние эстрогенов и вызывает временный регресс эстроген-зависимых опухолей молочной железы, но этот регресс – временный.
3. Рак щитовидной железы – хорошо дифференцированные раковые новообразования щитовидной железы зависят от тиреотропного гормона (ТТГ). Для лечения широко используется введение гормонов щитовидной железы, которые подавляют синтез ТТГ.
Нецелесообразность
Опухолевый рост, не приносящий никакой пользы для организма, а, наоборот, угнетающий все защитно-приспособительные его системы, является абсолютно нецелесообразным в Дарвиновском понимании.
Прогрессия опухолей
Под прогрессией опухоли понимают стойкое необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств опухоли. Согласно теории прогрессии опухолей отдельные свойства злокачественных опухолей могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и комбинироваться, что составляет основу независимой прогрессии различных признаков опухоли. В соответствии с теорией прогрессии доброкачественные опухоли представляют собой одну из стадий прогрессии, не всегда реализующуюся в виде злокачественной опухоли. Поэтому доброкачественные новообразования разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независимость прогрессии отдельных свойств опухоли определяет непредсказуемость ее поведения. Примерами прогрессии опухолей служат переход доброкачественной опухоли в злокачественную (малигнизация), превращение опухоли из гормонально-неактивной в гормонально-активную, развитие метастазов и т. п.
IX. Системные проявления опухолей в организме
Помимо местных нарушений, опухоли оказывают влияние на организм в целом.
1. Иммунодепрессия.
Развитие иммунодепрессии связывают с избыточной продукцией глюкокортикоидов, с продукцией опухолью особого белка, ингибирующего иммунный ответ хозяина и способствующего размножению трансформированных клеток.
2. Раковая кахексия.
Под раковой кахексией понимают синдром крайнего истощения организма, возникающий при развитии злокачественной опухоли. Раковая кахексия является результатом действия множества факторов. Во-первых, опухоль является ловушкой азота. Она перехватывает у тканей аминокислоты, причем опухоль извлекает азот не только из пищи, но и образуемых при метаболизме тканевых белков. Возникает дефицит аминокислот, тем самым ослабляется синтез белков в других тканях. Во-вторых, опухоль является своеобразной ловушкой и для глюкозы. Глюкоза в опухолевых тканях с аномально высокой скоростью метаболизируется до молочной кислоты. Это в конце концов может привести к гипогликемии. Нехватка энергии сказывается на синтетических процессах. Это усиливает состояние кахексии. В-третьих, опухоль является и ловушкой для жиров. Жиры мобилизуются из депо. В-четвертых, опухоли успешно конкурируют с нормальными тканями за целый ряд витаминов, поглощая их значительно интенсивнее. Это также влияет на процессы синтеза различных веществ. И, наконец, организм реагирует на опухоль как на стрессорный фактор. Отсюда возрастает продукция глюкокортикоидов, стимулирующих катаболизм тканевых белков.
3. Анемия.
Опухоль выделяет вещества, угнетающие эритропоэз в костном мозге, снижающие содержание железа крови. В опухолевых клетках снижается синтез железосодержащих белков (гемоглобина, миоглобина).
4. Венозные тромбозы.
Злокачественные опухоли часто сопровождаются повышенной свертываемостью крови и тромбозами вен, реже артерий. Для больных со злокачественными опухолями характерны спонтанные, повторяющиеся тромбозы глубоких или поверхностных вен, локализующиеся в необычных для тромбоза местах – на руках, шее, груди. Эти тромбозы нередко могут быть первыми проявлениями наличия опухолевой болезни. Патофизиологические процессы, лежащие в основе опухолевой гиперкоагуляции, не совсем понятны. Допускают, что эндотелий вновь образующихся капилляров в опухолях в силу своего несовершенства способен активировать свертывающую систему крови. Кроме того, злокачественные клетки, прорастающие в кровеносные сосуды окружающей ткани, поражают их эндотелий и тем самым активируют свертывающую систему крови. Рост опухоли часто сопровождается разрушением клеток и высвобождением тромбопластина. И, наконец, установлено, что большинство опухолевых клеток синтезируют сериновую протеазу, часто называемую опухолевым прокоагулянтом А. Этот фермент обладает способностью непосредственно активировать фактор X свертывания крови.
5. Активация перекисного окисления липидов.
Опухоль является ловушкой витамина Е, одного из мощных естественных антиоксидантов. К тому же опухоль снижает активность каталазы, фермента, разлагающего перекись водорода.
6. Продукция эктопических гормонов.
Вследствие генетической лабильности и аномальной функции генома опухолевая клетка может начать не свойственную данной ткани продукцию гормона.
7. Продукция ростовых факторов, разнообразных биологически активных веществ.
8. Интоксикация.
Биологически активные вещества различной природы, продуцируемые опухолью, наряду с продуктами распада самой опухоли могут поступать в кровь, разноситься по организму и вызывать общую интоксикацию.
9. Метастазирование злокачественных опухолей.
Образование вторичных очагов опухолевого роста (метастазов) в результате распространения клеток из первичного очага в другие ткани. Метастазы возникают только при злокачественных новообразованиях.
К числу факторов, способствующих развитию метастазов, относятся слабые межклеточные контакты, высокая подвижность опухолевых клеток, более высокое гидростатическое давление в опухолевом узле по сравнению с окружающими тканями, более низкие значения рН в опухолевой ткани (закисленная среда) по сравнению с окружающими тканями (движение клеток осуществляется по градиенту рН), выделение опухолевыми клетками многочисленных протеаз, например коллагеназы.
Метастазирование складывается из нескольких этапов:
1) проникновение опухолевых клеток в просвет кровеносного или лимфатического сосуда;
2) перенос опухолевых клеток током крови или лимфы;
3) остановка опухолевых клеток на новом месте (метастаз – от греч. meta stateo – «иначе стою»);
4) выход опухолевых клеток в периваскулярную ткань;
5) рост метастаза.
В зависимости от путей метастазирования выделяют следующие виды метастазов: лимфогенные, гематогенные, имплантационные и смешанные. Для одних гистогенетических групп опухолей (например, сарком) характерны гематогенные метастазы, для других (например, рака) – лимфогенные. Метастазы, как правило, растут быстрее, чем основная опухоль, и поэтому нередко крупнее ее. Время, необходимое для развития метастазов, различно. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других – они развиваются через несколько лет после его появления. Встречаются также так называемые латентные, или дремлющие, метастазы, которые могут развиться через 7—10 лет после радикального удаления первичной опухоли.
Лимфогенные метастазы – лимфогенные метастазы характерны для раков и меланом, но иногда таким путем могут метастазировать и саркомы, для которых более характерно гематогенное метастазирование. Злокачественные клетки по лимфатическим путям вначале попадают в регионарные лимфатические узлы, где их распространение может быть временно остановлено в результате действия иммунного ответа. При хирургическом лечении вместе с опухолью удаляются и регионарные лимфатические узлы, что предотвращает развитие ранних метастазов.
Гематогенные метастазы – попадание опухолевых клеток в кровоток, как полагают, происходит на ранних этапах развития многих злокачественных новообразований. Большинство этих злокачественных клеток, как предполагается, разрушаются иммунной системой, но некоторые из них покрываются фибрином и задерживаются в капиллярах (антикоагуляты, например гепарин, которые предотвращают окутывание клеток фибрином, снижают опасность возникновения метастазов у экспериментальных животных). Метастазы возникают только тогда, когда в тканях остается в живых достаточное количество опухолевых клеток. Продукция неопластическими клетками опухолевого фактора ангиогенеза стимулирует рост новых капилляров вокруг клеток опухоли и способствует васкуляризации растущего метастаза.
Метастазирование по полостям тела (обсеменение) – попадание злокачественных клеток в серозные полости тела (например, плевру, брюшину или перикард) или субарахноидальное пространство может сопровождаться распространением клеток по этим полостям (трансцеломические метастазы). Например, прямокишечно-пузырное пространство (у мужчин) и прямокишечно-маточное пространство и яичники (у женщин) – наиболее частая локализация метастазов в брюшину у больных раком желудка. Для подтверждения метастазирования используется цитологическое исследование жидкости из этих полостей на наличие атипичных клеток.
Дремлющие метастазы – опухолевые клетки, которые распространяются по всему организму, могут оставаться неактивными (или по крайней мере очень медленно расти) на протяжении многих лет. Для разрушения таких метастазов после проведения радикального хирургического лечения первичного очага обязательно проводится курс химиотерапии. До применения химиотерапии при некоторых типах диссеминированного рака, включая злокачественную лимфому, хорионкарциному и опухоли из герминативных клеток яичек, не удавалось получить удовлетворительных результатов. После начала применения химиотерапии результаты лечения резко улучшились. Наличие дремлющих метастазов не позволяет говорить о полном излечении больного. Для оценки эффективности лечения при опухолях используется критерий выживаемости в течение 5 лет после лечения (пятилетняя выживаемость). Однако выживаемость в течение 10 и 20 лет почти всегда ниже, чем выживаемость в течение 5 лет, что объясняется поздней активацией дремлющих метастазов.
Локализуются метастазы наиболее часто в месте первой капиллярной сети, которая образуется из сосудов, несущих кровь от места первичной локализации опухоли. Некоторые типы рака имеют характерные места метастазирования, хотя точные механизмы этого не известны. Причина остановки опухолевого эмбола может быть чисто механической – диаметр сосуда оказывается меньше диаметра опухолевой клетки, но место остановки опухолевого эмбола может определяться еще и тем, что на поверхности сосудов различных органов существуют специальные рецепторы, которые могут быть родственны опухолевым клеткам.
Наиболее часто метастазы развиваются в лимфатических узлах, печени, легких, редко – в мышце сердца, скелетных мышцах, коже, селезенке, поджелудочной железе. Промежуточное место по частоте локализации метастазов занимают ЦНС, костная система, почки, надпочечники. Раки предстательной железы, легких, молочной железы, щитовидной железы и почек наиболее часто метастазируют в кости, рак легких – в надпочечники.
1. Иммунодепрессия.
Развитие иммунодепрессии связывают с избыточной продукцией глюкокортикоидов, с продукцией опухолью особого белка, ингибирующего иммунный ответ хозяина и способствующего размножению трансформированных клеток.
2. Раковая кахексия.
Под раковой кахексией понимают синдром крайнего истощения организма, возникающий при развитии злокачественной опухоли. Раковая кахексия является результатом действия множества факторов. Во-первых, опухоль является ловушкой азота. Она перехватывает у тканей аминокислоты, причем опухоль извлекает азот не только из пищи, но и образуемых при метаболизме тканевых белков. Возникает дефицит аминокислот, тем самым ослабляется синтез белков в других тканях. Во-вторых, опухоль является своеобразной ловушкой и для глюкозы. Глюкоза в опухолевых тканях с аномально высокой скоростью метаболизируется до молочной кислоты. Это в конце концов может привести к гипогликемии. Нехватка энергии сказывается на синтетических процессах. Это усиливает состояние кахексии. В-третьих, опухоль является и ловушкой для жиров. Жиры мобилизуются из депо. В-четвертых, опухоли успешно конкурируют с нормальными тканями за целый ряд витаминов, поглощая их значительно интенсивнее. Это также влияет на процессы синтеза различных веществ. И, наконец, организм реагирует на опухоль как на стрессорный фактор. Отсюда возрастает продукция глюкокортикоидов, стимулирующих катаболизм тканевых белков.
3. Анемия.
Опухоль выделяет вещества, угнетающие эритропоэз в костном мозге, снижающие содержание железа крови. В опухолевых клетках снижается синтез железосодержащих белков (гемоглобина, миоглобина).
4. Венозные тромбозы.
Злокачественные опухоли часто сопровождаются повышенной свертываемостью крови и тромбозами вен, реже артерий. Для больных со злокачественными опухолями характерны спонтанные, повторяющиеся тромбозы глубоких или поверхностных вен, локализующиеся в необычных для тромбоза местах – на руках, шее, груди. Эти тромбозы нередко могут быть первыми проявлениями наличия опухолевой болезни. Патофизиологические процессы, лежащие в основе опухолевой гиперкоагуляции, не совсем понятны. Допускают, что эндотелий вновь образующихся капилляров в опухолях в силу своего несовершенства способен активировать свертывающую систему крови. Кроме того, злокачественные клетки, прорастающие в кровеносные сосуды окружающей ткани, поражают их эндотелий и тем самым активируют свертывающую систему крови. Рост опухоли часто сопровождается разрушением клеток и высвобождением тромбопластина. И, наконец, установлено, что большинство опухолевых клеток синтезируют сериновую протеазу, часто называемую опухолевым прокоагулянтом А. Этот фермент обладает способностью непосредственно активировать фактор X свертывания крови.
5. Активация перекисного окисления липидов.
Опухоль является ловушкой витамина Е, одного из мощных естественных антиоксидантов. К тому же опухоль снижает активность каталазы, фермента, разлагающего перекись водорода.
6. Продукция эктопических гормонов.
Вследствие генетической лабильности и аномальной функции генома опухолевая клетка может начать не свойственную данной ткани продукцию гормона.
7. Продукция ростовых факторов, разнообразных биологически активных веществ.
8. Интоксикация.
Биологически активные вещества различной природы, продуцируемые опухолью, наряду с продуктами распада самой опухоли могут поступать в кровь, разноситься по организму и вызывать общую интоксикацию.
9. Метастазирование злокачественных опухолей.
Образование вторичных очагов опухолевого роста (метастазов) в результате распространения клеток из первичного очага в другие ткани. Метастазы возникают только при злокачественных новообразованиях.
К числу факторов, способствующих развитию метастазов, относятся слабые межклеточные контакты, высокая подвижность опухолевых клеток, более высокое гидростатическое давление в опухолевом узле по сравнению с окружающими тканями, более низкие значения рН в опухолевой ткани (закисленная среда) по сравнению с окружающими тканями (движение клеток осуществляется по градиенту рН), выделение опухолевыми клетками многочисленных протеаз, например коллагеназы.
Метастазирование складывается из нескольких этапов:
1) проникновение опухолевых клеток в просвет кровеносного или лимфатического сосуда;
2) перенос опухолевых клеток током крови или лимфы;
3) остановка опухолевых клеток на новом месте (метастаз – от греч. meta stateo – «иначе стою»);
4) выход опухолевых клеток в периваскулярную ткань;
5) рост метастаза.
В зависимости от путей метастазирования выделяют следующие виды метастазов: лимфогенные, гематогенные, имплантационные и смешанные. Для одних гистогенетических групп опухолей (например, сарком) характерны гематогенные метастазы, для других (например, рака) – лимфогенные. Метастазы, как правило, растут быстрее, чем основная опухоль, и поэтому нередко крупнее ее. Время, необходимое для развития метастазов, различно. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других – они развиваются через несколько лет после его появления. Встречаются также так называемые латентные, или дремлющие, метастазы, которые могут развиться через 7—10 лет после радикального удаления первичной опухоли.
Лимфогенные метастазы – лимфогенные метастазы характерны для раков и меланом, но иногда таким путем могут метастазировать и саркомы, для которых более характерно гематогенное метастазирование. Злокачественные клетки по лимфатическим путям вначале попадают в регионарные лимфатические узлы, где их распространение может быть временно остановлено в результате действия иммунного ответа. При хирургическом лечении вместе с опухолью удаляются и регионарные лимфатические узлы, что предотвращает развитие ранних метастазов.
Гематогенные метастазы – попадание опухолевых клеток в кровоток, как полагают, происходит на ранних этапах развития многих злокачественных новообразований. Большинство этих злокачественных клеток, как предполагается, разрушаются иммунной системой, но некоторые из них покрываются фибрином и задерживаются в капиллярах (антикоагуляты, например гепарин, которые предотвращают окутывание клеток фибрином, снижают опасность возникновения метастазов у экспериментальных животных). Метастазы возникают только тогда, когда в тканях остается в живых достаточное количество опухолевых клеток. Продукция неопластическими клетками опухолевого фактора ангиогенеза стимулирует рост новых капилляров вокруг клеток опухоли и способствует васкуляризации растущего метастаза.
Метастазирование по полостям тела (обсеменение) – попадание злокачественных клеток в серозные полости тела (например, плевру, брюшину или перикард) или субарахноидальное пространство может сопровождаться распространением клеток по этим полостям (трансцеломические метастазы). Например, прямокишечно-пузырное пространство (у мужчин) и прямокишечно-маточное пространство и яичники (у женщин) – наиболее частая локализация метастазов в брюшину у больных раком желудка. Для подтверждения метастазирования используется цитологическое исследование жидкости из этих полостей на наличие атипичных клеток.
Дремлющие метастазы – опухолевые клетки, которые распространяются по всему организму, могут оставаться неактивными (или по крайней мере очень медленно расти) на протяжении многих лет. Для разрушения таких метастазов после проведения радикального хирургического лечения первичного очага обязательно проводится курс химиотерапии. До применения химиотерапии при некоторых типах диссеминированного рака, включая злокачественную лимфому, хорионкарциному и опухоли из герминативных клеток яичек, не удавалось получить удовлетворительных результатов. После начала применения химиотерапии результаты лечения резко улучшились. Наличие дремлющих метастазов не позволяет говорить о полном излечении больного. Для оценки эффективности лечения при опухолях используется критерий выживаемости в течение 5 лет после лечения (пятилетняя выживаемость). Однако выживаемость в течение 10 и 20 лет почти всегда ниже, чем выживаемость в течение 5 лет, что объясняется поздней активацией дремлющих метастазов.
Локализуются метастазы наиболее часто в месте первой капиллярной сети, которая образуется из сосудов, несущих кровь от места первичной локализации опухоли. Некоторые типы рака имеют характерные места метастазирования, хотя точные механизмы этого не известны. Причина остановки опухолевого эмбола может быть чисто механической – диаметр сосуда оказывается меньше диаметра опухолевой клетки, но место остановки опухолевого эмбола может определяться еще и тем, что на поверхности сосудов различных органов существуют специальные рецепторы, которые могут быть родственны опухолевым клеткам.
Наиболее часто метастазы развиваются в лимфатических узлах, печени, легких, редко – в мышце сердца, скелетных мышцах, коже, селезенке, поджелудочной железе. Промежуточное место по частоте локализации метастазов занимают ЦНС, костная система, почки, надпочечники. Раки предстательной железы, легких, молочной железы, щитовидной железы и почек наиболее часто метастазируют в кости, рак легких – в надпочечники.
X. Диагностика злокачественных новообразований
Под диагностикой злокачественного новообразования понимают процесс построения полного диагноза, который предпринимает врач, проводя целенаправленные действия с целью установить или отвергнуть диагноз злокачественного новообразования, а также оценить степень его распространения.
Диагностический процесс в онкологии, как и всякий другой, можно представить как сбор и анализ информации, получаемой в ходе обследования больного. Как и в других дисциплинах, обследование включает опрос, объективный осмотр, данные лабораторных и инструментальных исследований. В онкологии, как нигде, необходимо использование достоверной информации о характере процесса. Достоверность информации зависит от нескольких причин: это количество передаточных звеньев от очага патологического процесса до врача и различия в данных обследования при наличии патологии или ее отсутствии. Эти положения необходимо уточнить и пояснить ввиду их особой важности.
Клиницисты редко задумываются о количестве и надежности этапов передачи данных от источника информации (в нашем случае – опухоль) до конечного пункта – врача. Однако этот момент является ключевым при оценке результатов того или иного обследования. Например, данные морфологического исследования практически никогда не подвергаются сомнению, и достоверность этого метода оценивается крайне высоко (истинно положительные результаты от 94 до 98%). Это связано с тем, что исследованию подвергается непосредственно сама опухоль, и вероятность объективной, т. е. не зависящей от специалиста, ошибки минимальна, хотя всегда существует вероятность субъективной ошибки (т. е. зависящей от специалиста: квалификации, особенностей окраски, взятия наиболее характерного участка и т. д.). Вероятность объективной ошибки в этом случае зависит от наличия в препаратах, взятых для морфологического исследования, характерных отличительных признаков опухоли от неопухолевой ткани. В тех случаях, когда информация с объекта (опухоли) без передаточных звеньев передается к врачу, вероятность объективной ошибки равна вероятности отсутствия характерных отличительных признаков опухоли в исследуемом объекте.
Подтверждением этого могут служить методы диагностики, когда имеется несколько звеньев передачи. При этом сигнал от объекта ослабевает, и информация становится менее достоверной. Например, при визуализации опухоли при помощи рентгенографического исследования только в 60—80% достигаются истинно положительные результаты. Это связано прежде всего с количеством передаточных звеньев от исследуемого объекта до врача. Даже не принимая во внимание опытность врача, другие субъективные факторы, при рентгенографии мы имеем 3 передаточных звена: опухоль – рентгеновские лучи – снимок – врач. На любом этапе визуализации вероятна ошибка. В этом случае суммарная ошибка будет зависеть от количества передаточных звеньев. Кроме количества передаточных звеньев, имеет большое значение величина сигнала от опухоли и его отличие от сигнала неизмененных тканей. Так, опухолевый маркер PSA (простат-специфический антиген) при раке предстательной железы или белок Бен-Джонса при плазмоцитоме является патогномоничным признаком опухолевого процесса, потому что концентрация этих белков превышает норму в крови в несколько раз, в тканевой жидкости – в десятки, а в опухоли – в тысячи раз.
Диагностический процесс в онкологии, как и всякий другой, можно представить как сбор и анализ информации, получаемой в ходе обследования больного. Как и в других дисциплинах, обследование включает опрос, объективный осмотр, данные лабораторных и инструментальных исследований. В онкологии, как нигде, необходимо использование достоверной информации о характере процесса. Достоверность информации зависит от нескольких причин: это количество передаточных звеньев от очага патологического процесса до врача и различия в данных обследования при наличии патологии или ее отсутствии. Эти положения необходимо уточнить и пояснить ввиду их особой важности.
Клиницисты редко задумываются о количестве и надежности этапов передачи данных от источника информации (в нашем случае – опухоль) до конечного пункта – врача. Однако этот момент является ключевым при оценке результатов того или иного обследования. Например, данные морфологического исследования практически никогда не подвергаются сомнению, и достоверность этого метода оценивается крайне высоко (истинно положительные результаты от 94 до 98%). Это связано с тем, что исследованию подвергается непосредственно сама опухоль, и вероятность объективной, т. е. не зависящей от специалиста, ошибки минимальна, хотя всегда существует вероятность субъективной ошибки (т. е. зависящей от специалиста: квалификации, особенностей окраски, взятия наиболее характерного участка и т. д.). Вероятность объективной ошибки в этом случае зависит от наличия в препаратах, взятых для морфологического исследования, характерных отличительных признаков опухоли от неопухолевой ткани. В тех случаях, когда информация с объекта (опухоли) без передаточных звеньев передается к врачу, вероятность объективной ошибки равна вероятности отсутствия характерных отличительных признаков опухоли в исследуемом объекте.
Подтверждением этого могут служить методы диагностики, когда имеется несколько звеньев передачи. При этом сигнал от объекта ослабевает, и информация становится менее достоверной. Например, при визуализации опухоли при помощи рентгенографического исследования только в 60—80% достигаются истинно положительные результаты. Это связано прежде всего с количеством передаточных звеньев от исследуемого объекта до врача. Даже не принимая во внимание опытность врача, другие субъективные факторы, при рентгенографии мы имеем 3 передаточных звена: опухоль – рентгеновские лучи – снимок – врач. На любом этапе визуализации вероятна ошибка. В этом случае суммарная ошибка будет зависеть от количества передаточных звеньев. Кроме количества передаточных звеньев, имеет большое значение величина сигнала от опухоли и его отличие от сигнала неизмененных тканей. Так, опухолевый маркер PSA (простат-специфический антиген) при раке предстательной железы или белок Бен-Джонса при плазмоцитоме является патогномоничным признаком опухолевого процесса, потому что концентрация этих белков превышает норму в крови в несколько раз, в тканевой жидкости – в десятки, а в опухоли – в тысячи раз.
Принципы построения диагноза
Современный онкологический диагноз состоит, как правило, из нескольких компонентов. Структуру онкологического диагноза можно представить следующим образом:
1) характеристика патологического процесса;
2) характеристика клинико-морфологического варианта болезни;
3) локализация процесса;
4) стадия заболевания, характеризующая распространенность процесса;
5) характеристика лечебного воздействия.
На первое место ставится характеристика, отражающая морфологию процесса, например рак, лимфогранулематоз, меланома и т. д. В онкологии особое место занимает морфологическое подтверждение диагноза. В основном это цитологический и гистологический методы. Учитывая, что в онкологии большинство методов лечения в той или иной степени приводят к инвалидности пациента, необходимо подчеркнуть: только морфологическое подтверждение диагноза дает право начинать специфическое противоопухолевое лечение. Но в ряде случаев могут быть исключения, например, если опухоль находится в труднодоступном для взятия биопсийного материала месте или состояние больного не позволяет заняться верификацией диагноза. Примерами первого исключения могут служить рак почки, внеорганные опухоли забрюшинного пространства, рак желудка при подслизистом росте. К состояниям, не позволяющим заниматься морфологической верификацией диагноза, можно отнести компрессионный синдром при лимфоме средостения, когда лучевая терапия назначается по жизненным показаниям либо когда имеется сочетание злокачественного новообразования и декомпенсированного заболевания внутренних органов, резко затрудняющее обследование. В этом случае в диагнозе указывается метод подтверждения, а именно: лимфогранулематоз, синдром сдавления верхней полой вены, установлен рентгенологически. Или: центральный рак левого легкого, установлен рентгенологически, свежий инфаркт миокарда, НКIII степени.
Как только состояние улучшится, врач должен все свои силы приложить для получения морфологической верификации.
На втором месте в онкологическом диагнозе указывается клинико-морфологический вариант течения данного заболевания. В большинстве случаев это место остается неуказанным, в этом случае подразумевается, что в диагнозе фигурирует наиболее часто встречающаяся форма опухоли. Например: лимфогранулематоз, лимфогистиоцитарный вариант или рак правой молочной железы, отечно инфильтративная форма или рак правой молочной железы Т2N0М0.
В последнем примере не указан вариант рака молочной железы. Это связано с тем, что у больной наиболее часто встречающаяся форма – узловая, и в силу сложившейся традиции этот пункт диагноза пропускается.
Локализация процесса обычно указывается уже в самом названии нозологической единицы, например рак пищевода, центральный рак легкого и т. д. Однако почти всегда требуется уточнение локализации опухоли в самом органе, а для парных органов обязательно уточняется сторона поражения: рак абдоминального участка пищевода, рак верхней трети желудка, рак левой молочной железы, центральный рак верхнедолевого бронха правого легкого, центральная локализация и т. п.
После установления факта наличия опухолевого процесса у больного необходимо оценить степень распространенности этого процесса в пораженном органе и организме в целом. Оценка этой распространенности выражается в указании локализации опухоли в органе, если это необходимо, то формы роста, а также стадии заболевания. Стадию заболевания принято выражать по международной классификации ТNМ или в системе клинической классификации.
1) характеристика патологического процесса;
2) характеристика клинико-морфологического варианта болезни;
3) локализация процесса;
4) стадия заболевания, характеризующая распространенность процесса;
5) характеристика лечебного воздействия.
На первое место ставится характеристика, отражающая морфологию процесса, например рак, лимфогранулематоз, меланома и т. д. В онкологии особое место занимает морфологическое подтверждение диагноза. В основном это цитологический и гистологический методы. Учитывая, что в онкологии большинство методов лечения в той или иной степени приводят к инвалидности пациента, необходимо подчеркнуть: только морфологическое подтверждение диагноза дает право начинать специфическое противоопухолевое лечение. Но в ряде случаев могут быть исключения, например, если опухоль находится в труднодоступном для взятия биопсийного материала месте или состояние больного не позволяет заняться верификацией диагноза. Примерами первого исключения могут служить рак почки, внеорганные опухоли забрюшинного пространства, рак желудка при подслизистом росте. К состояниям, не позволяющим заниматься морфологической верификацией диагноза, можно отнести компрессионный синдром при лимфоме средостения, когда лучевая терапия назначается по жизненным показаниям либо когда имеется сочетание злокачественного новообразования и декомпенсированного заболевания внутренних органов, резко затрудняющее обследование. В этом случае в диагнозе указывается метод подтверждения, а именно: лимфогранулематоз, синдром сдавления верхней полой вены, установлен рентгенологически. Или: центральный рак левого легкого, установлен рентгенологически, свежий инфаркт миокарда, НКIII степени.
Как только состояние улучшится, врач должен все свои силы приложить для получения морфологической верификации.
На втором месте в онкологическом диагнозе указывается клинико-морфологический вариант течения данного заболевания. В большинстве случаев это место остается неуказанным, в этом случае подразумевается, что в диагнозе фигурирует наиболее часто встречающаяся форма опухоли. Например: лимфогранулематоз, лимфогистиоцитарный вариант или рак правой молочной железы, отечно инфильтративная форма или рак правой молочной железы Т2N0М0.
В последнем примере не указан вариант рака молочной железы. Это связано с тем, что у больной наиболее часто встречающаяся форма – узловая, и в силу сложившейся традиции этот пункт диагноза пропускается.
Локализация процесса обычно указывается уже в самом названии нозологической единицы, например рак пищевода, центральный рак легкого и т. д. Однако почти всегда требуется уточнение локализации опухоли в самом органе, а для парных органов обязательно уточняется сторона поражения: рак абдоминального участка пищевода, рак верхней трети желудка, рак левой молочной железы, центральный рак верхнедолевого бронха правого легкого, центральная локализация и т. п.
После установления факта наличия опухолевого процесса у больного необходимо оценить степень распространенности этого процесса в пораженном органе и организме в целом. Оценка этой распространенности выражается в указании локализации опухоли в органе, если это необходимо, то формы роста, а также стадии заболевания. Стадию заболевания принято выражать по международной классификации ТNМ или в системе клинической классификации.