Страница:
Маргарита Александровна Репина, Светлана Рэмовна Кузьмина-Крутецкая
Метаболический синдром у женщин: Методические рекомендации
Под редакцией академика РАМП, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Э. К. Айламазяна
Сведения об авторах:
з. д. н. РФ, д. м. н., профессор М. А. Репина к. м. н. С. Р. Кузьмина-Крутецкая
Список сокращений
АД – артериальное давление
АДФ – аденозиндифосфат
AJ1T – аланинаминотрансфераза
АПО – аполипопротеин
апоЕ4 – аполипопротеин Е4
ACT – аспартатаминотрансфераза
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization, WHO)
ГД – гестационный диабет
ГР – рецепторы к глюкокортикостероидам
Д2 – сахарный диабет 2-го типа
ДАД – диастолическое артериальное давление
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ – индекс массы тела
ИПФР-1 – инсулиноподобный фактор роста-1
ИР – инсулинорезистентность
КСЗП – конечная стадия заболевания почек
КЭЭ – конъюгированные эквинные эстрогены
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛНГ – левоноргестрел
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
ЛП (а) – липопротеин (а)
МС – метаболический синдром
МФД – Международная федерация по диабету (International Diabetes Federation, IDF)
ОБ – объем бедер
ОТ – объем талии
ПАИ-1 – ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
ПНЖК – пол и ненасыщенные жирные кислоты
ППТ – площадь поверхности тела
РААС – ренин-ангиотензин альдостероновая система
РАС – ренин-ангиотензиновая система
РМЖ – рак молочной железы
САД – систолическое артериальное давление
СНС – симпатическая нервная система
СПКЯ – синдром поликистозных яичников
СРБ – С-реактивный белок
СГСГ – глобулин, связывающий половые гормоны
СЭТ – системной энзимотерапии
ЦНС – центральная нервная система
HOMA-IR – гомеостатическая модельная оценка инсулинорезистентности
IL-6 – интерлейкин-6
IL-10 – интерлейкин-10
IL-18 – интерлейкин-18
MWS – исследование миллиона женщин (Million Women Study)
NCEP/ATPIII – национальная образовательная программа по холестеролу, лечение взрослых, 3-я панель (National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III)
TNF-α – фактор некроза опухоли
АДФ – аденозиндифосфат
AJ1T – аланинаминотрансфераза
АПО – аполипопротеин
апоЕ4 – аполипопротеин Е4
ACT – аспартатаминотрансфераза
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization, WHO)
ГД – гестационный диабет
ГР – рецепторы к глюкокортикостероидам
Д2 – сахарный диабет 2-го типа
ДАД – диастолическое артериальное давление
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ – индекс массы тела
ИПФР-1 – инсулиноподобный фактор роста-1
ИР – инсулинорезистентность
КСЗП – конечная стадия заболевания почек
КЭЭ – конъюгированные эквинные эстрогены
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛНГ – левоноргестрел
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
ЛП (а) – липопротеин (а)
МС – метаболический синдром
МФД – Международная федерация по диабету (International Diabetes Federation, IDF)
ОБ – объем бедер
ОТ – объем талии
ПАИ-1 – ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
ПНЖК – пол и ненасыщенные жирные кислоты
ППТ – площадь поверхности тела
РААС – ренин-ангиотензин альдостероновая система
РАС – ренин-ангиотензиновая система
РМЖ – рак молочной железы
САД – систолическое артериальное давление
СНС – симпатическая нервная система
СПКЯ – синдром поликистозных яичников
СРБ – С-реактивный белок
СГСГ – глобулин, связывающий половые гормоны
СЭТ – системной энзимотерапии
ЦНС – центральная нервная система
HOMA-IR – гомеостатическая модельная оценка инсулинорезистентности
IL-6 – интерлейкин-6
IL-10 – интерлейкин-10
IL-18 – интерлейкин-18
MWS – исследование миллиона женщин (Million Women Study)
NCEP/ATPIII – национальная образовательная программа по холестеролу, лечение взрослых, 3-я панель (National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III)
TNF-α – фактор некроза опухоли
1. Критерии метаболического синдрома
Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс обменных нарушений в организме, проявляющийся характерной клинической картиной, высоким риском развития ряда тяжелых заболеваний и связанной с ними смертности (диабет 2-го типа, патология сердца и сосудов, онкологические заболевания).
Иными словами, МС – это многофакторная хроническая патология с неблагоприятным исходом, включающая избыточный вес (ожирение), инсулинорезистентность (ИР), гипергликемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, дисфункцию эндотелия, гипергомоцистеинемию, гиперкоагуляцию, нарушение функции почек.
По сути понятие «метаболический синдром» объединяет разные взаимозависимые состояния и нарушения в один патологический комплекс, тем самым усиливая неблагоприятное влияние каждого отдельного фактора этого синдрома.
Номенклатура «метаболический синдром» фактически совсем недавно отсутствовала в широкой медицинской литературе. Между тем зависимость развития диабета 2-го типа, многих сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, ИБС и др.) от нарушений метаболизма углеводов и липидов, то есть двух из трех источников энергии в организме, привлекала внимание клиницистов уже в 1930-1940-е годы, а в 1970-е был впервые использован термин «метаболический синдром». Более пристальный интерес к метаболическим нарушениям как причине развития тяжелых патологических состояний, проявленный в течение последних 20–25 лет, привел к появлению номенклатуры «смертельный квартет» [46], «синдром инсулинорезистентности» [10], «синдром X» [79].
В конечном итоге нашла одобрение ВОЗ номенклатура «метаболический синдром» [6], которая и была использована при обсуждении и опубликовании 3-й Американской национальной образовательной программы по холестерину (National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III или NCEP/ATPIII) в 2001 году [33]. Эта номенклатура оказалась наиболее приемлемой для определения всего комплекса метаболических нарушений и сопутствующих факторов.
Итак, «метаболический синдром» – это цепь взаимосвязанных метаболических нарушений в организме, выраженная в виде определенной клинической картины. Международная федерация по диабету (МФД) (International Diabetes Federation, IDF) характеризует МС как «комплекс диагностируемых симптомов, физических или биохимических признаков, чаще определяемых в совместном, нежели в отдельном их развитии» [7].
Интерес к проблеме МС неуклонно возрастает, появились многочисленные публикации, данные обсуждений на международном уровне, что позволило лучше представить патогенез МС, определить его частоту и риски, определить подходы к коррекции этой патологии. В то же время остаются споры относительно включения оптимальных критериев для его диагноза. Об этом, в частности, свидетельствует одновременное использование нескольких параллельно существующих вариантов консенсусов, посвященных синдрому.
Затруднения и споры по поводу выделения критериев синдрома в значительной степени связаны с разными взглядами на его патогенез: при сходном мнении относительно значения ожирения и ИР, имеется разное отношение к другим составляющим и, соответственно, к целесообразности их включения в диагноз.
Существенные разногласия касаются включения диабета 2-го типа в МС: многие авторы полагают, что это заболевание является самостоятельной тяжелой патологией, нередко – следствием, а не компонентом МС.
Ниже представлены рекомендации ведущих консенсусов по МС, используемые в международной клинической практике в течение последних 10 лет. Во всех публикациях, посвященных МС, обязательно представлены ссылки на консенсусы, критерии которых были использованы для диагноза МС в той или иной группе больных.
Как видно из приведенных данных, в критерии МС, одобренные ВОЗ, включен диабет 2-го типа (табл. 1). Диагноз МС обоснован, если помимо нарушения гомеостаза глюкозы (гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, ИР или диабет 2-го типа) у пациента имеются еще 2 других его признака.
В отличие от критериев ВОЗ, Американская национальная образовательная программа по холестеролу (NCEP/ATPIII), исключила диабет 2-го типа из критериев МС. Согласно данным этой программы, для диагноза МС необходимо наличие, как минимум, трех из пяти ниже представленных признаков (табл. 2).
В 2006 году состоялся консенсус МФД, который предложил собственное определение МС и критерии, необходимые для диагноза (табл. 3). Данные консенсуса в настоящее время остаются хронологически последними и также включают диабет 2-го типа в число критериев синдрома. Согласно критериям МФД, для диагноза МС необходимо наличие ожирения плюс любых других двух признаков из остальных, представленных в таблице 3.
Таблица 1
Критерии, необходимые для диагноза МС, ВОЗ, 1999 [6] (World Health Organization criteria, WHO)
Таблица 2
Критерии МС: Американская национальная образовательная программа по холестеролу (NCEP/ATPIII), 2001 [33]
Таблица 3
Критерии МС согласно консенсусу МДФ [7] (International Diabetes Federation, IDF, 2006)
В консенсусе отмечена нецелесообразность измерения окружности талии у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, так как этот показатель является маркером ожирения.
Комплекс нарушений, обозначенных как МС, в настоящее время привлек большое внимание специалистов, во-первых, в связи с его широкой распространенностью, а, во-вторых, в связи с высоким процентом развития диабета и сердечно-сосудистых осложнений как исходов МС.
По разным данным, сравнительный риск развития сердечно-сосудистых эпизодов у пациентов с МС, равен 1,78 в целом [61] и 2,25 у женщин [62] в сравнении с 1,0 на популяционном уровне. Также полагают, что на фоне МС у лиц обоих полов риск инфаркта миокарда и инсульта выше в 3 раза по сравнению с пациентами без МС [19]. Связь МС с более высоким риском развития указанных осложнений, риском, превышающим таковой при тех же нозологических формах болезни, но не осложненной МС, заставляет признать взаимозависимый отрицательный вклад факторов, составляющих комплекс МС.
Иными словами, МС – это многофакторная хроническая патология с неблагоприятным исходом, включающая избыточный вес (ожирение), инсулинорезистентность (ИР), гипергликемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, дисфункцию эндотелия, гипергомоцистеинемию, гиперкоагуляцию, нарушение функции почек.
По сути понятие «метаболический синдром» объединяет разные взаимозависимые состояния и нарушения в один патологический комплекс, тем самым усиливая неблагоприятное влияние каждого отдельного фактора этого синдрома.
Номенклатура «метаболический синдром» фактически совсем недавно отсутствовала в широкой медицинской литературе. Между тем зависимость развития диабета 2-го типа, многих сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, ИБС и др.) от нарушений метаболизма углеводов и липидов, то есть двух из трех источников энергии в организме, привлекала внимание клиницистов уже в 1930-1940-е годы, а в 1970-е был впервые использован термин «метаболический синдром». Более пристальный интерес к метаболическим нарушениям как причине развития тяжелых патологических состояний, проявленный в течение последних 20–25 лет, привел к появлению номенклатуры «смертельный квартет» [46], «синдром инсулинорезистентности» [10], «синдром X» [79].
В конечном итоге нашла одобрение ВОЗ номенклатура «метаболический синдром» [6], которая и была использована при обсуждении и опубликовании 3-й Американской национальной образовательной программы по холестерину (National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III или NCEP/ATPIII) в 2001 году [33]. Эта номенклатура оказалась наиболее приемлемой для определения всего комплекса метаболических нарушений и сопутствующих факторов.
Итак, «метаболический синдром» – это цепь взаимосвязанных метаболических нарушений в организме, выраженная в виде определенной клинической картины. Международная федерация по диабету (МФД) (International Diabetes Federation, IDF) характеризует МС как «комплекс диагностируемых симптомов, физических или биохимических признаков, чаще определяемых в совместном, нежели в отдельном их развитии» [7].
Интерес к проблеме МС неуклонно возрастает, появились многочисленные публикации, данные обсуждений на международном уровне, что позволило лучше представить патогенез МС, определить его частоту и риски, определить подходы к коррекции этой патологии. В то же время остаются споры относительно включения оптимальных критериев для его диагноза. Об этом, в частности, свидетельствует одновременное использование нескольких параллельно существующих вариантов консенсусов, посвященных синдрому.
Затруднения и споры по поводу выделения критериев синдрома в значительной степени связаны с разными взглядами на его патогенез: при сходном мнении относительно значения ожирения и ИР, имеется разное отношение к другим составляющим и, соответственно, к целесообразности их включения в диагноз.
Существенные разногласия касаются включения диабета 2-го типа в МС: многие авторы полагают, что это заболевание является самостоятельной тяжелой патологией, нередко – следствием, а не компонентом МС.
Ниже представлены рекомендации ведущих консенсусов по МС, используемые в международной клинической практике в течение последних 10 лет. Во всех публикациях, посвященных МС, обязательно представлены ссылки на консенсусы, критерии которых были использованы для диагноза МС в той или иной группе больных.
Как видно из приведенных данных, в критерии МС, одобренные ВОЗ, включен диабет 2-го типа (табл. 1). Диагноз МС обоснован, если помимо нарушения гомеостаза глюкозы (гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, ИР или диабет 2-го типа) у пациента имеются еще 2 других его признака.
В отличие от критериев ВОЗ, Американская национальная образовательная программа по холестеролу (NCEP/ATPIII), исключила диабет 2-го типа из критериев МС. Согласно данным этой программы, для диагноза МС необходимо наличие, как минимум, трех из пяти ниже представленных признаков (табл. 2).
В 2006 году состоялся консенсус МФД, который предложил собственное определение МС и критерии, необходимые для диагноза (табл. 3). Данные консенсуса в настоящее время остаются хронологически последними и также включают диабет 2-го типа в число критериев синдрома. Согласно критериям МФД, для диагноза МС необходимо наличие ожирения плюс любых других двух признаков из остальных, представленных в таблице 3.
Таблица 1
Критерии, необходимые для диагноза МС, ВОЗ, 1999 [6] (World Health Organization criteria, WHO)
Таблица 2
Критерии МС: Американская национальная образовательная программа по холестеролу (NCEP/ATPIII), 2001 [33]
Таблица 3
Критерии МС согласно консенсусу МДФ [7] (International Diabetes Federation, IDF, 2006)
В консенсусе отмечена нецелесообразность измерения окружности талии у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, так как этот показатель является маркером ожирения.
Комплекс нарушений, обозначенных как МС, в настоящее время привлек большое внимание специалистов, во-первых, в связи с его широкой распространенностью, а, во-вторых, в связи с высоким процентом развития диабета и сердечно-сосудистых осложнений как исходов МС.
По разным данным, сравнительный риск развития сердечно-сосудистых эпизодов у пациентов с МС, равен 1,78 в целом [61] и 2,25 у женщин [62] в сравнении с 1,0 на популяционном уровне. Также полагают, что на фоне МС у лиц обоих полов риск инфаркта миокарда и инсульта выше в 3 раза по сравнению с пациентами без МС [19]. Связь МС с более высоким риском развития указанных осложнений, риском, превышающим таковой при тех же нозологических формах болезни, но не осложненной МС, заставляет признать взаимозависимый отрицательный вклад факторов, составляющих комплекс МС.
2. Патогенез метаболического синдрома
В качестве причин развития МС рассматривают генетические, социальные, эндокринные факторы, значение возраста и образа жизни (питание, физические нагрузки, состояние хронического стресса) и др.
МС иногда называют «синдромом благосостояния», так как его развитие индуцирует определенный стиль жизни: избыточное и неправильное питание, резкое ограничение физических нагрузок, вредные привычки.
Очевиден рост значения этих факторов в развитых странах в последние десятилетия. Так, например, общее увеличение калорийности пищи, использование высококалорийных продуктов в форме быстрого поглощения (“fast food”), сладких напитков, попкорна всего за 30 лет (1971–2000) привело к двукратному росту (с 14,5 до 30,9 %) числа американцев, страдающих ожирением [63].
Условия жизни современного общества во многом располагают к развитию состояния хронического стресса. Известной защитной реакцией на стресс является активация ренин-ангиотензиновой системы, повышение секреции адреналина, норадреналина, глюкокортикостероидов (кортизол). Указанная активация функции нейроэндокринной системы создает условия для развития артериальной гипертензии, ИР, ожирения.
У женщин дополнительным периодом для развития хронического стресса является менопауза. Так, показано значительное повышение продукции кортизола с нарушением циркадианного ритма его биосинтеза (высокие концентрации в вечерние часы) у женщин в период менопаузального перехода [102].
Кортизол обладает гликемическим эффектом, способствует усилению аппетита, повышенному потреблению сладкого, соли и увеличению веса. То есть создаются условия для развития МС, которые в определенной степени устраняет заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [54].
Эндокринопатии, связанные с нарушением функции гонад, – достаточно частая причина МС как у женщин, так и у мужчин. Возрастной дефицит андрогенов способствует развитию у них ИР, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и других нарушений, определяющих состояние МС.
Так, во всех случаях нарушения функции тестис (гипогонадизм) и, следовательно, снижения продукции тестостерона, независимо от их причин (врожденные, приобретенные состояния) в клинической картине присутствуют черты МС: нарушение толерантности к глюкозе, ИР, диабет 2-го типа, ожирение и др.
Поэтому в настоящее время полагают, что состояния тестикулярной дисфункции и МС – это взаимосвязанные события. С одной стороны, МС и связанные с ним ожирение, ИР, повреждают гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную регуляцию, а с другой – эти повреждения приводят к нарушению метаболизма жиров и углеводов. В результате 11-летнего наблюдения за мужчинами среднего возраста, у которых имелся МС согласно критериям ВОЗ, был установлен высокий риск развития (2,6) гипогонадизма со снижением общего тестостерона [95]. Ожирение отрицательно влияет на сперматогенез – концентрацию и качество сперматозоидов, причем нарушения пропорциональны увеличению ИМТ. Прогрессирующий гипогонадизм углубляет метаболические нарушения: ИР, ожирение, дислипидемию. Учитывая взаимозависимость патофизиологического комплекса тестикулярной дисфункции и метаболических нарушений, предложена новая номенклатура «метаболический нейроэндокринный синдром» [53]. Отмечено, что заместительная терапия тестостероном в этих случаях не только улучшает гормональные параметры, повышает содержание андрогенов и улучшает функцию тестис, но и благоприятно влияет на метаболизм углеводов, липидов, другие нарушения метаболизма.
У женщин характерной патологией, сопровождающейся ИР, а часто и МС, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Частота МС в случаях СПКЯ у азиатских женщин составляет 35,5 % согласно критериям МФД [75], а у индианок 37,9 и 47,5 % соответственно критериям МДФ и NCEP/ATPIII [91]. Аналогичную частоту МС у пациенток с СПКЯ приводят и европейские авторы.
Высокая частота сочетания указанных двух синдромов – СПКЯ и МС – является убедительным примером значения генетической детерминанты в развитии, а скорее – предрасположенности к метаболическим нарушениям: любые индукторы (стиль жизни, питание и др.) могут превратить предрасположенность к нарушениям метаболизма углеводов и жиров в МС.
В исследовании, посвященном изучению МС у взрослых близнецов, отмечены сходные нарушения толерантности к глюкозе, липидном обмене (снижение концентрации холестерола-ЛПВП) и общем ожирении, особенно выраженные в случаях монозиготных двоен. Однако имелись определенные различия в других показателях метаболизма, что свидетельствует о многофакторном патогенезе МС [72]. Показано, что ИР и ранняя фаза нарушения секреции инсулина характерны лишь для тех пациенток с синдромом ПКЯ, у которых в семейном анамнезе (первая линия родства) имелся диабет 2-го типа [13]. Выявлены сходные варианты полиморфизма генов, связанных с развитием диабета 2-го типа, ожирением и СПКЯ.
В большом числе исследований, посвященных МС, выявлен полиморфизм генов, связанных с нарушением функции жировых клеток и развитием ожирения, а также с развитием ИР и хронического системного воспаления как фактора патогенеза атеросклероза.
Не случайно МС еще определяют как «комплекс клинических проявлений дисрегулированной экспрессии генов».
МС иногда называют «синдромом благосостояния», так как его развитие индуцирует определенный стиль жизни: избыточное и неправильное питание, резкое ограничение физических нагрузок, вредные привычки.
Очевиден рост значения этих факторов в развитых странах в последние десятилетия. Так, например, общее увеличение калорийности пищи, использование высококалорийных продуктов в форме быстрого поглощения (“fast food”), сладких напитков, попкорна всего за 30 лет (1971–2000) привело к двукратному росту (с 14,5 до 30,9 %) числа американцев, страдающих ожирением [63].
Условия жизни современного общества во многом располагают к развитию состояния хронического стресса. Известной защитной реакцией на стресс является активация ренин-ангиотензиновой системы, повышение секреции адреналина, норадреналина, глюкокортикостероидов (кортизол). Указанная активация функции нейроэндокринной системы создает условия для развития артериальной гипертензии, ИР, ожирения.
У женщин дополнительным периодом для развития хронического стресса является менопауза. Так, показано значительное повышение продукции кортизола с нарушением циркадианного ритма его биосинтеза (высокие концентрации в вечерние часы) у женщин в период менопаузального перехода [102].
Кортизол обладает гликемическим эффектом, способствует усилению аппетита, повышенному потреблению сладкого, соли и увеличению веса. То есть создаются условия для развития МС, которые в определенной степени устраняет заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [54].
Эндокринопатии, связанные с нарушением функции гонад, – достаточно частая причина МС как у женщин, так и у мужчин. Возрастной дефицит андрогенов способствует развитию у них ИР, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и других нарушений, определяющих состояние МС.
Так, во всех случаях нарушения функции тестис (гипогонадизм) и, следовательно, снижения продукции тестостерона, независимо от их причин (врожденные, приобретенные состояния) в клинической картине присутствуют черты МС: нарушение толерантности к глюкозе, ИР, диабет 2-го типа, ожирение и др.
Поэтому в настоящее время полагают, что состояния тестикулярной дисфункции и МС – это взаимосвязанные события. С одной стороны, МС и связанные с ним ожирение, ИР, повреждают гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную регуляцию, а с другой – эти повреждения приводят к нарушению метаболизма жиров и углеводов. В результате 11-летнего наблюдения за мужчинами среднего возраста, у которых имелся МС согласно критериям ВОЗ, был установлен высокий риск развития (2,6) гипогонадизма со снижением общего тестостерона [95]. Ожирение отрицательно влияет на сперматогенез – концентрацию и качество сперматозоидов, причем нарушения пропорциональны увеличению ИМТ. Прогрессирующий гипогонадизм углубляет метаболические нарушения: ИР, ожирение, дислипидемию. Учитывая взаимозависимость патофизиологического комплекса тестикулярной дисфункции и метаболических нарушений, предложена новая номенклатура «метаболический нейроэндокринный синдром» [53]. Отмечено, что заместительная терапия тестостероном в этих случаях не только улучшает гормональные параметры, повышает содержание андрогенов и улучшает функцию тестис, но и благоприятно влияет на метаболизм углеводов, липидов, другие нарушения метаболизма.
У женщин характерной патологией, сопровождающейся ИР, а часто и МС, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Частота МС в случаях СПКЯ у азиатских женщин составляет 35,5 % согласно критериям МФД [75], а у индианок 37,9 и 47,5 % соответственно критериям МДФ и NCEP/ATPIII [91]. Аналогичную частоту МС у пациенток с СПКЯ приводят и европейские авторы.
Высокая частота сочетания указанных двух синдромов – СПКЯ и МС – является убедительным примером значения генетической детерминанты в развитии, а скорее – предрасположенности к метаболическим нарушениям: любые индукторы (стиль жизни, питание и др.) могут превратить предрасположенность к нарушениям метаболизма углеводов и жиров в МС.
В исследовании, посвященном изучению МС у взрослых близнецов, отмечены сходные нарушения толерантности к глюкозе, липидном обмене (снижение концентрации холестерола-ЛПВП) и общем ожирении, особенно выраженные в случаях монозиготных двоен. Однако имелись определенные различия в других показателях метаболизма, что свидетельствует о многофакторном патогенезе МС [72]. Показано, что ИР и ранняя фаза нарушения секреции инсулина характерны лишь для тех пациенток с синдромом ПКЯ, у которых в семейном анамнезе (первая линия родства) имелся диабет 2-го типа [13]. Выявлены сходные варианты полиморфизма генов, связанных с развитием диабета 2-го типа, ожирением и СПКЯ.
В большом числе исследований, посвященных МС, выявлен полиморфизм генов, связанных с нарушением функции жировых клеток и развитием ожирения, а также с развитием ИР и хронического системного воспаления как фактора патогенеза атеросклероза.
Не случайно МС еще определяют как «комплекс клинических проявлений дисрегулированной экспрессии генов».
3. Клинические проявления метаболического синдрома
Ожирение
Чрезвычайно важный и видимый клинический признак МС – ожирение. Фактически это единственный внешний симптомом МС, который с безусловностью свидетельствует о серьезных и даже жизнеопасных изменениях, происходящих в организме.
Имеет значение не только ожирение в целом, но и характер отложения жира. Особенно опасен вариант абдоминального, вернее – интраабдоминального ожирения. При таком варианте жировые отложения в значительной степени локализуются в брюшной полости, располагаясь в области сальника и между внутренними органами. Иными словами, если отложение жира на бедрах, ягодицах и других частях тела является подкожным, то абдоминальный вариант включает как подкожное, так и внутрибрюшное ожирение. Такой вариант еще называют «центральным ожирением». В отличие от подкожного, абдоминальный жир имеет иной метаболический профиль и более чувствителен к действию инсулина. Поэтому абдоминальное ожирение является важным свидетельством нарушения углеводного обмена и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых событий даже при отсутствии диабета и гипертонической болезни.
Не случайно висцеральному (центральному) ожирению в настоящее время уделяют самое пристальное внимание, используя несколько обязательных показателей для оценки характера и степени ожирения. Такими показателями являются объем талии (ОТ), отношение: объем талии/ объем бедер (ОТ/ОБ).
Клиническое значение ожирения определяет его роль в патогенезе МС, а также риски развития многих серьезных заболеваний и связанной с ними смертности.
Помимо выделения вариантов преимущественной локализации жировых отложений с особым вниманием к висцеро-абдоминальному ожирению, оценивают степени (классы) ожирения. Как ориентир с этой целью используют хорошо известный индекс массы тела (ИМТ):
ИМТ = вес, кг/ рост, м2.
ИМТ ≥35–40 кг/м2 определяют как «тяжелое ожирение», ИМТ ≥ 44,9-49,9 кг/м2, как «болезнь ожирения», ИМТ ≥ 45–50 кг/м2, как «сверхожирение» [90].
При ИМТ более 32 показатель смертности среди женщин удваивается в течение 16 лет [16], при ИМТ 30–35 продолжительность жизни уменьшается в среднем на 2–4 года, а при ИМТ более 40 – уменьшается в среднем на 10 лет [17].
Таблица 4
Классификация росто-весовых параметров, ВОЗ, 2000
В 2009 году был выполнен мета-анализ, основанный на оценке 57 проспективных исследований, в которых определяли связь причин смертности и ИМТ у 894 576 умерших в возрасте от 35 до 89 лет, 61 % составили мужчины. Анализ показал, что независимо от пола и возраста, наименьший процент погибших был с ИМТ 22,5-25,0. При ИМТ более 25,0 смертность возрастала примерно на 30 % с прибавкой каждых последующих 5,0 кг/м2. Разница становилась еще более четкой при сравнении курящих и некурящих. Высокая положительная корреляция получена между ИМТ и смертью вследствие ишемической болезни сердца (ИБС), инсультом. Сравнительный риск гибели от сердечно-сосудистых заболеваний составил 1,39-1,47, от диабета 2-го типа – 2,16, от неонкологических заболеваний печени и почек – соответственно 1,82 и 1,59. Также отмечено увеличение сравнительного риска смертности от онкологической патологии. Авторы полагают, что ИМТ является хорошим показателем, а оптимальными для жизни параметрами являются 22,5-25 кг/м2. Не отмечено существенной гендерной разницы среди погибших [17].
Аналогичны данные другого исследования, выполненного на базе 23 медицинских центров в 10 странах Европы. Согласно этим данным, наименьший риск смерти, связанной с заболеваниями, индуцированными избыточным весом, отмечен в случаях ИМТ 25,3 для мужчин и 24,3 – для женщин. Авторы придают большое значение измерению ОТ, ОБ и их соотношению для оценки рисков смерти, индуцированной ожирением [37].
Являясь обязательным компонентом МС, ожирение усиливает отрицательные эффекты гипергликемии, ИР, влияния инсулина, инсулиноподобного фактора роста, ряда цитокинов, в том числе белков с гормональными свойствами, продуцируемых жировой тканью и других активных компонентов. Их сочетанное отрицательное влияние на метаболизм, индукция ангиогенеза, индукция и поддержание реакций системного воспаления, другие патологические эффекты резко повышают риски как сердечно-сосудистой, так и онкологической патологии.
В высоком проценте случаев ожирение сопутствует СПКЯ, бесплодию, гестационному диабету (ГД) и другим осложнениям беременности и родов. Повышение внутрибрюшного давления при ожирении провоцирует пролапс тазовых органов в постменопаузе.
Полагают, что обструктивное апноэ во время сна, вероятная причина внезапной смерти, является преимущественным следствием ожирения.
С ожирением связывают развитие неалкогольного жирового стеатогепатоза, желчнокаменной болезни, колоноректального рака, у женщин – развитие рака молочных желез (РМЖ) и эндометрия. Согласно данным обследования миллиона женщин с различной онкологической патологией (MWS), при лишних 10 кг/м2 повышается риск развития РМЖ, риск развития рака эндометрия составляет 2,38; рака почек – 1,53, рака поджелудочной железы – 1,24 [58].
Связь МС, ожирения с аденокарциномой эндометрия убедительно представлена в обширном проспективном исследовании с охватом 290000 женщин Австрии, Норвегии и Швеции за 1974–2005 гг. Всего в группе обследованных зарегистрировано 917 случаев рака эндометрия, 129 из них – с летальным исходом. Сравнительный риск рака эндометрия у женщин с МС составил 1,37 (доверительный интервал 1,28-1,46). Среди заболевших преобладали пациентки с наиболее высоким ИМТ, однако другие компоненты МС также влияли на развитие рака эндометрия [56].
Многие исследования посвящены связи ожирения, МС с развитием РМЖ. Более высокий риск развития РМЖ отмечен в случаях абдоминального (висцерального) варианта ожирения, о чем свидетельствуют измерения ОТ и ОТ/ОБ [101]. Установлена фактическая связь абдоминального варианта ожирения, гиперандрогении, ИР, повышенных концентраций инсулина и РМЖ.
В качестве индуктора и стимулятора злокачественного процесса привлек внимание инсулино-подобный фактор роста-1 (ИПФР-1), обладающий митогенным действием на раковые клетки молочной железы и блокирующий процессы апоптоза. Показано повышение концентрации ИПФР-1 у больных РМЖ [21].
ИПФР-1 (соматомедин Ц) представляет собой белок, состоящий из 79 аминокислот и имеет сходную с инсулином структуру. Основное место биосинтеза ИПФР-1 – печень, а основная функция – анаболическое действие. Рецепторы к ИПФР-1 имеются во всех тканях, с ним связан клеточный рост, в том числе – рост злокачественных клеток. Концентрация ИПФР-1 значительно повышена у онкологических больных.
Косвенным подтверждением влияния ожирения, ИР, МС в целом на развитие РМЖ служат данные американского исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» или «WHI», полученные в результате проспективного исследования продолжительностью 6,8 лет. В этом исследовании отчетливо показано, что у женщин в возрасте 50–59 лет заместительная терапия только конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) без добавления медроксипро-гестерон ацетата оказала благоприятное влияние на течение МС и снизила частоту развития связанных с ним осложнений. Значительная часть женщин, вошедших в исследование, страдала МС с выраженным ожирением, тяжелыми нарушениями липидного обмена, ИР, гипертонической болезнью.
К концу почти 7-летней терапии КЭЭ сравнительный риск развития РМЖ значительно снизился. В расчете на 10000 у пациенток, получавших КЭЭ, по сравнению с контрольной группой на 8 случаев в год снизилась регистрация новых случаев РМЖ, на 14 случаев – регистрация новых случаев диабета, на 13 – сердечно-сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт) и на 10 случаев – смертность в целом [70]. Вероятная причина – снижение тяжести метаболических нарушений, в первую очередь – степени ИР под влиянием эстрогенов.
Периодом накопления жира у женщин является физиологическая беременность. В силу генетической предрасположенности, особенностей стиля жизни у определенной части женщин субклинические нарушения метаболизма глюкозы и липидов, субклинические или клинические признаки МС сохраняются и прогрессируют, что может способствовать развитию РМЖ в дальнейшем. Согласно данным американской ассоциации исследователей рака, прибавка веса свыше 18,0 кг во время беременности повышает последующий риск развития РМЖ на 40 %.
Аналогичны данные, полученные в Финляндии на основании сравнения двух национальных регистров – ракового регистра (27 000 случаев рака МЖ) и регистра рождений. В результате сделано заключение, что значительная прибавка веса во время беременности повышает чувствительность тканей молочной железы к развитию опухоли в дальнейшем, более позднем периоде жизни, что эквивалентно риску, связанному с постменопаузальным ожирением. В случаях, где избыточный вес сохраняется после родов, риск развития РМЖ становится еще выше. Отмечено, что значительные прибавки веса при беременности проявляются развитием РМЖ только в менопаузе: каждый дополнительный 1 кг (сверх норм, характерных для физиологической беременности) увеличивает риск развития РМЖ на 3,9 %. Допустимыми «нормами» при беременности, не оказывающими влияния на развитие РМЖ в постменопаузе, авторы считают 11–16 кг [40].
Особое внимание специалистов ожирение привлекло в 1980– 1990-е годы, хотя его связь с гипертонической болезнью, диабетом 2-го типа и другой патологией известна давно. Длительное время считали, что главная функция жировой ткани – функция депо энергетических ресурсов, сохраняемых в виде эндогенных триглицеридов: в жировой ткани содержится до 87 % всех липидов организма.
Новые исследования функции жировой ткани привели к отказу от ее оценки в качестве пассивного депо энергии. Выяснено, что жировая ткань представляет собой метаболически значимый и высоко активный эндокринный орган, способный не только отвечать на сигналы других систем (нервная и эндокринная), но и обладающий способностью продуцировать ряд компонентов с гормоноподобным действием.
В комплекс, обозначаемый «жировой тканью», помимо жировых клеток (адипоциты) включают также нервную ткань, сосуды, соединительнотканный матрикс и компоненты системы иммунитета. Установлено, что функцию эндокринного органа выполняет весь комплекс жировой ткани, а не только адипоциты [45].
В жировой ткани осуществляется наиболее интенсивный и полный метаболизм стероидных гормонов (активация, конверсия и инактивация), что связано с ее способностью экспрессировать все необходимые для этого энзимы. Например, благодаря продукции Р450 ароматазы, жировая ткань обеспечивает высокую степень конверсии андрогенов (андростендион, тестостерон) в эстрон и эстрадиол. При этом в жировой ткани возможно значимое увеличение пула эстрадиола, что связано с действием энзима 17|3-гидростероиддегидрогеназы. Как известно, этот энзим конвертирует превращение эстрона в эстрадиол и эстрадиола в эстрон, однако преобладает образование объемов эстрадиола.
При выпадении функции яичников (естественная или хирургическая менопауза) жировая ткань становится одним из главных источников эстрогенов и андрогенов у женщин, концентрация которых в сыворотке крови в значительной степени зависит от массы жировой ткани. Под влиянием указанного энзима в адипоцитах осуществляется и конверсия андрогенов – андростендиона и тестостерона. Висцеральная жировая ткань также экспрессирует энзим 5а-редуктазу, который обеспечивает образование дигидротестостерона, самого потенциального андрогена.
Имеет значение не только ожирение в целом, но и характер отложения жира. Особенно опасен вариант абдоминального, вернее – интраабдоминального ожирения. При таком варианте жировые отложения в значительной степени локализуются в брюшной полости, располагаясь в области сальника и между внутренними органами. Иными словами, если отложение жира на бедрах, ягодицах и других частях тела является подкожным, то абдоминальный вариант включает как подкожное, так и внутрибрюшное ожирение. Такой вариант еще называют «центральным ожирением». В отличие от подкожного, абдоминальный жир имеет иной метаболический профиль и более чувствителен к действию инсулина. Поэтому абдоминальное ожирение является важным свидетельством нарушения углеводного обмена и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых событий даже при отсутствии диабета и гипертонической болезни.
Не случайно висцеральному (центральному) ожирению в настоящее время уделяют самое пристальное внимание, используя несколько обязательных показателей для оценки характера и степени ожирения. Такими показателями являются объем талии (ОТ), отношение: объем талии/ объем бедер (ОТ/ОБ).
Клиническое значение ожирения определяет его роль в патогенезе МС, а также риски развития многих серьезных заболеваний и связанной с ними смертности.
Помимо выделения вариантов преимущественной локализации жировых отложений с особым вниманием к висцеро-абдоминальному ожирению, оценивают степени (классы) ожирения. Как ориентир с этой целью используют хорошо известный индекс массы тела (ИМТ):
ИМТ = вес, кг/ рост, м2.
ИМТ ≥35–40 кг/м2 определяют как «тяжелое ожирение», ИМТ ≥ 44,9-49,9 кг/м2, как «болезнь ожирения», ИМТ ≥ 45–50 кг/м2, как «сверхожирение» [90].
При ИМТ более 32 показатель смертности среди женщин удваивается в течение 16 лет [16], при ИМТ 30–35 продолжительность жизни уменьшается в среднем на 2–4 года, а при ИМТ более 40 – уменьшается в среднем на 10 лет [17].
Таблица 4
Классификация росто-весовых параметров, ВОЗ, 2000
В 2009 году был выполнен мета-анализ, основанный на оценке 57 проспективных исследований, в которых определяли связь причин смертности и ИМТ у 894 576 умерших в возрасте от 35 до 89 лет, 61 % составили мужчины. Анализ показал, что независимо от пола и возраста, наименьший процент погибших был с ИМТ 22,5-25,0. При ИМТ более 25,0 смертность возрастала примерно на 30 % с прибавкой каждых последующих 5,0 кг/м2. Разница становилась еще более четкой при сравнении курящих и некурящих. Высокая положительная корреляция получена между ИМТ и смертью вследствие ишемической болезни сердца (ИБС), инсультом. Сравнительный риск гибели от сердечно-сосудистых заболеваний составил 1,39-1,47, от диабета 2-го типа – 2,16, от неонкологических заболеваний печени и почек – соответственно 1,82 и 1,59. Также отмечено увеличение сравнительного риска смертности от онкологической патологии. Авторы полагают, что ИМТ является хорошим показателем, а оптимальными для жизни параметрами являются 22,5-25 кг/м2. Не отмечено существенной гендерной разницы среди погибших [17].
Аналогичны данные другого исследования, выполненного на базе 23 медицинских центров в 10 странах Европы. Согласно этим данным, наименьший риск смерти, связанной с заболеваниями, индуцированными избыточным весом, отмечен в случаях ИМТ 25,3 для мужчин и 24,3 – для женщин. Авторы придают большое значение измерению ОТ, ОБ и их соотношению для оценки рисков смерти, индуцированной ожирением [37].
Являясь обязательным компонентом МС, ожирение усиливает отрицательные эффекты гипергликемии, ИР, влияния инсулина, инсулиноподобного фактора роста, ряда цитокинов, в том числе белков с гормональными свойствами, продуцируемых жировой тканью и других активных компонентов. Их сочетанное отрицательное влияние на метаболизм, индукция ангиогенеза, индукция и поддержание реакций системного воспаления, другие патологические эффекты резко повышают риски как сердечно-сосудистой, так и онкологической патологии.
В высоком проценте случаев ожирение сопутствует СПКЯ, бесплодию, гестационному диабету (ГД) и другим осложнениям беременности и родов. Повышение внутрибрюшного давления при ожирении провоцирует пролапс тазовых органов в постменопаузе.
Полагают, что обструктивное апноэ во время сна, вероятная причина внезапной смерти, является преимущественным следствием ожирения.
С ожирением связывают развитие неалкогольного жирового стеатогепатоза, желчнокаменной болезни, колоноректального рака, у женщин – развитие рака молочных желез (РМЖ) и эндометрия. Согласно данным обследования миллиона женщин с различной онкологической патологией (MWS), при лишних 10 кг/м2 повышается риск развития РМЖ, риск развития рака эндометрия составляет 2,38; рака почек – 1,53, рака поджелудочной железы – 1,24 [58].
Связь МС, ожирения с аденокарциномой эндометрия убедительно представлена в обширном проспективном исследовании с охватом 290000 женщин Австрии, Норвегии и Швеции за 1974–2005 гг. Всего в группе обследованных зарегистрировано 917 случаев рака эндометрия, 129 из них – с летальным исходом. Сравнительный риск рака эндометрия у женщин с МС составил 1,37 (доверительный интервал 1,28-1,46). Среди заболевших преобладали пациентки с наиболее высоким ИМТ, однако другие компоненты МС также влияли на развитие рака эндометрия [56].
Многие исследования посвящены связи ожирения, МС с развитием РМЖ. Более высокий риск развития РМЖ отмечен в случаях абдоминального (висцерального) варианта ожирения, о чем свидетельствуют измерения ОТ и ОТ/ОБ [101]. Установлена фактическая связь абдоминального варианта ожирения, гиперандрогении, ИР, повышенных концентраций инсулина и РМЖ.
В качестве индуктора и стимулятора злокачественного процесса привлек внимание инсулино-подобный фактор роста-1 (ИПФР-1), обладающий митогенным действием на раковые клетки молочной железы и блокирующий процессы апоптоза. Показано повышение концентрации ИПФР-1 у больных РМЖ [21].
ИПФР-1 (соматомедин Ц) представляет собой белок, состоящий из 79 аминокислот и имеет сходную с инсулином структуру. Основное место биосинтеза ИПФР-1 – печень, а основная функция – анаболическое действие. Рецепторы к ИПФР-1 имеются во всех тканях, с ним связан клеточный рост, в том числе – рост злокачественных клеток. Концентрация ИПФР-1 значительно повышена у онкологических больных.
Косвенным подтверждением влияния ожирения, ИР, МС в целом на развитие РМЖ служат данные американского исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» или «WHI», полученные в результате проспективного исследования продолжительностью 6,8 лет. В этом исследовании отчетливо показано, что у женщин в возрасте 50–59 лет заместительная терапия только конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) без добавления медроксипро-гестерон ацетата оказала благоприятное влияние на течение МС и снизила частоту развития связанных с ним осложнений. Значительная часть женщин, вошедших в исследование, страдала МС с выраженным ожирением, тяжелыми нарушениями липидного обмена, ИР, гипертонической болезнью.
К концу почти 7-летней терапии КЭЭ сравнительный риск развития РМЖ значительно снизился. В расчете на 10000 у пациенток, получавших КЭЭ, по сравнению с контрольной группой на 8 случаев в год снизилась регистрация новых случаев РМЖ, на 14 случаев – регистрация новых случаев диабета, на 13 – сердечно-сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт) и на 10 случаев – смертность в целом [70]. Вероятная причина – снижение тяжести метаболических нарушений, в первую очередь – степени ИР под влиянием эстрогенов.
Периодом накопления жира у женщин является физиологическая беременность. В силу генетической предрасположенности, особенностей стиля жизни у определенной части женщин субклинические нарушения метаболизма глюкозы и липидов, субклинические или клинические признаки МС сохраняются и прогрессируют, что может способствовать развитию РМЖ в дальнейшем. Согласно данным американской ассоциации исследователей рака, прибавка веса свыше 18,0 кг во время беременности повышает последующий риск развития РМЖ на 40 %.
Аналогичны данные, полученные в Финляндии на основании сравнения двух национальных регистров – ракового регистра (27 000 случаев рака МЖ) и регистра рождений. В результате сделано заключение, что значительная прибавка веса во время беременности повышает чувствительность тканей молочной железы к развитию опухоли в дальнейшем, более позднем периоде жизни, что эквивалентно риску, связанному с постменопаузальным ожирением. В случаях, где избыточный вес сохраняется после родов, риск развития РМЖ становится еще выше. Отмечено, что значительные прибавки веса при беременности проявляются развитием РМЖ только в менопаузе: каждый дополнительный 1 кг (сверх норм, характерных для физиологической беременности) увеличивает риск развития РМЖ на 3,9 %. Допустимыми «нормами» при беременности, не оказывающими влияния на развитие РМЖ в постменопаузе, авторы считают 11–16 кг [40].
Особое внимание специалистов ожирение привлекло в 1980– 1990-е годы, хотя его связь с гипертонической болезнью, диабетом 2-го типа и другой патологией известна давно. Длительное время считали, что главная функция жировой ткани – функция депо энергетических ресурсов, сохраняемых в виде эндогенных триглицеридов: в жировой ткани содержится до 87 % всех липидов организма.
Новые исследования функции жировой ткани привели к отказу от ее оценки в качестве пассивного депо энергии. Выяснено, что жировая ткань представляет собой метаболически значимый и высоко активный эндокринный орган, способный не только отвечать на сигналы других систем (нервная и эндокринная), но и обладающий способностью продуцировать ряд компонентов с гормоноподобным действием.
В комплекс, обозначаемый «жировой тканью», помимо жировых клеток (адипоциты) включают также нервную ткань, сосуды, соединительнотканный матрикс и компоненты системы иммунитета. Установлено, что функцию эндокринного органа выполняет весь комплекс жировой ткани, а не только адипоциты [45].
В жировой ткани осуществляется наиболее интенсивный и полный метаболизм стероидных гормонов (активация, конверсия и инактивация), что связано с ее способностью экспрессировать все необходимые для этого энзимы. Например, благодаря продукции Р450 ароматазы, жировая ткань обеспечивает высокую степень конверсии андрогенов (андростендион, тестостерон) в эстрон и эстрадиол. При этом в жировой ткани возможно значимое увеличение пула эстрадиола, что связано с действием энзима 17|3-гидростероиддегидрогеназы. Как известно, этот энзим конвертирует превращение эстрона в эстрадиол и эстрадиола в эстрон, однако преобладает образование объемов эстрадиола.
При выпадении функции яичников (естественная или хирургическая менопауза) жировая ткань становится одним из главных источников эстрогенов и андрогенов у женщин, концентрация которых в сыворотке крови в значительной степени зависит от массы жировой ткани. Под влиянием указанного энзима в адипоцитах осуществляется и конверсия андрогенов – андростендиона и тестостерона. Висцеральная жировая ткань также экспрессирует энзим 5а-редуктазу, который обеспечивает образование дигидротестостерона, самого потенциального андрогена.