Страница:
Состав мышечных волокон может меняться в зависимости от гормонального статуса. Показано, что у женщин быстрых волокон в среднем меньше чем у мужчин. Показано, что у мужчин, занимающихся тяжелым физическим трудом или силовыми видами спорта, быстрых гликолитических волокон относительно больше, чем у мужчин, ведущих спокойный образ жизни [Helge J. W., et al, 1999].
То что наследственная склонность к ожирению заключается в генетически обусловленном снижении способности к окислению жиров [Zurlo F., et al., 1990,] косвенно подтверждается и результатами исследования Eck L. H. et al. [1992], согласно которым, у лиц, происходящих из семей с частой встречаемостью ожирения, при назначении диеты с высоким содержанием жира происходит более быстрый набор веса, чем в группе контроля. Как замечают авторы, cнижение способности к окислению жира у лиц, наследственно склонных к полноте, делает их беззащитными даже перед обычными количествами жира в пище.
Способность мышц окислять жир существенно снижается в условиях гиподинамии. С учетом этого становится понятным значение малоподвижного образа жизни в развитии ожирения. При физической работе, наоборот, окисление жира в мышцах значимо повышается. Это делает патогенетически обоснованным включение физических тренировок в комплекс лечения ожирения [Бугубаева С.Ж., 1998, van Baak M. A. 1999].
С ограничением двигательного режима, предположительно, связывают значительное учащение случаев ожирения у женщин на фоне беременности и лактации. Кстати, установлено, что в первые 2 года после рождения ребенка вес тела женщины повышается в двух случаях из трех. Ожирение в этот период развивается практически с вероятностью в 100%, если к моменту беременности у женщины имелся избыточный вес, или она наследственно склонна к полноте.
Окисление жира снижается при отказе от курения. Связано это с тем, что никотин, содержащийся в сигаретах, в обычных условиях стимулирует расход энергии и повышает чувствительность жировой ткани к катехоламинам. Подсчитано, что в первый год после прекращения курения масса тела курильщика повышается в среднем на 10-12%. Подобным эффектом обладает и кофе ввиду стимулирующего действия кофеина на окислительные процессы в организме. Если по каким либо соображениям человек отказался от кофе, он рискует поправиться на те же 10-12% от исходного уровня.
Окисление жира может снижаться при некоторых эндокринных заболеваниях. В частности при гипотиреозе, заболевании, обусловленном недостаточностью продукции гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина. Известно, что эти гормоны усиливают процессы липолиза и окисления жирных кислот [Buemann B., et al. 1999].
Снижение окисления жира наблюдается и при инсуломе с гиперпродукцией гормона инсулина (органический гиперинсулинизм). Торможение липолиза (расщепления жира) - один из основных гормональных эффектов инсулина, а прогрессирующее ожирение - один из симптомов инсуломы.
Функциональный (вторичный) гиперинсулинизм наблюдается при синдроме Кушинга, заболевании, обусловленном гиперпродукцией гормонов коры надпочечников и в частности глюкокортикоидов, а так же при акромегалии, обусловленной гиперпродукцией гормона роста (соматотропного гормона). И глюкокортикоиды и соматотропный гомон являются функциональными антагонистами инсулина, и повышение уровня этого гормона, в общем-то, носит физиологический характер. Однако, как полагают, именно с гиперинсулинизмом связано снижение окисления жира и развивающееся при этих синдромах ожирение.
Снижение окисления жира закономерно связано с возрастом. Установлено, что каждая декада жизни после 30 лет сопровождается уменьшением окисления жира примерно на 10 г. Полагают, что с этим связано учащение случаев ожирения в популяции лиц в возрасте 40-60 лет. Ожирение в этом возрасте встречается в 3-4 раза чаще, чем в возрасте 15-25 лет.
Снижение окисления жира может наблюдаться на фоне длительного приема некоторых лекарственных препаратов, в частности препаратов раувольфии (резерпин, раунатин, кристипин, бринердин, раувазан и др.), а так же (-блокаторов (обзидан, пропраналол и др.). Эти препараты довольно широко применяются при гипертонической болезни. Напомним, что более чем у половины больных с эсенциальной гипертензией регистрируется избыточный вес, причем, как установлено, повышение артериального давления у них связано с избыточным весом патогенетически. С учетом этого назначение им перечисленных выше препаратов вряд ли оправдано [Крутикова Е. В., Преображенский Д. В., 1995].
В настоящее время установлено, что диетический жир при избытке его в пище может явиться причиной снижения чувствительности тканей к инсулину и развития метаболического синдрома, известного так же как синдрома-Х [Lichtenstein A. H., et al 1998]. Как полагают, с данным синдромом связано развитие артериальной гипертензии, дислипидемии и ИНСД [DeFronzo RA, Ferrannini E., 1991; Lichtenstein A. H., et al 1998] . Показано так же, что ограничение жира в пище уже само по себе может приводить к снижению артериального давления, повышению толерантности к углеводам и к снижению атерогенности плазмы [Katan M. B., 1998, ]. Ограничение пищевого жира, таким образом, можно рассматривать как средство профилактики и лечения проявлений данного метаболического синдрома, не зависимо от того, сопровождается он ожирением или нет.
С позиций теории о ведущей роли дисбаланса нутриентов в накоплении избыточного жира можно внести ряд уточнений в тактику предупреждения и терапии ожирения. Во первых, для снижения массы тела требуется не только строгое соблюдение принципа гипокалорийности диеты, но и соблюдение принципа преимущественного ограничения диетического жира. Во вторых, для стабилизации веса после лечения, требуется не столько ограничение углеводов, или калорий, сколько ограничение жиров. Этот же принцип может быть положен в основу профилактики ожирения в группах риска (люди, ведущие малоподвижный образ жизни, имеющие отягощенный наследственный анамнез, бывшие спортсмены, беременные и кормящие женщины и др.). Подчеркнем, что ограничение жира довольно легко переносится пациентами и, в отличие от дефицита углеводов, не сопровождается чувством голода изменениями поведения и настроения. Пациенты достаточно быстро приучаются подсчитывать количество жира в диете [Schlundt D. G., 1993]. В третьих, физические нагрузки, как фактор, увеличивающий окисление жира мышцами желательны в качестве компонента комплексной терапии ожирения. Однако, предстоит уточнить, какие именно параметры нагрузок (интенсивность, продолжительность и частота) являются оптимальными для лечения этого заболевания[+.T.8].
Подведем итог. Согласно современным представлениям, в основе накопления массы жира лежит не только энергетический дисбаланс (преобладание энергии потребления над энергией расхода) как полагали ранее, но и дисбаланс нутриентов и в частности жира [Flatt J.-P., 1988]. Установлено, что ожирение прогрессирует в том случае если масса съеденного жира превосходит возможности организма по его окислению.
Расход энергии организмом определяется не только потребностями в энергии, но и доступностью субстратов для окисления. И если по каким либо причинам организм не сможет получить необходимое количество энергии из накопленных жиров, он неизбежно будет сокращать расход энергии. Тенденция к сокращению расхода энергии на фоне гипокалорийной диеты или голодания, факт хорошо известный. Она создает дополнительные и весьма существенные трудности для лечения ожирения.
Что касается углеводов, с чрезмерным потреблением которых до последнего времени связывали развитие ожирение, полагая, что их избыток переходит в организме в жиры, то, как было установлено в специальных исследованиях, углеводы в организме человека не являются источником жира. Синтез жира из глюкозы возможет только в том случае, если потребление углеводов (крахмала и сахара) за один прием достигает количеств более 500 г [Acheson K. J. et al., 1988].
Потребление жира в количествах, больших, чем в среднем может быть обусловлено семейными привычками питания, низкой культурой питания, а чаще неверными представлениями населения о содержании жира в тех или иных продуктах. Так в частности бытует представление о растительных маслах, как о маслах "постных", тогда как их жирность обычно на 20-30% выше, чем у сливочного масла. Определенным дезориентирующим действием обладают и наименования продуктов. Так колбаса докторская, которую в обиходе часто называют обезжиренной на самом деле имеет жирность порядка 25-30%. Так называемое "легкое" масло. Жирность его составляет 65-68%. Жирность обычного сливочного масла - 72,5%. Часто врач, ориентируя больного есть меньше жира, в первую очередь имеет в виду сало, жирную свинину, сливочное масло. Однако в стакане обычной магазинной сметаны или в двух свиных сардельках содержится столько же жира сколько и в половине пачки сливочного масла. И если употребить такое количество масла за один прием пищи действительно трудно и для большинства людей практически невозможно, то выпить стакан сметаны или съесть две сардельки под силу каждому.
Рекомендуемая норма потребления жира, ориентированная кстати на здорового человека, имеющего нормальный вес и не имеющего наследственной склонности к полноте, составляет 30% от суточной калорийности [Bray G. A., Popkin B. M., 1998]. В пересчете на мужчину, не занятого физическим трудом, это 900 ккал или 95 г жира. Усредненная рекомендуемая норма для женщины 70-80 г. Однако, как показывают расчеты, реальное потребление жира в экономически развитых странах составляет в среднем 40-45% от суточной калорийности, то есть 100 150 г жира в день. Во многом это обусловлено сформированной в последние несколько десятилетий культурой питания в сети закусочных быстрой еды - так называемая "кафетерий-культура". Гамбургеры, чисбургеры, мороженое, жареные пирожки, картофель фри - основные блюда таких закусочных. Все это блюда с очень высоким содержанием жира.
Мы уже отмечали выше, что при прогрессировании ожирения наблюдается увеличение способности организма к окислению жира. Этот феномен обусловлен тем, что увеличенные адипоциты легче выделяют триглицериды в кровь, а при увеличении их концентрации в крови, ткани начинают отдавать им предпочтение в выборе субстратов для окисления. Подсчитано, что увеличение массы тела на 10 кг сопровождается усилением окисления жира на 15 - 20 г в день. Усиление окисления жира у больных с ожирением предохраняет их от дальнейшего нарастания массы тела делая избыток веса стабильным даже в условиях продолжающегося чрезмерного потребления жира [Astrup et al.,. 1994].
Снижение веса в ходе диетотерапии, наоборот, сопровождается снижением способности организма к окислению жира. Установлено, что уменьшение массы жира на 10 кг сопровождается снижением способности к окислению жира в среднем на 14 - 22 г в сутки [Astrup et al., 1994]. То есть, пациент, похудевший на 20 кг для того чтобы удержать полученный результат стабильным, должен уменьшить суточное потребление жира в среднем на 30-40 г. Так как обычно эта величина не учитывается, ожирение рецидивирует по крайней мере в 9 случаях из 10.
Роль наследственности в развитии ожирения
Само по себе участие генетических факторов в развитии ожирения можно считать твердо доказанным. В этом нас убеждает и существование линий лабораторных животных с высокой частотой встречаемости ожирения, и существование семей, частота встречаемости ожирения в которых значительно превосходит среднюю, и наличие популяций (например, индейцы племени Пима) с очень высокой частотой ожирения. В наследственной природе ожирения у человека убеждает нас и близнецовый метод анализа. Частота встречаемости ожирения в парах гомозиготных близнецов значимо выше, чем в парах гетерозиготных [Hakala P., et al, 1999].
К наследственным по своей природе следует относить и различия в склонности к ожирению, имеющиеся у представителей различных рас [Chitwood L.F. et al, 1996; Albu J. B., et al, 1999]. Chitwood L.F. и соавторы [1996] исследовали этот вопрос и обнаружили, что у черных женщин по сравнению с белыми снижена способность к окислению жиров, более выражено участие углеводов в окислительных процессах и более высокий уровень инсулина. Это по мнению авторов, делает черных женщин более склонными к развитию ожирения.
Согласно современным представлениям, человека можно признать наследственно склонным к полноте, если один из его родителей имеет избыточный вес. Действительно, вероятность иметь ожирение в этом случае приближается к 70-80%, тогда как в основной популяции она не превышает 25-30% [Hakala P., et al, 1999].
Несомненно участие генетических факторов в развитии ожирения в некоторых линиях лабораторных животных. И, кажется, исследования последних лет приближают нас к пониманию природы и интимных механизмов их участия в патогенезе нарастания массы тела.
Так, в частности, было установлено, что ожирение у мышей линии оb/ob определяется мутацией в ob гене. В норме этот ген кодирует белок лептин, состоящий из 167 аминокислотных остатка, который продуцируется адипоцитами [Панков Ю. А., 1996]. Оказалось, что лептин определенным образом влияет на запасы жира в организме [Brunner L., Levens N., 1998]. Во всяком случае, у мышей линии ob/ob с ожирением его содержание в крови снижено по сравнению с нормальными животными, а при введении лептина мышам этой линии последние теряют вес. Кстати, свое название лептин получил от греческого слова "лептос", что означает тонкий или стройный [Панков Ю. А., 1996; Brunner L., Levens N., 1998].
Как было установлено далее, лептин влияет на пищевое поведение животных. При его введении в организм мышам линии ob/ob потребление пищи уменьшается и именно в силу этого животные теряют вес [Schwartz M.W. et al., 1996; Brunner L., Levens N., 1998]. Полагают, что регуляторный эффект этого белка реализуется на уровне пищевых центров гипоталамуса. Это позволяет рассматривать лептин как специфический гормон, регулирующий запасы энергии в организме [Casanueva F. F., Dieguez C., 1999].
Естественно, было предпринято изучение содержания лептина и у других линий животных с большой частотой ожирения. И здесь была обнаружена ситуация, принципиально отличная от таковой у мышей ob/ob. Оказалось, что у мышей линии db/db и у крыс линии fa/fa содержание лептина в крови значительно больше, чем у нормальных животных [Hardie L.J. et al., 1996]. Дополнительное введение этого белка больным животным не влияло на их пищевое поведение и не приводило к уменьшению массы тела [Schwartz M.W. et al., 1996]. Тогда было высказано предположение, что ожирение в этом случае развивается вследствие снижения чувствительности к лептину [Hardie L.J. et al., 1996].
Белок, аналогичный мышиному лептину обнаруживается и у людей. Однако, до настоящего времени не установлена его точная роль в развитии ожирения у человека. Как следует из большого числа исследований, концентрация лептина в крови больных с избыточной массой тела в 2-7 раз выше, чем в норме. Это касается как взрослых [Caro J. F. et al., 1996; Segal K. R. et al., 1996; McGregor G. et al., 1996, Liu J., et al, 1999], так и детей [Hassink S. G. et al., 1996]. Концентрация лептина у человека прямо и значимо коррелирует со степенью выраженности ожирения и массой жира. В специальных исследованиях было показано, что увеличение содержания этого белка в крови у больных с ожирением связано именно с увеличением его продукции, а не с возможным замедлением элиминации из крови [Klein S. et al., 1996; Liu J., et al, 1999].
Здесь абсолютно логичной оказалась гипотеза, что больные ожирением в силу каких-то еще не выясненных причин, утрачивают чувствительность к действию лептина. Так, в частности J.J. Holst [1996] была предложена липостатическая гипотеза контроля массы тела, основные положения которой могут быть сведены к следующему. В норме жировые клетки продуцируют лептин, обладающий свойствами белкового гормона, основное назначение которого сигнализировать в специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный сигнал воспринимается с помощью соответствующих рецепторов и реализуется через систему регуляции аппетита и потребления пищи. Ожирение может развиться если имеется хотя бы одна из двух мутаций - либо мутация, нарушающая синтез лептина, либо мутация, нарушающая синтез рецепторов к нему.
О том, что лептин влияет на нейрохимические процессы в гипоталамусе, говорят и данные Glaum S.R. et al. [1996]. Причем авторы установили, что лептин усиливает синаптическую передачу импульсов в аркуатном ядре гипоталамуса у крыс линии Zuker с нормальной массой тела, но не влияет на данные процессы у крыс с ожирением. Это, по мнению авторов связано с мутацией рецептора лептина у последних.
Предпринимались также попытки обнаружить мутации в гипоталамических рецепторах лептина у людей, больных ожирением. Так, в исследовании Considine R.V. et al. [1995] сравнивались рецепторы к лептину, выделенные из гипоталамусов людей, больных ожирением, и людей с нормальной массой тела. При этом авторам не удалось обнаружить каких либо отличий. В рецепторах, выделенных от людей с ожирением, не удалось обнаружить и мутаций, свойственных таковым в рецепторах у мышей линии db/db или крыс линии fa/fa. В этой связи авторами было высказано предположение, что резистентность к действию лептина если и имеется, то реализуется она не на уровне гипоталамического рецептора.
По данным Caro J. F. et al. [1996] хотя концентрация лептина в плазме у лиц, страдающих ожирением действительно в несколько раз выше, содержание этого белка в спиномозговой жидкости у них выше всего на 30%. Соотношение концентраций лептина в спиномозговой жидкости и в плазме у худых людей было в 4 раза выше, чем таковое у полных пациентов. По мнению авторов, у лиц с ожирением в результате мутации нарушается продукция переносчика лептина через гематоэнцефалический барьер и как следствие, снижается чувствительность к его регуляторному действию.
Головной мозг не единственное место, где обнаруживаются рецепторы к лептину. Так, сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к этому белку и в (-клетках поджелудочной железы [Kieffer T. J. et al., 1996]. В этой связи возникло предположение, что лептин каким-то образом влияет на продукцию инсулина. Исходя из сдерживающего действия лептина на развитие ожирения (липогенез) полагают, что в норме, в ответ на увеличение концентрации инсулина увеличивается и продукция лептина, который по принципу отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую продукцию и выброс инсулина. О том, что инсулин стимулирует продукцию лептина в культурах адипоцитов продемонстрировано и в исследовании Nolan J.J. et al. [1996]. Причем этот эффект наблюдается только при длительной, но не кратковременной инкубации культур с повышеной концентрацией инсулина в культуральной среде.
Подводя итог нашего краткого обзора, посвященного лептину, укажем, что все, что связано с этим белком, как минимум, очень интересно. Однако, все это еще очень далеко от окончательной ясности. Вроде бы лептин участвует в поддержании нормальной массы тела и защищает организм от нарастания веса. Но почему эта защита не срабатывает практически у каждого второго человека? Возможно в дальнейшем мы будем иметь или препарат лептина или препарат рецептора к лептину или препарат специфически улучшающий связь лептина с рецептором или действующий еще как-то, но защищающий организм от развития ожирения или вызывающий снижение веса [Heymsfield S. B., et al, 1999]. Пока же мы имеем новую область исследований и говорить о возможном практическом использовании результатов этих исследований преждевременно.
Механизмы развития заболеваний, причинно связанных с ожирением. Концепция метаболического синдрома
Не вызывает сомнения, что гипертоническая болезнь, дислипидемия, атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют причинную связь с ожирением. Или, другими словами, определенные изменения в регуляции метаболизма и в самом метаболизме, закономерно возникающие при ожирении, закономерно ведут к развитию этих заболеваний. В этом убеждают нас и эпидемиологические исследования, показывающие, что у людей с избыточным весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит таковой у лиц с нормальной массой тела. [Bray G. A, 1998; Lean M. E. J., 1998]. Известно так же, что если эти заболевания уже имеются, то успешное снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их проявления, улучшить контроль, или добиться ремиссии [Lean M. E. J., 1998].
Определенным прогрессом в наших представлениях о механизмах, ведущих к развитию этих заболеваний при ожирении явилась разработка концепции метаболического синдрома (синдрома инсулинрезистентности или синдрома-Х).
Согласно современным представлениям, к метаболическому синдрому можно отнести артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца (ИБС), а так же инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Mikhail N., et al, 1999, Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999]. Такое объединение подчеркивает наличие общих закономерностей в развитии этих заболеваний и открывает для нас новые возможности в их профилактике и лечении.
Концепция метаболического синдрома постулирует, что в качестве основных причин и механизмов развития перечисленных выше заболеваний являются такие метаболические нарушения, как снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинрезистентность) и компенсаторная гиперпродукция этого гормона клетками островков Лангенгарса (гиперинсулинизм) [Buzzigoli G., 1987; Weinsier R.L. et al., 1986; DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Aeicao?a М. М. и Козупица Г. С., 1996].
Устанавливаются и механизмы участия гиперинсулинизма и инсулинрезистентности в патогенезе этих заболеванеий. Известно, что на фоне гиперинсулинизма усиливается обратное всасывание натрия в канальцах почек. А увеличение уровня натрия в крови прямо ведет к гиперволемии, увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления. Кроме того, на фоне гиперинсулинизма повышается активность симпатоадреналовой системы, что усиливает сосудистый тонус, повышает переферическое сосудистое сопротивление, что далее, так же ведет к повышению артериального давления [DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Mikhail N., et al, 1999].
На фоне гиперинсулинизма и инсулинрезистентности нарушается метаболизм липидов в печени. Это приводит к увеличению уровня триглицеридов, а так же холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности, что в свою очередь ведет к повышению атерогенности плазмы и прогрессированию атеросклероза [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999; Howard B. V., 1999].
Патогенез сахарного диабета второго типа определяется снижением чувствительности тканей к инсулину, наблюдаемом при ожирении. Для преодоления инсулинрезистентности клеткам поджелудочной железы приходится увеличивать продукцию инсулина. Через какое-то время может наступить истощение резерва их функции и повышение уровня глюкозы в крови [Felber J. P., 1992; Kopelman P., Formiguera X., 1999].
К инсулинрезистентности и гиперинсулинизму могут привести следующие причины - избыток жира в организме, избыток жира в пище и малоподвижный образ жизни (гиподинамия). Впрочем, очень часто эти причины выступают в сочетании или сочетание гиподинамии и жирного питания ведет сначала к развитию ожирения, клоторое в свою очередь приводит к развитию метаболического синдрома. Мы указываем на возможность самостоятельного действия данных причин с целью подчеркнуть, что метаболический синдром может возникать не обязательно на фоне ожирения. Он может возникать и на фоне нормальной массы тела.
Известно, что избыточный вес и ожирение закономерно сопровождаются снижением чувствительности тканей к инсулину и гиперинсулинизмом [Bonadonna R. C. et al., 1990].
О повышении уровня инсулина в крови у пациентов с оржирением говорят и наши данные (таблица 3).
Таблица 3
Базальный и стимулированный глюкозой уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) у женщин, больных ожирением [Aeicao?a e a?., 1996]
Показатели
Группы обследуемых
Контроль (n=25)
Ожирение (n=36)
Ожирение 1-2 степени (n=14)
Ожирение
3-4 степени (n=22)
Возраст, годы
28,1+1,1
30,0(1,7
26,8(2,0
32,6(2,5
ИМТ, кг/м2
21,5+0,44
36,6+1,2*
31,6(0,5*
43,6(1,8*+
ИРИ баз., пмоль/л
32,4+4,8
82,4+9,6*
78,0(9,9*
114,2(22,4*
ИРИ стим.- 60 мин, пмоль/л
163,9+19,0
404,3+63,9*
396,7+97,3*
454,7+80,0*
ИРИ стим.-120 мин, пмоль/л
66,0+7,4
255,3+41,8*
225,9+68,4*
299,4+55,9*
Глюкоза баз., пмоль/л
4,32+0,14
4,05+0,11
4,09(0,20
4,14(0,22
* - показатели достоверно отличаются от контроля
+ - показатели достоверно отличаются в группах ожирения
Как видно из приведенных данных, у больных ожирением достоверно выше, чем у лиц с нормальной массой тела как базальный уровень инсулина, так и уровень инсулина после стандартной нагрузки глюкозой. Данное увеличение, однако, не сопровождается значимым снижением базальной концентрации глюкозы. Это может быть объяснено тем, что у больных с ожирением снижена чувствительность к инсулину. Кстати, как отмечают некоторые авторы, коэффициент отношения базальных концентраций инсулина и глюкозы может быть принят, как показатель, количественно характеризующий степень выраженности инсулинрезистентности* [DeFronzo R.A., Ferrannini E].
То что наследственная склонность к ожирению заключается в генетически обусловленном снижении способности к окислению жиров [Zurlo F., et al., 1990,] косвенно подтверждается и результатами исследования Eck L. H. et al. [1992], согласно которым, у лиц, происходящих из семей с частой встречаемостью ожирения, при назначении диеты с высоким содержанием жира происходит более быстрый набор веса, чем в группе контроля. Как замечают авторы, cнижение способности к окислению жира у лиц, наследственно склонных к полноте, делает их беззащитными даже перед обычными количествами жира в пище.
Способность мышц окислять жир существенно снижается в условиях гиподинамии. С учетом этого становится понятным значение малоподвижного образа жизни в развитии ожирения. При физической работе, наоборот, окисление жира в мышцах значимо повышается. Это делает патогенетически обоснованным включение физических тренировок в комплекс лечения ожирения [Бугубаева С.Ж., 1998, van Baak M. A. 1999].
С ограничением двигательного режима, предположительно, связывают значительное учащение случаев ожирения у женщин на фоне беременности и лактации. Кстати, установлено, что в первые 2 года после рождения ребенка вес тела женщины повышается в двух случаях из трех. Ожирение в этот период развивается практически с вероятностью в 100%, если к моменту беременности у женщины имелся избыточный вес, или она наследственно склонна к полноте.
Окисление жира снижается при отказе от курения. Связано это с тем, что никотин, содержащийся в сигаретах, в обычных условиях стимулирует расход энергии и повышает чувствительность жировой ткани к катехоламинам. Подсчитано, что в первый год после прекращения курения масса тела курильщика повышается в среднем на 10-12%. Подобным эффектом обладает и кофе ввиду стимулирующего действия кофеина на окислительные процессы в организме. Если по каким либо соображениям человек отказался от кофе, он рискует поправиться на те же 10-12% от исходного уровня.
Окисление жира может снижаться при некоторых эндокринных заболеваниях. В частности при гипотиреозе, заболевании, обусловленном недостаточностью продукции гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина. Известно, что эти гормоны усиливают процессы липолиза и окисления жирных кислот [Buemann B., et al. 1999].
Снижение окисления жира наблюдается и при инсуломе с гиперпродукцией гормона инсулина (органический гиперинсулинизм). Торможение липолиза (расщепления жира) - один из основных гормональных эффектов инсулина, а прогрессирующее ожирение - один из симптомов инсуломы.
Функциональный (вторичный) гиперинсулинизм наблюдается при синдроме Кушинга, заболевании, обусловленном гиперпродукцией гормонов коры надпочечников и в частности глюкокортикоидов, а так же при акромегалии, обусловленной гиперпродукцией гормона роста (соматотропного гормона). И глюкокортикоиды и соматотропный гомон являются функциональными антагонистами инсулина, и повышение уровня этого гормона, в общем-то, носит физиологический характер. Однако, как полагают, именно с гиперинсулинизмом связано снижение окисления жира и развивающееся при этих синдромах ожирение.
Снижение окисления жира закономерно связано с возрастом. Установлено, что каждая декада жизни после 30 лет сопровождается уменьшением окисления жира примерно на 10 г. Полагают, что с этим связано учащение случаев ожирения в популяции лиц в возрасте 40-60 лет. Ожирение в этом возрасте встречается в 3-4 раза чаще, чем в возрасте 15-25 лет.
Снижение окисления жира может наблюдаться на фоне длительного приема некоторых лекарственных препаратов, в частности препаратов раувольфии (резерпин, раунатин, кристипин, бринердин, раувазан и др.), а так же (-блокаторов (обзидан, пропраналол и др.). Эти препараты довольно широко применяются при гипертонической болезни. Напомним, что более чем у половины больных с эсенциальной гипертензией регистрируется избыточный вес, причем, как установлено, повышение артериального давления у них связано с избыточным весом патогенетически. С учетом этого назначение им перечисленных выше препаратов вряд ли оправдано [Крутикова Е. В., Преображенский Д. В., 1995].
В настоящее время установлено, что диетический жир при избытке его в пище может явиться причиной снижения чувствительности тканей к инсулину и развития метаболического синдрома, известного так же как синдрома-Х [Lichtenstein A. H., et al 1998]. Как полагают, с данным синдромом связано развитие артериальной гипертензии, дислипидемии и ИНСД [DeFronzo RA, Ferrannini E., 1991; Lichtenstein A. H., et al 1998] . Показано так же, что ограничение жира в пище уже само по себе может приводить к снижению артериального давления, повышению толерантности к углеводам и к снижению атерогенности плазмы [Katan M. B., 1998, ]. Ограничение пищевого жира, таким образом, можно рассматривать как средство профилактики и лечения проявлений данного метаболического синдрома, не зависимо от того, сопровождается он ожирением или нет.
С позиций теории о ведущей роли дисбаланса нутриентов в накоплении избыточного жира можно внести ряд уточнений в тактику предупреждения и терапии ожирения. Во первых, для снижения массы тела требуется не только строгое соблюдение принципа гипокалорийности диеты, но и соблюдение принципа преимущественного ограничения диетического жира. Во вторых, для стабилизации веса после лечения, требуется не столько ограничение углеводов, или калорий, сколько ограничение жиров. Этот же принцип может быть положен в основу профилактики ожирения в группах риска (люди, ведущие малоподвижный образ жизни, имеющие отягощенный наследственный анамнез, бывшие спортсмены, беременные и кормящие женщины и др.). Подчеркнем, что ограничение жира довольно легко переносится пациентами и, в отличие от дефицита углеводов, не сопровождается чувством голода изменениями поведения и настроения. Пациенты достаточно быстро приучаются подсчитывать количество жира в диете [Schlundt D. G., 1993]. В третьих, физические нагрузки, как фактор, увеличивающий окисление жира мышцами желательны в качестве компонента комплексной терапии ожирения. Однако, предстоит уточнить, какие именно параметры нагрузок (интенсивность, продолжительность и частота) являются оптимальными для лечения этого заболевания[+.T.8].
Подведем итог. Согласно современным представлениям, в основе накопления массы жира лежит не только энергетический дисбаланс (преобладание энергии потребления над энергией расхода) как полагали ранее, но и дисбаланс нутриентов и в частности жира [Flatt J.-P., 1988]. Установлено, что ожирение прогрессирует в том случае если масса съеденного жира превосходит возможности организма по его окислению.
Расход энергии организмом определяется не только потребностями в энергии, но и доступностью субстратов для окисления. И если по каким либо причинам организм не сможет получить необходимое количество энергии из накопленных жиров, он неизбежно будет сокращать расход энергии. Тенденция к сокращению расхода энергии на фоне гипокалорийной диеты или голодания, факт хорошо известный. Она создает дополнительные и весьма существенные трудности для лечения ожирения.
Что касается углеводов, с чрезмерным потреблением которых до последнего времени связывали развитие ожирение, полагая, что их избыток переходит в организме в жиры, то, как было установлено в специальных исследованиях, углеводы в организме человека не являются источником жира. Синтез жира из глюкозы возможет только в том случае, если потребление углеводов (крахмала и сахара) за один прием достигает количеств более 500 г [Acheson K. J. et al., 1988].
Потребление жира в количествах, больших, чем в среднем может быть обусловлено семейными привычками питания, низкой культурой питания, а чаще неверными представлениями населения о содержании жира в тех или иных продуктах. Так в частности бытует представление о растительных маслах, как о маслах "постных", тогда как их жирность обычно на 20-30% выше, чем у сливочного масла. Определенным дезориентирующим действием обладают и наименования продуктов. Так колбаса докторская, которую в обиходе часто называют обезжиренной на самом деле имеет жирность порядка 25-30%. Так называемое "легкое" масло. Жирность его составляет 65-68%. Жирность обычного сливочного масла - 72,5%. Часто врач, ориентируя больного есть меньше жира, в первую очередь имеет в виду сало, жирную свинину, сливочное масло. Однако в стакане обычной магазинной сметаны или в двух свиных сардельках содержится столько же жира сколько и в половине пачки сливочного масла. И если употребить такое количество масла за один прием пищи действительно трудно и для большинства людей практически невозможно, то выпить стакан сметаны или съесть две сардельки под силу каждому.
Рекомендуемая норма потребления жира, ориентированная кстати на здорового человека, имеющего нормальный вес и не имеющего наследственной склонности к полноте, составляет 30% от суточной калорийности [Bray G. A., Popkin B. M., 1998]. В пересчете на мужчину, не занятого физическим трудом, это 900 ккал или 95 г жира. Усредненная рекомендуемая норма для женщины 70-80 г. Однако, как показывают расчеты, реальное потребление жира в экономически развитых странах составляет в среднем 40-45% от суточной калорийности, то есть 100 150 г жира в день. Во многом это обусловлено сформированной в последние несколько десятилетий культурой питания в сети закусочных быстрой еды - так называемая "кафетерий-культура". Гамбургеры, чисбургеры, мороженое, жареные пирожки, картофель фри - основные блюда таких закусочных. Все это блюда с очень высоким содержанием жира.
Мы уже отмечали выше, что при прогрессировании ожирения наблюдается увеличение способности организма к окислению жира. Этот феномен обусловлен тем, что увеличенные адипоциты легче выделяют триглицериды в кровь, а при увеличении их концентрации в крови, ткани начинают отдавать им предпочтение в выборе субстратов для окисления. Подсчитано, что увеличение массы тела на 10 кг сопровождается усилением окисления жира на 15 - 20 г в день. Усиление окисления жира у больных с ожирением предохраняет их от дальнейшего нарастания массы тела делая избыток веса стабильным даже в условиях продолжающегося чрезмерного потребления жира [Astrup et al.,. 1994].
Снижение веса в ходе диетотерапии, наоборот, сопровождается снижением способности организма к окислению жира. Установлено, что уменьшение массы жира на 10 кг сопровождается снижением способности к окислению жира в среднем на 14 - 22 г в сутки [Astrup et al., 1994]. То есть, пациент, похудевший на 20 кг для того чтобы удержать полученный результат стабильным, должен уменьшить суточное потребление жира в среднем на 30-40 г. Так как обычно эта величина не учитывается, ожирение рецидивирует по крайней мере в 9 случаях из 10.
Роль наследственности в развитии ожирения
Само по себе участие генетических факторов в развитии ожирения можно считать твердо доказанным. В этом нас убеждает и существование линий лабораторных животных с высокой частотой встречаемости ожирения, и существование семей, частота встречаемости ожирения в которых значительно превосходит среднюю, и наличие популяций (например, индейцы племени Пима) с очень высокой частотой ожирения. В наследственной природе ожирения у человека убеждает нас и близнецовый метод анализа. Частота встречаемости ожирения в парах гомозиготных близнецов значимо выше, чем в парах гетерозиготных [Hakala P., et al, 1999].
К наследственным по своей природе следует относить и различия в склонности к ожирению, имеющиеся у представителей различных рас [Chitwood L.F. et al, 1996; Albu J. B., et al, 1999]. Chitwood L.F. и соавторы [1996] исследовали этот вопрос и обнаружили, что у черных женщин по сравнению с белыми снижена способность к окислению жиров, более выражено участие углеводов в окислительных процессах и более высокий уровень инсулина. Это по мнению авторов, делает черных женщин более склонными к развитию ожирения.
Согласно современным представлениям, человека можно признать наследственно склонным к полноте, если один из его родителей имеет избыточный вес. Действительно, вероятность иметь ожирение в этом случае приближается к 70-80%, тогда как в основной популяции она не превышает 25-30% [Hakala P., et al, 1999].
Несомненно участие генетических факторов в развитии ожирения в некоторых линиях лабораторных животных. И, кажется, исследования последних лет приближают нас к пониманию природы и интимных механизмов их участия в патогенезе нарастания массы тела.
Так, в частности, было установлено, что ожирение у мышей линии оb/ob определяется мутацией в ob гене. В норме этот ген кодирует белок лептин, состоящий из 167 аминокислотных остатка, который продуцируется адипоцитами [Панков Ю. А., 1996]. Оказалось, что лептин определенным образом влияет на запасы жира в организме [Brunner L., Levens N., 1998]. Во всяком случае, у мышей линии ob/ob с ожирением его содержание в крови снижено по сравнению с нормальными животными, а при введении лептина мышам этой линии последние теряют вес. Кстати, свое название лептин получил от греческого слова "лептос", что означает тонкий или стройный [Панков Ю. А., 1996; Brunner L., Levens N., 1998].
Как было установлено далее, лептин влияет на пищевое поведение животных. При его введении в организм мышам линии ob/ob потребление пищи уменьшается и именно в силу этого животные теряют вес [Schwartz M.W. et al., 1996; Brunner L., Levens N., 1998]. Полагают, что регуляторный эффект этого белка реализуется на уровне пищевых центров гипоталамуса. Это позволяет рассматривать лептин как специфический гормон, регулирующий запасы энергии в организме [Casanueva F. F., Dieguez C., 1999].
Естественно, было предпринято изучение содержания лептина и у других линий животных с большой частотой ожирения. И здесь была обнаружена ситуация, принципиально отличная от таковой у мышей ob/ob. Оказалось, что у мышей линии db/db и у крыс линии fa/fa содержание лептина в крови значительно больше, чем у нормальных животных [Hardie L.J. et al., 1996]. Дополнительное введение этого белка больным животным не влияло на их пищевое поведение и не приводило к уменьшению массы тела [Schwartz M.W. et al., 1996]. Тогда было высказано предположение, что ожирение в этом случае развивается вследствие снижения чувствительности к лептину [Hardie L.J. et al., 1996].
Белок, аналогичный мышиному лептину обнаруживается и у людей. Однако, до настоящего времени не установлена его точная роль в развитии ожирения у человека. Как следует из большого числа исследований, концентрация лептина в крови больных с избыточной массой тела в 2-7 раз выше, чем в норме. Это касается как взрослых [Caro J. F. et al., 1996; Segal K. R. et al., 1996; McGregor G. et al., 1996, Liu J., et al, 1999], так и детей [Hassink S. G. et al., 1996]. Концентрация лептина у человека прямо и значимо коррелирует со степенью выраженности ожирения и массой жира. В специальных исследованиях было показано, что увеличение содержания этого белка в крови у больных с ожирением связано именно с увеличением его продукции, а не с возможным замедлением элиминации из крови [Klein S. et al., 1996; Liu J., et al, 1999].
Здесь абсолютно логичной оказалась гипотеза, что больные ожирением в силу каких-то еще не выясненных причин, утрачивают чувствительность к действию лептина. Так, в частности J.J. Holst [1996] была предложена липостатическая гипотеза контроля массы тела, основные положения которой могут быть сведены к следующему. В норме жировые клетки продуцируют лептин, обладающий свойствами белкового гормона, основное назначение которого сигнализировать в специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный сигнал воспринимается с помощью соответствующих рецепторов и реализуется через систему регуляции аппетита и потребления пищи. Ожирение может развиться если имеется хотя бы одна из двух мутаций - либо мутация, нарушающая синтез лептина, либо мутация, нарушающая синтез рецепторов к нему.
О том, что лептин влияет на нейрохимические процессы в гипоталамусе, говорят и данные Glaum S.R. et al. [1996]. Причем авторы установили, что лептин усиливает синаптическую передачу импульсов в аркуатном ядре гипоталамуса у крыс линии Zuker с нормальной массой тела, но не влияет на данные процессы у крыс с ожирением. Это, по мнению авторов связано с мутацией рецептора лептина у последних.
Предпринимались также попытки обнаружить мутации в гипоталамических рецепторах лептина у людей, больных ожирением. Так, в исследовании Considine R.V. et al. [1995] сравнивались рецепторы к лептину, выделенные из гипоталамусов людей, больных ожирением, и людей с нормальной массой тела. При этом авторам не удалось обнаружить каких либо отличий. В рецепторах, выделенных от людей с ожирением, не удалось обнаружить и мутаций, свойственных таковым в рецепторах у мышей линии db/db или крыс линии fa/fa. В этой связи авторами было высказано предположение, что резистентность к действию лептина если и имеется, то реализуется она не на уровне гипоталамического рецептора.
По данным Caro J. F. et al. [1996] хотя концентрация лептина в плазме у лиц, страдающих ожирением действительно в несколько раз выше, содержание этого белка в спиномозговой жидкости у них выше всего на 30%. Соотношение концентраций лептина в спиномозговой жидкости и в плазме у худых людей было в 4 раза выше, чем таковое у полных пациентов. По мнению авторов, у лиц с ожирением в результате мутации нарушается продукция переносчика лептина через гематоэнцефалический барьер и как следствие, снижается чувствительность к его регуляторному действию.
Головной мозг не единственное место, где обнаруживаются рецепторы к лептину. Так, сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к этому белку и в (-клетках поджелудочной железы [Kieffer T. J. et al., 1996]. В этой связи возникло предположение, что лептин каким-то образом влияет на продукцию инсулина. Исходя из сдерживающего действия лептина на развитие ожирения (липогенез) полагают, что в норме, в ответ на увеличение концентрации инсулина увеличивается и продукция лептина, который по принципу отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую продукцию и выброс инсулина. О том, что инсулин стимулирует продукцию лептина в культурах адипоцитов продемонстрировано и в исследовании Nolan J.J. et al. [1996]. Причем этот эффект наблюдается только при длительной, но не кратковременной инкубации культур с повышеной концентрацией инсулина в культуральной среде.
Подводя итог нашего краткого обзора, посвященного лептину, укажем, что все, что связано с этим белком, как минимум, очень интересно. Однако, все это еще очень далеко от окончательной ясности. Вроде бы лептин участвует в поддержании нормальной массы тела и защищает организм от нарастания веса. Но почему эта защита не срабатывает практически у каждого второго человека? Возможно в дальнейшем мы будем иметь или препарат лептина или препарат рецептора к лептину или препарат специфически улучшающий связь лептина с рецептором или действующий еще как-то, но защищающий организм от развития ожирения или вызывающий снижение веса [Heymsfield S. B., et al, 1999]. Пока же мы имеем новую область исследований и говорить о возможном практическом использовании результатов этих исследований преждевременно.
Механизмы развития заболеваний, причинно связанных с ожирением. Концепция метаболического синдрома
Не вызывает сомнения, что гипертоническая болезнь, дислипидемия, атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют причинную связь с ожирением. Или, другими словами, определенные изменения в регуляции метаболизма и в самом метаболизме, закономерно возникающие при ожирении, закономерно ведут к развитию этих заболеваний. В этом убеждают нас и эпидемиологические исследования, показывающие, что у людей с избыточным весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит таковой у лиц с нормальной массой тела. [Bray G. A, 1998; Lean M. E. J., 1998]. Известно так же, что если эти заболевания уже имеются, то успешное снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их проявления, улучшить контроль, или добиться ремиссии [Lean M. E. J., 1998].
Определенным прогрессом в наших представлениях о механизмах, ведущих к развитию этих заболеваний при ожирении явилась разработка концепции метаболического синдрома (синдрома инсулинрезистентности или синдрома-Х).
Согласно современным представлениям, к метаболическому синдрому можно отнести артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца (ИБС), а так же инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Mikhail N., et al, 1999, Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999]. Такое объединение подчеркивает наличие общих закономерностей в развитии этих заболеваний и открывает для нас новые возможности в их профилактике и лечении.
Концепция метаболического синдрома постулирует, что в качестве основных причин и механизмов развития перечисленных выше заболеваний являются такие метаболические нарушения, как снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинрезистентность) и компенсаторная гиперпродукция этого гормона клетками островков Лангенгарса (гиперинсулинизм) [Buzzigoli G., 1987; Weinsier R.L. et al., 1986; DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Aeicao?a М. М. и Козупица Г. С., 1996].
Устанавливаются и механизмы участия гиперинсулинизма и инсулинрезистентности в патогенезе этих заболеванеий. Известно, что на фоне гиперинсулинизма усиливается обратное всасывание натрия в канальцах почек. А увеличение уровня натрия в крови прямо ведет к гиперволемии, увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления. Кроме того, на фоне гиперинсулинизма повышается активность симпатоадреналовой системы, что усиливает сосудистый тонус, повышает переферическое сосудистое сопротивление, что далее, так же ведет к повышению артериального давления [DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Mikhail N., et al, 1999].
На фоне гиперинсулинизма и инсулинрезистентности нарушается метаболизм липидов в печени. Это приводит к увеличению уровня триглицеридов, а так же холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности, что в свою очередь ведет к повышению атерогенности плазмы и прогрессированию атеросклероза [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999; Howard B. V., 1999].
Патогенез сахарного диабета второго типа определяется снижением чувствительности тканей к инсулину, наблюдаемом при ожирении. Для преодоления инсулинрезистентности клеткам поджелудочной железы приходится увеличивать продукцию инсулина. Через какое-то время может наступить истощение резерва их функции и повышение уровня глюкозы в крови [Felber J. P., 1992; Kopelman P., Formiguera X., 1999].
К инсулинрезистентности и гиперинсулинизму могут привести следующие причины - избыток жира в организме, избыток жира в пище и малоподвижный образ жизни (гиподинамия). Впрочем, очень часто эти причины выступают в сочетании или сочетание гиподинамии и жирного питания ведет сначала к развитию ожирения, клоторое в свою очередь приводит к развитию метаболического синдрома. Мы указываем на возможность самостоятельного действия данных причин с целью подчеркнуть, что метаболический синдром может возникать не обязательно на фоне ожирения. Он может возникать и на фоне нормальной массы тела.
Известно, что избыточный вес и ожирение закономерно сопровождаются снижением чувствительности тканей к инсулину и гиперинсулинизмом [Bonadonna R. C. et al., 1990].
О повышении уровня инсулина в крови у пациентов с оржирением говорят и наши данные (таблица 3).
Таблица 3
Базальный и стимулированный глюкозой уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) у женщин, больных ожирением [Aeicao?a e a?., 1996]
Показатели
Группы обследуемых
Контроль (n=25)
Ожирение (n=36)
Ожирение 1-2 степени (n=14)
Ожирение
3-4 степени (n=22)
Возраст, годы
28,1+1,1
30,0(1,7
26,8(2,0
32,6(2,5
ИМТ, кг/м2
21,5+0,44
36,6+1,2*
31,6(0,5*
43,6(1,8*+
ИРИ баз., пмоль/л
32,4+4,8
82,4+9,6*
78,0(9,9*
114,2(22,4*
ИРИ стим.- 60 мин, пмоль/л
163,9+19,0
404,3+63,9*
396,7+97,3*
454,7+80,0*
ИРИ стим.-120 мин, пмоль/л
66,0+7,4
255,3+41,8*
225,9+68,4*
299,4+55,9*
Глюкоза баз., пмоль/л
4,32+0,14
4,05+0,11
4,09(0,20
4,14(0,22
* - показатели достоверно отличаются от контроля
+ - показатели достоверно отличаются в группах ожирения
Как видно из приведенных данных, у больных ожирением достоверно выше, чем у лиц с нормальной массой тела как базальный уровень инсулина, так и уровень инсулина после стандартной нагрузки глюкозой. Данное увеличение, однако, не сопровождается значимым снижением базальной концентрации глюкозы. Это может быть объяснено тем, что у больных с ожирением снижена чувствительность к инсулину. Кстати, как отмечают некоторые авторы, коэффициент отношения базальных концентраций инсулина и глюкозы может быть принят, как показатель, количественно характеризующий степень выраженности инсулинрезистентности* [DeFronzo R.A., Ferrannini E].