Страница:
В жировой ткани происходит образование кортизола из кортизона, глюкокортикостероида, не обладающего активными свойствами. Таким образом, содержание кортизола в организме частично связано и с объемом жировой ткани. Очевидным следствием этого является углубление нарушений гомеостаза глюкозы параллельно нарастанию степени висцерального ожирения.
Локализация жировых отложений (подкожный, висцеральный жир) влияет на преимущественную секрецию тех или иных гормонов и других компонентов.
Имеются существенные различия и в путях освобождения гормонов и метаболически активных компонентов из жировой ткани: висцеральная жировая ткань секретирует продукты непосредственно в портальную систему, что оказывает прямое влияние на функцию печени. Подкожный жир секретирует продукты в системный кровоток, следовательно, влияние на функцию печени значительно меньше.
Также доказана роль адипоцитов в секреции ряда цитокинов, в том числе таких участников многих патофизиологических процессов, включая реакции системного воспаления, как IL-6 и TNF-α.
Открытие эндокринной функции жировой ткани, то есть ее способности продуцировать и секретировать белки, обладающие эндокринными свойствами, а также открытие рецепторов, отвечающих на действие этих белков, относят к 1994–1996 гг. [48, 69].
Первый открытый белок был назван лептином, от греческого “leptos” (тонкий, худой). Идентифицированный ген лептина был обозначен как Lep (ob), а рецепторы как LepR (db) и LepR (fa).
Полагают, что лептин сигнализирует о состоянии запасов энергии в организме. Эта функция лептина опосредована влиянием на аппетит: в зависимости от состояния энергетических ресурсов через соответствующие нейротрансмиттеры он индуцирует чувство голода или чувство насыщения. Показано, что лептин блокирует секрецию гипоталамусом нейропептида У, вызывающего чувство голода, и, таким образом, функционирует в качестве ограничителя жировых накоплений при достаточных энергетических запасах. С другой стороны, при ограничении калорийности пищи и потере массы тела его концентрация в сыворотке крови быстро снижается. Такую реакцию расценивают как адаптативный ответ на голодание и снижение энергетических ресурсов.
Хотя объем биосинтеза лептина зависит от объема жировой ткани, его продукция находится под контролем многих факторов. Так, глюкокортикостероиды, инсулин, эстрогены, некоторые цитокины (TNF-α) повышают биосинтез лептина, а гормон роста, свободные жирные кислоты, андрогены и ряд других компонентов снижают его продукцию. Несмотря на сравнительно недавнее открытие лептина, ему в настоящее время посвящена обширная литература и его участие в энергетическом гомеостазе организма достаточно хорошо изучено.
Открытие гормона связано с выявлением линии белых мышей, имеющих врожденный дефицит лептина за счет мутации в его гене. Такие животные обладают неограниченным аппетитом и страдают ожирением. Подобная мутация обнаружена и у части пациентов с ожирением. Введение лептина пациентам с генетической мутацией приводит к снижению аппетита и потере веса. В то же время при общем ожирении, не связанном с мутацией гена, его введение (как и эндогенные высокие уровни гормона) не способствует снижению массы тела, что заставляет думать о развитии у таких лиц резистентности к лептину [34].
В настоящее время выявлен ряд других эффектов лептина. Он участвует в секреции гипоталамусом гонадоторпин-рилизинг гормона, тиреотропин-рилизинг гормона (влияние на функцию щитовидной железы), снижает концентрацию глюкокортикоидов в сыворотке крови, участвует в половом созревании, влияет на функцию гонад, плаценты, предстательной железы, участвует в функции иммунной системы, формировании костной ткани, ангиогенезе.
Высокие концентрации лептина выявлены у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, в том числе риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Причины: снижение эластичности сосудов (артериальная гипертензия), повышение экспрессии рецепторов к лептину на тромбоцитах.
Лептин в повышенных концентрациях способствует развитию ИР с одновременным подавлением секреции инсулина, то есть участвует в патогенезе диабета 2-го типа.
Высокие концентрации лептина блокируют биосинтез эстрадиола в гранулезной ткани яичников и продукцию тестостерона в клетках Лейдига тестис.
Другой активный компонент, продуцируемый зрелыми жировыми клетками, адипонектин. Он был открыт и детально исследован почти одновременно с лептином [4]. Установлена химическая структура адипонектина (полипептид, состоящий из 244 аминокислот, молекулярная масса 30 kDa). Секреция гормона происходит непосредственно в сосудистую систему, что обеспечивает его достаточно высокие концентрации в сыворотке крови. Адипонектин составляет около 0,01 % от всех белков плазмы или 5-10 мкг/мл, у женщин концентрация выше. При снижении веса концентрация адипонектина повышается.
Показано, что адипонектин циркулирует в сыворотке крови в виде разных изоформ (следствие процессов гликозилирования и гидрок-силирования) и в виде соединенных молекул (тримеры, гексамеры и другие многомеры).
Действие адипонектина зависит не только от его концентрации в сыворотке крови и конкретной изоформы, но и от подтипов рецепторов к адипонектину.
Установлены, как минимум, два вида рецепторов к адипонектину (AdipoR 1 и AdipoR 2). AdipoR 1 локализуются преимущественно в мышечной ткани, плохо связываются с полноценной молекулой, лучше – с протеолитически расщепленными фрагментами адипонектина, также обладающими биологической активностью. AdipoR 2 преимущественно представлены в печени, обладают меняющейся способностью связываться как с полной молекулой, так и с расщепленным вариантом адипонектина.
Биологические эффекты адипонектина направлены на поддержание нормального жирового и углеводного обмена. Он влияет на метаболизм глюкозы и липидов в тканях, чувствительных к инсулину и повышает их чувствительность к инсулину, способствует снижению триглицеридов в сыворотке крови, улучшает утилизацию жирных кислот.
При ожирении, ИР уровень адипонектина снижен, а его введение улучшает метаболические параметры [47]. В то же время установлено, что некоторые варианты молекул этого полиморфного полипептида могут быть связаны с ожирением и ИР.
В разных типах ткани адипонектин оказывает разное действие. В печени он усиливает процессы окисления жирных кислот, повышает ее чувствительность к инсулину, блокирует продукцию глюкозы (глюконеогенез). В сосудистой стенке он блокирует образование пенистых клеток из моноцитов – макрофагов, снижает экспрессию адгезивных молекул, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на влияние факторов роста. Он также стимулирует продукцию оксида азота и ангиогенез. В мышечной ткани адипонектин стимулирует усвоение глюкозы и окисление жирных кислот. Эти и другие эффекты позволяют считать адипонектин «уникальным гормоном, продуцируемым адипоцитами, обладающим антидиабетическими, антиатерогенными и противовоспалительными свойствами» [47]. Показана обратная зависимость между концентрацией адипонектина и уровнем атерогенных липидов (холестерол-ЛПНП, – ЛП<а>) у пациенток с СПКЯ [86].
Адипонектин индуцирует продукцию эндотелием синтазы оксида азота, тем самым опосредовано влияя на его биосинтез.
Снижение концентраций адипонектина в сыворотке крови у больных ожирением способствует развитию артериальной гипертензии, повышает риск развития диабета 2-го типа и ИБС. ИР, сопутствующая ожирению, также блокирует защитные свойства адипонектина.
В 2001 году был идентифицирован еще один продукт жировой ткани – резистин, полипептид, цитокин, состоящий из 108 аминокислот (12 kDa). Продукцию резистина, очевидно, осуществляют предшественники зрелых адипоцитов – преадипоциты. Назван «резистином» в связи с первоначально полученными данными относительно его стимулирующего влияния на ИР и ожирение [5]. В настоящее время известно, что резистин, несомненно, участвует в энергетическом гомеостазе, однако эти его функции окончательно не уточнены.
При дальнейшем изучении обнаружена связь резистина с системными воспалительными реакциями, его способность усиливать экспрессию провоспалительных цитокинов. Полагают, что резистин проявляет черты провоспалительного цитокина, являясь связующим звеном между системным воспалением, ИР и ожирением. Также установлено повышение его концентрации у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями почек, не страдающих ИР. Возможно, что резистин могут продуцировать клетки, находящиеся в состоянии воспаления.
Показаны экспрессия резистина в тестис и его влияние на биосинтез тестостерона.
Несомненно, новые открытия активных компонентов жировой ткани (адипокины) будут продолжены. Целесообразно упомянуть несколько недавних открытий.
Висфатин, энзим, известный более 50 лет под названием «мононуклеотид-синтаза никотинамида» и другими названиями в качестве катализатора биосинтеза никотинамида, позже именуемый «фактор, стимулирующий колонии пре-В-клеток», в настоящее время определен как «новый гомон, продуцируемый жировой тканью» [100]. Продукция висфатина осуществляется преимущественно в висцеральном, а не в подкожном жире. Относится к цитокинам из класса белков, является ускорителем созревания В-клеток, ингибитором их апоптоза. Освобождается из жировой ткани непосредственно в сосудистую систему, концентрация резко повышается в случаях травм, инфекций. Полагают, что висфатин оказывает инсулино-подобный эффект, активизирует рецепторы к инсулину, снижает продукцию глюкозы в печени и ее концентрацию в сыворотке крови. О связи висфатина с углеводным обменом свидетельствует его повышенная концентрация у женщин с СПКЯ, причем более высокая – у пациенток без сопутствующего ожирения. Содержание висфатина в сыворотке крови у пациенток с синдромом ПК Я связано с уровнем холестерола-ЛПВП и индексом свободного тестостерона. Поэтому допускают его роль в метаболизме липидов и предлагают использовать в качестве маркера гиперандрогении [67].
Кроме того, висфатин обладает функциями иммунной системы и ранее был описан в качестве фактора роста для ранних В-клеток, о чем свидетельствует одно из представленных выше названий. Повидимому, секреция висфатина осуществляется макрофагами жировой ткани, продуцирующими медиаторы воспаления. Отмечено доза-зависимое влияние висфатина на продукцию про– и противовоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10, TNF-α и др.). Это обстоятельство, а также положительная корреляция между висфатином и С-реактивным белком (СРВ), позволяют связать его функцию с системным воспалением как элементом патогенеза МС.
Жировая ткань продуцирует фактически все белки ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Это ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензиноген, ряд других энзимов, участников конверсии продуктов в системе РАС, а также – рецепторы к ангиотензину 1-го и 2-го типов. Ангиотензин II и ряд других компонентов РАС стимулируют рост жировых клеток, блокируют липолиз, повышают биосинтез глюкозы (глюконеогенез) и ее образование из запасных полисахаридов (гликогено л из), снижают поглощение глюкозы тканями [92].
Хорошо известна связь ожирения с развитием артериальной гипертензии. Имеется несколько причин для такой связи, включая активацию симпатической нервной системы (СНС) и продукцию адипоцитами ангиотензина, хотя преимущественным местом биосинтеза последнего является печень. Учитывая влияние РАС на сосудистый тонус, экспрессия жировой тканью всех ее компонентов неизбежно влияет на развитие и течение артериальной гипертензии.
Локализация жировых отложений (подкожный, висцеральный жир) влияет на преимущественную секрецию тех или иных гормонов и других компонентов.
Имеются существенные различия и в путях освобождения гормонов и метаболически активных компонентов из жировой ткани: висцеральная жировая ткань секретирует продукты непосредственно в портальную систему, что оказывает прямое влияние на функцию печени. Подкожный жир секретирует продукты в системный кровоток, следовательно, влияние на функцию печени значительно меньше.
Также доказана роль адипоцитов в секреции ряда цитокинов, в том числе таких участников многих патофизиологических процессов, включая реакции системного воспаления, как IL-6 и TNF-α.
Открытие эндокринной функции жировой ткани, то есть ее способности продуцировать и секретировать белки, обладающие эндокринными свойствами, а также открытие рецепторов, отвечающих на действие этих белков, относят к 1994–1996 гг. [48, 69].
Первый открытый белок был назван лептином, от греческого “leptos” (тонкий, худой). Идентифицированный ген лептина был обозначен как Lep (ob), а рецепторы как LepR (db) и LepR (fa).
Полагают, что лептин сигнализирует о состоянии запасов энергии в организме. Эта функция лептина опосредована влиянием на аппетит: в зависимости от состояния энергетических ресурсов через соответствующие нейротрансмиттеры он индуцирует чувство голода или чувство насыщения. Показано, что лептин блокирует секрецию гипоталамусом нейропептида У, вызывающего чувство голода, и, таким образом, функционирует в качестве ограничителя жировых накоплений при достаточных энергетических запасах. С другой стороны, при ограничении калорийности пищи и потере массы тела его концентрация в сыворотке крови быстро снижается. Такую реакцию расценивают как адаптативный ответ на голодание и снижение энергетических ресурсов.
Хотя объем биосинтеза лептина зависит от объема жировой ткани, его продукция находится под контролем многих факторов. Так, глюкокортикостероиды, инсулин, эстрогены, некоторые цитокины (TNF-α) повышают биосинтез лептина, а гормон роста, свободные жирные кислоты, андрогены и ряд других компонентов снижают его продукцию. Несмотря на сравнительно недавнее открытие лептина, ему в настоящее время посвящена обширная литература и его участие в энергетическом гомеостазе организма достаточно хорошо изучено.
Открытие гормона связано с выявлением линии белых мышей, имеющих врожденный дефицит лептина за счет мутации в его гене. Такие животные обладают неограниченным аппетитом и страдают ожирением. Подобная мутация обнаружена и у части пациентов с ожирением. Введение лептина пациентам с генетической мутацией приводит к снижению аппетита и потере веса. В то же время при общем ожирении, не связанном с мутацией гена, его введение (как и эндогенные высокие уровни гормона) не способствует снижению массы тела, что заставляет думать о развитии у таких лиц резистентности к лептину [34].
В настоящее время выявлен ряд других эффектов лептина. Он участвует в секреции гипоталамусом гонадоторпин-рилизинг гормона, тиреотропин-рилизинг гормона (влияние на функцию щитовидной железы), снижает концентрацию глюкокортикоидов в сыворотке крови, участвует в половом созревании, влияет на функцию гонад, плаценты, предстательной железы, участвует в функции иммунной системы, формировании костной ткани, ангиогенезе.
Высокие концентрации лептина выявлены у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, в том числе риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Причины: снижение эластичности сосудов (артериальная гипертензия), повышение экспрессии рецепторов к лептину на тромбоцитах.
Лептин в повышенных концентрациях способствует развитию ИР с одновременным подавлением секреции инсулина, то есть участвует в патогенезе диабета 2-го типа.
Высокие концентрации лептина блокируют биосинтез эстрадиола в гранулезной ткани яичников и продукцию тестостерона в клетках Лейдига тестис.
Другой активный компонент, продуцируемый зрелыми жировыми клетками, адипонектин. Он был открыт и детально исследован почти одновременно с лептином [4]. Установлена химическая структура адипонектина (полипептид, состоящий из 244 аминокислот, молекулярная масса 30 kDa). Секреция гормона происходит непосредственно в сосудистую систему, что обеспечивает его достаточно высокие концентрации в сыворотке крови. Адипонектин составляет около 0,01 % от всех белков плазмы или 5-10 мкг/мл, у женщин концентрация выше. При снижении веса концентрация адипонектина повышается.
Показано, что адипонектин циркулирует в сыворотке крови в виде разных изоформ (следствие процессов гликозилирования и гидрок-силирования) и в виде соединенных молекул (тримеры, гексамеры и другие многомеры).
Действие адипонектина зависит не только от его концентрации в сыворотке крови и конкретной изоформы, но и от подтипов рецепторов к адипонектину.
Установлены, как минимум, два вида рецепторов к адипонектину (AdipoR 1 и AdipoR 2). AdipoR 1 локализуются преимущественно в мышечной ткани, плохо связываются с полноценной молекулой, лучше – с протеолитически расщепленными фрагментами адипонектина, также обладающими биологической активностью. AdipoR 2 преимущественно представлены в печени, обладают меняющейся способностью связываться как с полной молекулой, так и с расщепленным вариантом адипонектина.
Биологические эффекты адипонектина направлены на поддержание нормального жирового и углеводного обмена. Он влияет на метаболизм глюкозы и липидов в тканях, чувствительных к инсулину и повышает их чувствительность к инсулину, способствует снижению триглицеридов в сыворотке крови, улучшает утилизацию жирных кислот.
При ожирении, ИР уровень адипонектина снижен, а его введение улучшает метаболические параметры [47]. В то же время установлено, что некоторые варианты молекул этого полиморфного полипептида могут быть связаны с ожирением и ИР.
В разных типах ткани адипонектин оказывает разное действие. В печени он усиливает процессы окисления жирных кислот, повышает ее чувствительность к инсулину, блокирует продукцию глюкозы (глюконеогенез). В сосудистой стенке он блокирует образование пенистых клеток из моноцитов – макрофагов, снижает экспрессию адгезивных молекул, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на влияние факторов роста. Он также стимулирует продукцию оксида азота и ангиогенез. В мышечной ткани адипонектин стимулирует усвоение глюкозы и окисление жирных кислот. Эти и другие эффекты позволяют считать адипонектин «уникальным гормоном, продуцируемым адипоцитами, обладающим антидиабетическими, антиатерогенными и противовоспалительными свойствами» [47]. Показана обратная зависимость между концентрацией адипонектина и уровнем атерогенных липидов (холестерол-ЛПНП, – ЛП<а>) у пациенток с СПКЯ [86].
Адипонектин индуцирует продукцию эндотелием синтазы оксида азота, тем самым опосредовано влияя на его биосинтез.
Снижение концентраций адипонектина в сыворотке крови у больных ожирением способствует развитию артериальной гипертензии, повышает риск развития диабета 2-го типа и ИБС. ИР, сопутствующая ожирению, также блокирует защитные свойства адипонектина.
В 2001 году был идентифицирован еще один продукт жировой ткани – резистин, полипептид, цитокин, состоящий из 108 аминокислот (12 kDa). Продукцию резистина, очевидно, осуществляют предшественники зрелых адипоцитов – преадипоциты. Назван «резистином» в связи с первоначально полученными данными относительно его стимулирующего влияния на ИР и ожирение [5]. В настоящее время известно, что резистин, несомненно, участвует в энергетическом гомеостазе, однако эти его функции окончательно не уточнены.
При дальнейшем изучении обнаружена связь резистина с системными воспалительными реакциями, его способность усиливать экспрессию провоспалительных цитокинов. Полагают, что резистин проявляет черты провоспалительного цитокина, являясь связующим звеном между системным воспалением, ИР и ожирением. Также установлено повышение его концентрации у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями почек, не страдающих ИР. Возможно, что резистин могут продуцировать клетки, находящиеся в состоянии воспаления.
Показаны экспрессия резистина в тестис и его влияние на биосинтез тестостерона.
Несомненно, новые открытия активных компонентов жировой ткани (адипокины) будут продолжены. Целесообразно упомянуть несколько недавних открытий.
Висфатин, энзим, известный более 50 лет под названием «мононуклеотид-синтаза никотинамида» и другими названиями в качестве катализатора биосинтеза никотинамида, позже именуемый «фактор, стимулирующий колонии пре-В-клеток», в настоящее время определен как «новый гомон, продуцируемый жировой тканью» [100]. Продукция висфатина осуществляется преимущественно в висцеральном, а не в подкожном жире. Относится к цитокинам из класса белков, является ускорителем созревания В-клеток, ингибитором их апоптоза. Освобождается из жировой ткани непосредственно в сосудистую систему, концентрация резко повышается в случаях травм, инфекций. Полагают, что висфатин оказывает инсулино-подобный эффект, активизирует рецепторы к инсулину, снижает продукцию глюкозы в печени и ее концентрацию в сыворотке крови. О связи висфатина с углеводным обменом свидетельствует его повышенная концентрация у женщин с СПКЯ, причем более высокая – у пациенток без сопутствующего ожирения. Содержание висфатина в сыворотке крови у пациенток с синдромом ПК Я связано с уровнем холестерола-ЛПВП и индексом свободного тестостерона. Поэтому допускают его роль в метаболизме липидов и предлагают использовать в качестве маркера гиперандрогении [67].
Кроме того, висфатин обладает функциями иммунной системы и ранее был описан в качестве фактора роста для ранних В-клеток, о чем свидетельствует одно из представленных выше названий. Повидимому, секреция висфатина осуществляется макрофагами жировой ткани, продуцирующими медиаторы воспаления. Отмечено доза-зависимое влияние висфатина на продукцию про– и противовоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10, TNF-α и др.). Это обстоятельство, а также положительная корреляция между висфатином и С-реактивным белком (СРВ), позволяют связать его функцию с системным воспалением как элементом патогенеза МС.
Жировая ткань продуцирует фактически все белки ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Это ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензиноген, ряд других энзимов, участников конверсии продуктов в системе РАС, а также – рецепторы к ангиотензину 1-го и 2-го типов. Ангиотензин II и ряд других компонентов РАС стимулируют рост жировых клеток, блокируют липолиз, повышают биосинтез глюкозы (глюконеогенез) и ее образование из запасных полисахаридов (гликогено л из), снижают поглощение глюкозы тканями [92].
Хорошо известна связь ожирения с развитием артериальной гипертензии. Имеется несколько причин для такой связи, включая активацию симпатической нервной системы (СНС) и продукцию адипоцитами ангиотензина, хотя преимущественным местом биосинтеза последнего является печень. Учитывая влияние РАС на сосудистый тонус, экспрессия жировой тканью всех ее компонентов неизбежно влияет на развитие и течение артериальной гипертензии.
Конец бесплатного ознакомительного фрагмента