При сравнении эффективности пропранолола и диуретиков в одном из исследований получено, то пропранолол значительнее снижает сердечно-сосудистую смертность. По другим данным, эффект этих лекарств на общую смертность приблизительно одинаков, а смертность от заболеваний сердца бета-адреноблокаторы снижают в большей степени. У курильщиков пропранолол не снижает риска инсульта, ИБС, общей смертности и смертности от сердечной патологии. У некурящих все эти эффекты сохраняются. Бендрофлюазид снижал вероятность инсульта в обеих группах, но совершенно не влиял на смертность.
Из вышеприведенных данных следует, что бета-блокаторы могут быть препаратом выбора лишь у некурящих. У курильщиков, неспособных отказаться от своего пристрастия, эти препараты в качестве монотерапии применять нельзя.
В то же время результаты исследования по первичной профилактике сердечных приступов у больных артериальной гипертензией (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPHY)) не подтверждают наблюдений, изложенных выше, поэтому при принятии решения о применении того или иного препарата осторожность всегда оправдана. Несмотря на это, кардиоселективные бета-блокаторы снижают степень гипертензивной реакции, вызванной выбросом катехоламинов в ответ на курение, потому что заблокированы периферические рецепторы. Также никотин ускоряет метаболизм пропранолола, поэтому у курильщиков с гипертонической болезнью артериальное давление с помощью пропранолола контролируется хуже, чем при приеме препаратов других групп.
По данным нескольких исследований, у лиц с уже поставленным диагнозом ИБС выявлена J-образная зависимость между значением диастолического АД и вероятностью возникновения инфаркта миокарда (ИМ). При дальнейшем изучении оказалось, что наиболее низкая вероятность ИМ имеется у больных с диастолическим АД в пределах от 80 до 91 мм рт. ст., в четырех исследованиях – от 85 до 87 мм рт. ст. и 90 мм рт. ст. у пожилых, а указанная выше зависимость соблюдается лишь при явной ИБС в сочетании с гипертензией. На основании исследований, проведенных на животных и человеке, предлагается следующее объяснение этого феномена: коронарные артерии стенозированы, ток крови через них ограничен, и для адекватного кровоснабжения миокарда требуется большее перфузионное давление. Таким образом, если Ваш больной подходит под J-образную зависимость (то есть он страдает гипертензией и ИБС), цель всех ваших действий – снизить его диастолическое АД.
Сходная закономерность получена при анализе программы контроля гипертензии. Оказалось, что больные, у которых вследствие лечения произошло значительное (в среднем 24 мм рт. ст.) или малое (5 мм рт. ст.) снижение диастолического АД, имеют повышенный риск ИМ по сравнению с больными, у которых произошло среднее снижение этого показателя (около 13 мм рт. ст.) (соответственно в 3,8 и 4,5 раз). Риск инсульта при значительном его снижении не повышается.
При анализе многочисленных данных показано, что J-образная зависимость соблюдается при диастолическом АД выше 85 мм рт. ст. В то же время есть основания полагать, что данным, на основе которых и была построена J-образная кривая, можно доверять лишь с большой осторожностью. Следовательно, имеет смысл снижать диа-столическое АД ниже 85 мм рт. ст., так как это максимально уменьшает риск инсульта, а риск ИМ становится ниже, чем при его величине, равной 100 мм рт. ст.
Исследования, результаты которых приведены ниже, оценивают пользу и вред от снижения диастолического АД ниже 80 мм рт. ст. у лиц с умеренной гипертензией. Лечение таких больных плацебо показывает, что у ряда лиц наступает ремиссия заболевания. Например, австралийское исследование, в котором участвовало 1943 человека с исходным средним значением диастолического АД, равным 94 мм рт. ст., выявило, что у 48 % участников величина его стойко снизилась до 90 мм рт. ст. при приеме плацебо в течение 4 лет.
В другом исследовании аналогичное снижение давления произошло у 18 % участников. Эти результаты еще раз напоминают о правиле, что, прежде чем больному с умеренной неосложненной артериальной гипертензией назначить медикаментозную терапию, его давление надо измерить неоднократно. Если у такого больного нет стенокардии, сердечной или почечной недостаточности, а также других заболеваний, требующих активного вмешательства врача, рекомендуется в течение 3-6 месяцев ведение без фармакотерапии.
Правда, медикаментозное лечение предотвращает развитие осложнений при этой форме гипертонической болезни, а при лечении плацебо они возникают в 18 % случаев (по данным австралийского исследования).
К тому же исследование американского департамента здравоохранения, проведенное еще в 1970-х годах, показало, что фармакотерапия значительно уменьшает ЭКГ-проявления гипертрофии левого желудочка и почечной дисфункции. Более того, согласно некоторым данным, лишь малая часть больных, получающих гипотензивные препараты, способна дать стойкую ремиссию заболевания в их отсутствии.
В исследовании SHEP участвовало 4736 амбулаторных больных старше 60 лет (средний возраст участников – 72 года), у которых среднее значение систолического АД равнялось 170 мм рт. ст. (разброс от 160 до 210), а диастолическое – 77 мм рт. ст. Они случайным образом получали либо активные препараты, либо плацебо. Применялись последовательно хлорталидон 12,5 мг, затем 25 мг, и/или атенолол 25 мг в сутки. Через 4,5 года в группе, получавшей плацебо, среднее значение систолического АД снизилось до 155 мм рт. ст., в другой группе – до 143 мм рт. ст. Частота инсультов за 5 лет в 1-й группе – 8,2 на 100 человек и 5,2 – во 2-й группе. Частота инсульта снизилась на 36 %, и относительный риск в группе, получавшей активную терапию, стал равен 0,64. Относительный риск ИМ без смертельного исхода и коронарных смертей стал равен 0,73, а относительный риск смерти от любой причины – 0,87. Таким образом, для предотвращения 30 инсультов в год необходимо лечить 1000 больных с систолическим АД выше 100 мм рт. ст.
Дополнительные данные по тому же вопросу получены из Европы. В рандомизированном исследовании принимало участие 1627 шведских мужчин и женщин в возрасте от 70 до 84 лет, получавшие терапию бета-блокаторами и диуретиками. АД у них снизилось на 19,5/8,1 мм после 25 месяцев лечения. Активное ведение этих пациентов привело к снижению частоты случаев и смертности от инсультов и ИБС (с 94 до 58, р = 0,003) и значительному уменьшению общей смертности (с 63 до 36, р = 0,008).
В процессе рандомизированного исследования, в котором были задействованы 4396 человек от 65 до 74 лет, получавшие лечение диуретиками, бета-блокаторами и плацебо, с 5 по 8 год лечения у обеих получавших активные препараты групп отмечалось снижение числа инсультов на 25 % (134 против 101, р = 0,04), уменьшение частоты клинических проявлений ИБС на 19 % (159 против 128, р = 0,08) по сравнению с плацебо. Однако общая смертность не изменилась, а положительный эффект был отмечен лишь у диуретиков.
Совершенно неожиданные результаты были получены в 15-летнем финском исследовании, в котором участвовало 1222 мужчины среднего возраста, имевшие факторы риска ИБС. Исследуемая группа получали терапию, направленную на коррекцию уровня липидов плазмы и систолического АД.
Несмотря на уменьшение «кардиологических» факторов риска на 46 % в течение 5 лет, общая смертность возросла (относительный риск – 1,45), так же, как и смертность от поражений сердца (относительный риск – 2,42). Возросла и смертность от самоубийств (относительный риск – 13) через 15 лет после начала лечения. Адекватных объяснений этому пока не существует.
Противопоказания к фармакотерапии
Диуретики
Из вышеприведенных данных следует, что бета-блокаторы могут быть препаратом выбора лишь у некурящих. У курильщиков, неспособных отказаться от своего пристрастия, эти препараты в качестве монотерапии применять нельзя.
В то же время результаты исследования по первичной профилактике сердечных приступов у больных артериальной гипертензией (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPHY)) не подтверждают наблюдений, изложенных выше, поэтому при принятии решения о применении того или иного препарата осторожность всегда оправдана. Несмотря на это, кардиоселективные бета-блокаторы снижают степень гипертензивной реакции, вызванной выбросом катехоламинов в ответ на курение, потому что заблокированы периферические рецепторы. Также никотин ускоряет метаболизм пропранолола, поэтому у курильщиков с гипертонической болезнью артериальное давление с помощью пропранолола контролируется хуже, чем при приеме препаратов других групп.
По данным нескольких исследований, у лиц с уже поставленным диагнозом ИБС выявлена J-образная зависимость между значением диастолического АД и вероятностью возникновения инфаркта миокарда (ИМ). При дальнейшем изучении оказалось, что наиболее низкая вероятность ИМ имеется у больных с диастолическим АД в пределах от 80 до 91 мм рт. ст., в четырех исследованиях – от 85 до 87 мм рт. ст. и 90 мм рт. ст. у пожилых, а указанная выше зависимость соблюдается лишь при явной ИБС в сочетании с гипертензией. На основании исследований, проведенных на животных и человеке, предлагается следующее объяснение этого феномена: коронарные артерии стенозированы, ток крови через них ограничен, и для адекватного кровоснабжения миокарда требуется большее перфузионное давление. Таким образом, если Ваш больной подходит под J-образную зависимость (то есть он страдает гипертензией и ИБС), цель всех ваших действий – снизить его диастолическое АД.
Сходная закономерность получена при анализе программы контроля гипертензии. Оказалось, что больные, у которых вследствие лечения произошло значительное (в среднем 24 мм рт. ст.) или малое (5 мм рт. ст.) снижение диастолического АД, имеют повышенный риск ИМ по сравнению с больными, у которых произошло среднее снижение этого показателя (около 13 мм рт. ст.) (соответственно в 3,8 и 4,5 раз). Риск инсульта при значительном его снижении не повышается.
При анализе многочисленных данных показано, что J-образная зависимость соблюдается при диастолическом АД выше 85 мм рт. ст. В то же время есть основания полагать, что данным, на основе которых и была построена J-образная кривая, можно доверять лишь с большой осторожностью. Следовательно, имеет смысл снижать диа-столическое АД ниже 85 мм рт. ст., так как это максимально уменьшает риск инсульта, а риск ИМ становится ниже, чем при его величине, равной 100 мм рт. ст.
Исследования, результаты которых приведены ниже, оценивают пользу и вред от снижения диастолического АД ниже 80 мм рт. ст. у лиц с умеренной гипертензией. Лечение таких больных плацебо показывает, что у ряда лиц наступает ремиссия заболевания. Например, австралийское исследование, в котором участвовало 1943 человека с исходным средним значением диастолического АД, равным 94 мм рт. ст., выявило, что у 48 % участников величина его стойко снизилась до 90 мм рт. ст. при приеме плацебо в течение 4 лет.
В другом исследовании аналогичное снижение давления произошло у 18 % участников. Эти результаты еще раз напоминают о правиле, что, прежде чем больному с умеренной неосложненной артериальной гипертензией назначить медикаментозную терапию, его давление надо измерить неоднократно. Если у такого больного нет стенокардии, сердечной или почечной недостаточности, а также других заболеваний, требующих активного вмешательства врача, рекомендуется в течение 3-6 месяцев ведение без фармакотерапии.
Правда, медикаментозное лечение предотвращает развитие осложнений при этой форме гипертонической болезни, а при лечении плацебо они возникают в 18 % случаев (по данным австралийского исследования).
К тому же исследование американского департамента здравоохранения, проведенное еще в 1970-х годах, показало, что фармакотерапия значительно уменьшает ЭКГ-проявления гипертрофии левого желудочка и почечной дисфункции. Более того, согласно некоторым данным, лишь малая часть больных, получающих гипотензивные препараты, способна дать стойкую ремиссию заболевания в их отсутствии.
В исследовании SHEP участвовало 4736 амбулаторных больных старше 60 лет (средний возраст участников – 72 года), у которых среднее значение систолического АД равнялось 170 мм рт. ст. (разброс от 160 до 210), а диастолическое – 77 мм рт. ст. Они случайным образом получали либо активные препараты, либо плацебо. Применялись последовательно хлорталидон 12,5 мг, затем 25 мг, и/или атенолол 25 мг в сутки. Через 4,5 года в группе, получавшей плацебо, среднее значение систолического АД снизилось до 155 мм рт. ст., в другой группе – до 143 мм рт. ст. Частота инсультов за 5 лет в 1-й группе – 8,2 на 100 человек и 5,2 – во 2-й группе. Частота инсульта снизилась на 36 %, и относительный риск в группе, получавшей активную терапию, стал равен 0,64. Относительный риск ИМ без смертельного исхода и коронарных смертей стал равен 0,73, а относительный риск смерти от любой причины – 0,87. Таким образом, для предотвращения 30 инсультов в год необходимо лечить 1000 больных с систолическим АД выше 100 мм рт. ст.
Дополнительные данные по тому же вопросу получены из Европы. В рандомизированном исследовании принимало участие 1627 шведских мужчин и женщин в возрасте от 70 до 84 лет, получавшие терапию бета-блокаторами и диуретиками. АД у них снизилось на 19,5/8,1 мм после 25 месяцев лечения. Активное ведение этих пациентов привело к снижению частоты случаев и смертности от инсультов и ИБС (с 94 до 58, р = 0,003) и значительному уменьшению общей смертности (с 63 до 36, р = 0,008).
В процессе рандомизированного исследования, в котором были задействованы 4396 человек от 65 до 74 лет, получавшие лечение диуретиками, бета-блокаторами и плацебо, с 5 по 8 год лечения у обеих получавших активные препараты групп отмечалось снижение числа инсультов на 25 % (134 против 101, р = 0,04), уменьшение частоты клинических проявлений ИБС на 19 % (159 против 128, р = 0,08) по сравнению с плацебо. Однако общая смертность не изменилась, а положительный эффект был отмечен лишь у диуретиков.
Совершенно неожиданные результаты были получены в 15-летнем финском исследовании, в котором участвовало 1222 мужчины среднего возраста, имевшие факторы риска ИБС. Исследуемая группа получали терапию, направленную на коррекцию уровня липидов плазмы и систолического АД.
Несмотря на уменьшение «кардиологических» факторов риска на 46 % в течение 5 лет, общая смертность возросла (относительный риск – 1,45), так же, как и смертность от поражений сердца (относительный риск – 2,42). Возросла и смертность от самоубийств (относительный риск – 13) через 15 лет после начала лечения. Адекватных объяснений этому пока не существует.
Противопоказания к фармакотерапии
С 1977 года публикуются рекомендации Объединенного Национального Совета США по выявлению, оценке и лечению гипертензии (Joint National Council (JNC) on Detection, Evaluation and Treatment of Hypertension). Ступенчатая схема ее медикаментозного лечения, использованная в клинических исследованиях HPFP и MRFIT, служит руководством к действию для многих тысяч клиницистов. Доля людей, знающих о своем повышенном давлении, получающих регулярное лечение, у которых АД постоянно контролируется, все время растет.
В 1984 году ОНС дает рекомендацию использовать бета-блокаторы в качестве альтернативы тиазидовым диуретикам на первом этапе лечения ГБ. Это связано с кардиопротективным их действием, что особенно полезно у лиц, перенесших инфаркт миокарда. В настоящий момент данные о влиянии двух этих групп препаратов на уровень глюкозы и липидов плазмы заставляют некоторых авторов подвергнуть сомнению целесообразность их применения на первом этапе лечения. Масло в огонь подливают исследования по качеству жизни больных, получающих терапию этими лекарствами.
К тому же фармакологические фирмы активно проталкивают на рынок новые дорогостоящие препараты со спектром действия, более приемлемым для первоначального лечения. Следствием всего этого явилось то, что из первой ступени схемы бета-блокаторы и диуретики оказались вытеснены ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторами медленных кальциевых каналов. Поэтому в 1993 году вышеописанная схема была подвергнута существенным изменениям. Введена новая классификация (отброшены старые термины «легкая», «умеренная» и «тяжелая» гипертензия).
Должный акцент делается на роли систолической АГ при рассмотрении индивидуального риска повреждений органов-мишеней и рекомендации по фармакотерапии. Остаются в силе рекомендации по изменению образа жизни в качестве первого этапа лечения всех больных, даже если это будет не самостоятельный, а вспомогательный метод терапии, добавление к лекарствам. Если же диастолическое АД остается в пределах 90—94 мм рт. ст., систолическое – 140 мм рт. ст., и у больного отсутствуют другие факторы риска сердечнососудистой патологии, считается, что медикаментозную терапию проводить не следует. Бета-блокаторы и диуретики являются препаратами выбора в фармакотерапии АГ, так как они снижают общую смертность и летальность при данном заболевании.
Альтернативные группы препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, альфа-блокаторы, альфа/бета-блокаторы. Хотя каждый из этих классов лекарств эффективен, их влияния на продолжительность жизни не обнаружено. Несмотря на это, отмечается, что тяготение терапевтов к ним в ущерб бета-блокаторам и диуретикам постоянно растет.
Интересное исследование проводит Национальный институт сердца, легких и крови США (NHLBI). 40000 лиц, имеющих высокий риск по ГБ и/или гиперлипидемию, из которых 55 % – черные американцы, в течение 6 лет рандомизированно получают амлодипин, доксазоцин, лизиноприл или хлорталидон. Исследование окончится в следующем году, когда и будут зарегистрированы показатели заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности от них.
Клиницисты советуют назначать препарат какого-либо класса в низкой дозе и оценивать его эффективность в течение 1-3 месяцев. В выборе класса могут помочь сочетанные факторы риска, демографический профиль.
При неэффективности рекомендуется замена на препарат другой группы, или может назначаться комбинированная терапия, или доза основного препарата может быть увеличена.
В 1984 году ОНС дает рекомендацию использовать бета-блокаторы в качестве альтернативы тиазидовым диуретикам на первом этапе лечения ГБ. Это связано с кардиопротективным их действием, что особенно полезно у лиц, перенесших инфаркт миокарда. В настоящий момент данные о влиянии двух этих групп препаратов на уровень глюкозы и липидов плазмы заставляют некоторых авторов подвергнуть сомнению целесообразность их применения на первом этапе лечения. Масло в огонь подливают исследования по качеству жизни больных, получающих терапию этими лекарствами.
К тому же фармакологические фирмы активно проталкивают на рынок новые дорогостоящие препараты со спектром действия, более приемлемым для первоначального лечения. Следствием всего этого явилось то, что из первой ступени схемы бета-блокаторы и диуретики оказались вытеснены ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторами медленных кальциевых каналов. Поэтому в 1993 году вышеописанная схема была подвергнута существенным изменениям. Введена новая классификация (отброшены старые термины «легкая», «умеренная» и «тяжелая» гипертензия).
Должный акцент делается на роли систолической АГ при рассмотрении индивидуального риска повреждений органов-мишеней и рекомендации по фармакотерапии. Остаются в силе рекомендации по изменению образа жизни в качестве первого этапа лечения всех больных, даже если это будет не самостоятельный, а вспомогательный метод терапии, добавление к лекарствам. Если же диастолическое АД остается в пределах 90—94 мм рт. ст., систолическое – 140 мм рт. ст., и у больного отсутствуют другие факторы риска сердечнососудистой патологии, считается, что медикаментозную терапию проводить не следует. Бета-блокаторы и диуретики являются препаратами выбора в фармакотерапии АГ, так как они снижают общую смертность и летальность при данном заболевании.
Альтернативные группы препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, альфа-блокаторы, альфа/бета-блокаторы. Хотя каждый из этих классов лекарств эффективен, их влияния на продолжительность жизни не обнаружено. Несмотря на это, отмечается, что тяготение терапевтов к ним в ущерб бета-блокаторам и диуретикам постоянно растет.
Интересное исследование проводит Национальный институт сердца, легких и крови США (NHLBI). 40000 лиц, имеющих высокий риск по ГБ и/или гиперлипидемию, из которых 55 % – черные американцы, в течение 6 лет рандомизированно получают амлодипин, доксазоцин, лизиноприл или хлорталидон. Исследование окончится в следующем году, когда и будут зарегистрированы показатели заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности от них.
Клиницисты советуют назначать препарат какого-либо класса в низкой дозе и оценивать его эффективность в течение 1-3 месяцев. В выборе класса могут помочь сочетанные факторы риска, демографический профиль.
При неэффективности рекомендуется замена на препарат другой группы, или может назначаться комбинированная терапия, или доза основного препарата может быть увеличена.
Диуретики
В большинстве исследований тиазидовые диуретики давали снижение диастолического АД на величину от 5 до 20 мм рт. ст. Они оставили наиболее яркий след в лечении умеренной гипертен-зии. По данным исследования MRC, их эффективность в снижении диастолического АД идентична эффективности бета-блокаторов. Ни один из других кандидатов на первоначальную терапию не был использован на таком большом количестве больных. Большинство диуретиков тиазидового типа обладают сходным действием, за исключением метолазона и индапамида, которые могут быть эффективны у больных с начинающейся почечной недостаточностью.
Было предпринято сравнение гидрохлортиазида и пропранолола. Исследование проводилось на 688 мужчинах, из которых 58 % составляли черные американцы. В результате было показано, что доля негров, больных ГБ и снизивших диастолическое давление до 90 мм рт. ст., была выше при лечении гидрохлортиазидом (71,3 %), чем про-пранололом (53 %). Кроме того, у 10 % черных американцев в ответ на лечение пропранололом диастолическое АД увеличивалось, а в общем для получения требуемого диастолического АД им была необходима меньшая доза гидрохлортиази-да. При проведении другого наблюдения в течение 1 года было получено, что гидрохлортиазид более эффективен для контроля диастолического АД, но этот результат (65,5 % против 52,8 %) объясняется различиями в расовом составе.
Таким образом, американские негры хуже поддаются лечению бета-блокаторами, имея к тому же некоторый риск повышения АД при их применении.
В рандомизированном слепом исследовании VA сравнивалось 6 препаратов (гидрохлортиазид в дозе от 12,5 до 50 мг, атенолол от 25 до 100 мг, каптоприл от 25 до 100 мг, клонидин от 0,2 до 0,6 мг, дилтиазем SR от 120 до 360 мг, празозин от 4 до 20 мг) и плацебо на 1292 мужчинах, имеющих диастолическое АД от 95 до 109 мм рт. ст. не менее чем в течение 1 года. Cредний возраст исследуемых – 59 лет, 32 % из них курит, примерно половина – негры. Выяснилось, что гидрохлор-тиазид эффективен у более молодых и более пожилых больных любой расы. Правда, наиболее успешным было его применение в качестве монотерапии у пожилых негров (58 %) и пожилых белых (52 %), и меньшим был эффект у более молодых мужчин обеих рас (40 % и 32 %).
У более пожилых лиц с ГБ повышено периферическое сопротивление, а адренергические затраты на повышение АД снижены. Доля низкорениновой гипертензии в популяции старше 60 лет составляет 50 %, в то время как у более молодых лиц – лишь 20 %. Поэтому диуретики и блокато-ры кальциевых каналов могут иметь преимущество у пожилых гипертоников. Опыт исследования SHEP показывает, что низкие дозы диуретиков (например, 12,5 мг хлорталидона) эффективны в таких случаях и должны быть попробованы первыми.
Группой совместного изучения VA недавно представлены результаты исследования 690 пациентов 60 лет и старше, которые получали антигипертензивную терапию. В этом исследовании низкие дозы гидрохлортиазида (25—50 мг) давали снижение АД на 18,3/9,5 мм рт. ст., а высокие (50-100 мг) – 20,4/9,6 мм рт. ст. При низкой дозировке холестерин плазмы увеличивался не так сильно (6,2 мг/дл против 12,5 мг/дл), калий снижался в меньшей степени (-0,47 против -0,63 мэкв/л. Отрицательных действий снижения АД обнаружено не было.
Grimm с коллегами оценивали действие 100 мг хлорталидона и гидрохлортиазида по сравнению с плацебо на 57 мужчинах в течение 24 недель. Они подтвердили более ранние наблюдения, что тиа-зиды и сходные диуретики повышают общий холестерин, ЛПНП, триглицериды за короткое время. Необходимо отметить, что диета с низким содержанием жиров эти опасные изменения нивелирует. Хотя кратковременное влияние диуретиков на липиды плазмы уже вне дискуссии, маловероятно сохранение этого эффекта более одного года. В исследовании VA (сравнение гидрохлортиазида с пропранололом) у мужчин, получавших гидрохлортиазид в дозе 200 мг в день, холестерин уменьшился на 7,7 мг/дл.
По результатам исследования HAPPHY (16 больных, получавших атенолол, и 14 – диуретики в течение 3 лет), холестерин ЛПНП снизился при лечении атенололом на 6 мг/дл и повысился при лечении диуретиками на 20 мг/дл.
В нескольких клинических исследованиях были получены данные, говорящие о том, что длительное лечение не вызывает повышение уровня холестерина плазмы. Участники исследования MRFIT, получавшие диуретики, были поделены на 2 группы: 1947 человек кроме приема препаратов придерживалось строгой диеты, а 2537 человек соблюдали только диету. Хотя у тех, кто находился на терапии диуретиками, холестерин плазмы снизился в меньшей степени, а триглицериды повысились, понижение холестерина ЛПНП было одинаковым в обеих группах. В исследовании HDFP в течение двух лет произошло снижение холестерина плазмы у всех групп участников. В исследовании MRC прием бендрофлюметазина не влиял на общий холестерину мужчин, а у женщин он незначительно снизился.
Диуретики и бета-блокаторы могут провоцировать нарушение толерантности к глюкозе, в связи с чем они не рекомендованы гипертоникам, страдающим и сахарным диабетом. Гиперглике-мизирующий эффект тиазидов связан с вызываемой ими гипокалиемией, поэтому ее коррекция снижает до минимума вероятность ее развития или обострения. VACSG провело исследование по выяснению толерантности к глюкозе у 340 мужчин, получающих гидрохлортиазид, и у 343 мужчин, принимающих пропранолол. Через год после начала прием тиазидов в среднем вызвал повышение уровня глюкозы натощак на 6 мг/дл, а через 2 часа после еды – на 33 мг/дл. Примерно 3 % участников исследования через год имели уровень глюкозы натощак, равный в среднем 140 мг/дл, и у этих лиц средняя доза гидрохлортиазида составляла 93 мг.
В более новых исследованиях VA тиазиды по сравнению с плацебо поднимали уровень глюкозы натощак на 6,7 мг/дл, и это изменение было достаточно устойчивым. По данным MRC, нарушение толерантности к глюкозе чаще вынуждало отменять препарат в процессе исследования у лиц, принимающих диуретики (9,38 на 1000 больных), чем получающих пропранолол (3,65 на 1000) или плацебо (2,51 на 1000).
Таким образом, прием тиазидов приводит к ухудшению состояния у больных с сахарным диабетом, но это их действие может быть сведено до минимума с помощью назначения не слишком больших доз и поддержания адекватного баланса калия.
Механизм подобного эффекта тиазидов связан с блокадой калиевых каналов, открытие которых в конечном счете вызывает выброс инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Прием пероральных сахароснижающих препаратов уменьшает действие тиазидов, а инсулин не оказывает на их эффект никакого влияния. Однако при диабете, когда больной находится на строгой диете, прием тиазидов может ухудшить его состояние, а у некоторых более чувствительных больных может демаскировать нарушенную толерантность к глюкозе.
В недавнем сообщении Жослинского диабето-логического центра (Joslin Diabetes Center), находящегося в Бостоне, содержатся данные о том, что смертность среди больных сахарным диабетом выше у тех, кто параллельно лечится от артериальной гипертензии, чем у не подвергающихся подобной терапии.
В этом исследовании участвовало 759 больных. После корректировки других факторов повышенной угрозы смерти (протеинурия, возраст, пол, уровень холестерина, курение) лечение гипертензии оказывалось важным фактором риска. У пациентов, получавших только диуретики, уровень общей смертности повысился на 5,1 человека на 10000. Поэтому авторы считают, что диуретики у больных сахарным диабетом могут быть использованы лишь по абсолютным показаниям.
Постоянный прием тиазидов приводит к снижению содержания калия в организме и уровня калия плазмы пропорционально дозе, но действие их на внутриклеточный калий обычно минимально. Их калийуретический эффект усиливает диета с высоким содержанием натрия, но он может быть предотвращен путем сокращения потребления натрия с пищей на 50 %. Среднее уменьшение уровня калия прямо пропорционально суточной дозе. Учитывая, что снижение диастолического АД практически остается одинаковым при приеме тиазидов в дозах, превышающих 50 мг, гипокалиемию можно предотвратить, назначая их не более 50 мг в день. У 10 % лиц с гипокалиемией, вызванной диуретиками, существует высокая вероятность значительной эктопической желудочковой активности, если доза гидрохлортиазида превышает 50 мг в сутки. Хотя кажется правдоподобным, что вызванная приемом диуретиков гипокалиемия приводит к повышению летальности от желудочковых аритмий, это остается недоказанным. В MRFIT не обнаруживается корреляции между повышением общей смертности и изменениями калия плазмы.
Недавно проведено исследование, целью которого было установление связи между приемом диуретиков больными АГ и внезапной остановкой сердца. В нем участвовало 114 человек, а в группу контроля входило 535 больных с гипертензией. Риск внезапной смерти коррелировал с получаемой дозой тиазидов (риск равен 1,7 при дозе 50 мг и 3,6 при 100 мг). Комбинация тиазидов и калийсберегающих диуретиков уменьшала риск остановки сердца до 0,3. Отсюда можно сделать вывод, что тиазиды в дозах выше 25 мг должны назначаться лишь по строгим показаниям, но, если без этого не обойтись, необходимо их сочетать с калийсберегающими препаратами.
Предотвращают ли тиазиды переломы бедра?
В четырех работах проводилось исследование того, насколько реален факт защитного действия тиазидов от переломов бедренной кости у пожилых. В одном из них получены данные, свидетельствующие о том, что прием тиазидов в течение более чем двух лет снижает частоту патологических переломов на 50 %. В другом исследовании выявлено 32 %-е уменьшение риска переломов. Установлено, что снижение риска перелома вызывается лишь тиазидом в качестве монотерапии, но этого эффекта не наблюдается при комбинировании его с другими препаратами.
При изучении большой группы пожилых белых американок, получающих тиазиды, оказалось, что у них статистически значимо повышена плотность костной ткани, но проявляется ли это клинически, пока непонятно. В то же время в аналогичном исследовании не обнаружено достоверного влияния тиазидов у женщин на риск спонтанных и травматических переломов. Таким образом, вопрос о роли диуретиков в терапии пожилых больных с гипертензией должен еще исследоваться.
В США применяется 11 препаратов этой группы, и их эффективность в лечении артериальной гипертензии примерно одинакова. Избирательность действия кардиоселективных адреноблокаторов убывает по мере увеличения дозы, но они имеют преимущество у больных сахарным диабетом и хроническими заболеваниями легких. Некоторые бета-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, что приводит к уменьшению брадикардии, усталости и похолоданию конечностей. Показано, что кардиопротективного эффекта при ИМ они не оказывают.
В одном из ретроспективных исследований сравнивались больные с АГ, постоянно лечащиеся и страдающие от ИБС с аналогичными больными, не имевшими ее признаков (248 и 737 соответственно). Часть больных получали бета-адреноблокаторы. После стандартизации данных оказалось, что относительный риск ИБС у больных, получавших бета-блокаторы, был равен 0,62, то есть этот препарат предотвращает поражение коронарных артерий у больных АГ. После дополнительного анализа оказалось, что у больных, недавно прекративших прием бета-блокаторов, риск ИБС повышается в 4 раза. Внезапное прекращение их приема может спровоцировать ИМ и приступ стенокардии у больных, ранее не страдавших ИБС.
Реакция на разные препараты сильно зависит от расовых особенностей. Так, у американских негров гораздо более эффективны блокаторы кальциевых каналов и диуретики, чем ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в связи с преобладанием у них низкорениновой гипертензии. В исследовании VA, где сравнивались 6 препаратов и плацебо, атенолол был максимально эффективен у пожилых белых (68 %), затем у более молодых белых (51 %) и у негров (47 %). Минимальная эффективность отмечалась у пожилых негров – 33 %. Таким образом, бета-блокаторы предпочтительно использовать у представителей европеоидной расы.
Данные по бета-блокаторам говорят о том, что, хотя они не влияют на уровень общего холестерина, при недолговременном приеме ЛВП снижаются, а ЛНП увеличиваются. Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не влияют на уровень липидов, но они все равно не защищают от инфаркта. Долговременное действие препаратов на липидный обмен пока остается неясным. В одном из исследований в течение 6 лет при лечении пропранололом было отмечено небольшое снижение уровня холестерина. В исследовании MRC не было отмечено уменьшения смертности от ИБС, а действие снижения уровня липидов аннулировалось эффектом от уменьшения диастолического АД. Уменьшение уровня холестерина у женщин было таким же, как и при приеме плацебо, а у мужчин – одна треть от размера снижения от плацебо. В исследовании VA холестерин упал на 0,5 мг/дл (пропранолол принимался в дозе 680 мг/сутки). Все эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Пока что нет доказательств того, что повышение уровня холестерина из-за приема антигипер-тензивных препаратов увеличивает риск развития ИБС. Возможно, что незначительное снижение смертности от ИБС у больных АГ, получающих тиазидовые диуретики и бета-блокаторы, связано именно с их атерогенным эффектом. Более того, вероятно, что эти препараты нивелируют уменьшение уровня холестерина в результате диеты. Долговременные исследования по этим препаратам не подтверждают мнения, что они не влияют на факторы риска ИБС. Поэтому у больного с АГ и повышенным уровнем холестерина плазмы лечение должно начинаться препаратом из менее опасной группы.
Кроме того, бета-блокаторы не рекомендуется применять в случае инсулин-зависимого сахарного диабета, потому что они маскируют большинство симптомов гипогликемии и могут быть токсичными для клеток островков поджелудочной железы. VAGSG получило следующий результат: у 1 % больных, получавших пропранолол, к концу первого года уровень глюкозы натощак был выше 140 мг/дл. Среднее увеличение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после еды равнялось соответственно 5,5 и 17,8 мг/дл. Эффект зависел от дозы, средняя доза преперата была равна 268 мг. Неселективные бета-блокаторы подавляют индуцирумые надпочечниками изменения уровня внутриклеточного калия, которые происходят при интенсивной нагрузке. На этом основывалась идея о том, что эти препараты могут обладать кардиопротективным эффектом. С другой стороны, транзиторная внутриклеточная гипокалиемия может быть вызвана самим повреждением ткани во время интенсивной физической нагрузки.
Влияние возраста и расы на эффект препарата
Было предпринято сравнение гидрохлортиазида и пропранолола. Исследование проводилось на 688 мужчинах, из которых 58 % составляли черные американцы. В результате было показано, что доля негров, больных ГБ и снизивших диастолическое давление до 90 мм рт. ст., была выше при лечении гидрохлортиазидом (71,3 %), чем про-пранололом (53 %). Кроме того, у 10 % черных американцев в ответ на лечение пропранололом диастолическое АД увеличивалось, а в общем для получения требуемого диастолического АД им была необходима меньшая доза гидрохлортиази-да. При проведении другого наблюдения в течение 1 года было получено, что гидрохлортиазид более эффективен для контроля диастолического АД, но этот результат (65,5 % против 52,8 %) объясняется различиями в расовом составе.
Таким образом, американские негры хуже поддаются лечению бета-блокаторами, имея к тому же некоторый риск повышения АД при их применении.
В рандомизированном слепом исследовании VA сравнивалось 6 препаратов (гидрохлортиазид в дозе от 12,5 до 50 мг, атенолол от 25 до 100 мг, каптоприл от 25 до 100 мг, клонидин от 0,2 до 0,6 мг, дилтиазем SR от 120 до 360 мг, празозин от 4 до 20 мг) и плацебо на 1292 мужчинах, имеющих диастолическое АД от 95 до 109 мм рт. ст. не менее чем в течение 1 года. Cредний возраст исследуемых – 59 лет, 32 % из них курит, примерно половина – негры. Выяснилось, что гидрохлор-тиазид эффективен у более молодых и более пожилых больных любой расы. Правда, наиболее успешным было его применение в качестве монотерапии у пожилых негров (58 %) и пожилых белых (52 %), и меньшим был эффект у более молодых мужчин обеих рас (40 % и 32 %).
У более пожилых лиц с ГБ повышено периферическое сопротивление, а адренергические затраты на повышение АД снижены. Доля низкорениновой гипертензии в популяции старше 60 лет составляет 50 %, в то время как у более молодых лиц – лишь 20 %. Поэтому диуретики и блокато-ры кальциевых каналов могут иметь преимущество у пожилых гипертоников. Опыт исследования SHEP показывает, что низкие дозы диуретиков (например, 12,5 мг хлорталидона) эффективны в таких случаях и должны быть попробованы первыми.
Группой совместного изучения VA недавно представлены результаты исследования 690 пациентов 60 лет и старше, которые получали антигипертензивную терапию. В этом исследовании низкие дозы гидрохлортиазида (25—50 мг) давали снижение АД на 18,3/9,5 мм рт. ст., а высокие (50-100 мг) – 20,4/9,6 мм рт. ст. При низкой дозировке холестерин плазмы увеличивался не так сильно (6,2 мг/дл против 12,5 мг/дл), калий снижался в меньшей степени (-0,47 против -0,63 мэкв/л. Отрицательных действий снижения АД обнаружено не было.
Действие тиазидов на липидный обмен
Grimm с коллегами оценивали действие 100 мг хлорталидона и гидрохлортиазида по сравнению с плацебо на 57 мужчинах в течение 24 недель. Они подтвердили более ранние наблюдения, что тиа-зиды и сходные диуретики повышают общий холестерин, ЛПНП, триглицериды за короткое время. Необходимо отметить, что диета с низким содержанием жиров эти опасные изменения нивелирует. Хотя кратковременное влияние диуретиков на липиды плазмы уже вне дискуссии, маловероятно сохранение этого эффекта более одного года. В исследовании VA (сравнение гидрохлортиазида с пропранололом) у мужчин, получавших гидрохлортиазид в дозе 200 мг в день, холестерин уменьшился на 7,7 мг/дл.
По результатам исследования HAPPHY (16 больных, получавших атенолол, и 14 – диуретики в течение 3 лет), холестерин ЛПНП снизился при лечении атенололом на 6 мг/дл и повысился при лечении диуретиками на 20 мг/дл.
В нескольких клинических исследованиях были получены данные, говорящие о том, что длительное лечение не вызывает повышение уровня холестерина плазмы. Участники исследования MRFIT, получавшие диуретики, были поделены на 2 группы: 1947 человек кроме приема препаратов придерживалось строгой диеты, а 2537 человек соблюдали только диету. Хотя у тех, кто находился на терапии диуретиками, холестерин плазмы снизился в меньшей степени, а триглицериды повысились, понижение холестерина ЛПНП было одинаковым в обеих группах. В исследовании HDFP в течение двух лет произошло снижение холестерина плазмы у всех групп участников. В исследовании MRC прием бендрофлюметазина не влиял на общий холестерину мужчин, а у женщин он незначительно снизился.
Действие тиазидов на обмен глюкозы
Диуретики и бета-блокаторы могут провоцировать нарушение толерантности к глюкозе, в связи с чем они не рекомендованы гипертоникам, страдающим и сахарным диабетом. Гиперглике-мизирующий эффект тиазидов связан с вызываемой ими гипокалиемией, поэтому ее коррекция снижает до минимума вероятность ее развития или обострения. VACSG провело исследование по выяснению толерантности к глюкозе у 340 мужчин, получающих гидрохлортиазид, и у 343 мужчин, принимающих пропранолол. Через год после начала прием тиазидов в среднем вызвал повышение уровня глюкозы натощак на 6 мг/дл, а через 2 часа после еды – на 33 мг/дл. Примерно 3 % участников исследования через год имели уровень глюкозы натощак, равный в среднем 140 мг/дл, и у этих лиц средняя доза гидрохлортиазида составляла 93 мг.
В более новых исследованиях VA тиазиды по сравнению с плацебо поднимали уровень глюкозы натощак на 6,7 мг/дл, и это изменение было достаточно устойчивым. По данным MRC, нарушение толерантности к глюкозе чаще вынуждало отменять препарат в процессе исследования у лиц, принимающих диуретики (9,38 на 1000 больных), чем получающих пропранолол (3,65 на 1000) или плацебо (2,51 на 1000).
Таким образом, прием тиазидов приводит к ухудшению состояния у больных с сахарным диабетом, но это их действие может быть сведено до минимума с помощью назначения не слишком больших доз и поддержания адекватного баланса калия.
Механизм подобного эффекта тиазидов связан с блокадой калиевых каналов, открытие которых в конечном счете вызывает выброс инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Прием пероральных сахароснижающих препаратов уменьшает действие тиазидов, а инсулин не оказывает на их эффект никакого влияния. Однако при диабете, когда больной находится на строгой диете, прием тиазидов может ухудшить его состояние, а у некоторых более чувствительных больных может демаскировать нарушенную толерантность к глюкозе.
В недавнем сообщении Жослинского диабето-логического центра (Joslin Diabetes Center), находящегося в Бостоне, содержатся данные о том, что смертность среди больных сахарным диабетом выше у тех, кто параллельно лечится от артериальной гипертензии, чем у не подвергающихся подобной терапии.
В этом исследовании участвовало 759 больных. После корректировки других факторов повышенной угрозы смерти (протеинурия, возраст, пол, уровень холестерина, курение) лечение гипертензии оказывалось важным фактором риска. У пациентов, получавших только диуретики, уровень общей смертности повысился на 5,1 человека на 10000. Поэтому авторы считают, что диуретики у больных сахарным диабетом могут быть использованы лишь по абсолютным показаниям.
Действие тиазидов на уровень калия
Постоянный прием тиазидов приводит к снижению содержания калия в организме и уровня калия плазмы пропорционально дозе, но действие их на внутриклеточный калий обычно минимально. Их калийуретический эффект усиливает диета с высоким содержанием натрия, но он может быть предотвращен путем сокращения потребления натрия с пищей на 50 %. Среднее уменьшение уровня калия прямо пропорционально суточной дозе. Учитывая, что снижение диастолического АД практически остается одинаковым при приеме тиазидов в дозах, превышающих 50 мг, гипокалиемию можно предотвратить, назначая их не более 50 мг в день. У 10 % лиц с гипокалиемией, вызванной диуретиками, существует высокая вероятность значительной эктопической желудочковой активности, если доза гидрохлортиазида превышает 50 мг в сутки. Хотя кажется правдоподобным, что вызванная приемом диуретиков гипокалиемия приводит к повышению летальности от желудочковых аритмий, это остается недоказанным. В MRFIT не обнаруживается корреляции между повышением общей смертности и изменениями калия плазмы.
Недавно проведено исследование, целью которого было установление связи между приемом диуретиков больными АГ и внезапной остановкой сердца. В нем участвовало 114 человек, а в группу контроля входило 535 больных с гипертензией. Риск внезапной смерти коррелировал с получаемой дозой тиазидов (риск равен 1,7 при дозе 50 мг и 3,6 при 100 мг). Комбинация тиазидов и калийсберегающих диуретиков уменьшала риск остановки сердца до 0,3. Отсюда можно сделать вывод, что тиазиды в дозах выше 25 мг должны назначаться лишь по строгим показаниям, но, если без этого не обойтись, необходимо их сочетать с калийсберегающими препаратами.
Предотвращают ли тиазиды переломы бедра?
В четырех работах проводилось исследование того, насколько реален факт защитного действия тиазидов от переломов бедренной кости у пожилых. В одном из них получены данные, свидетельствующие о том, что прием тиазидов в течение более чем двух лет снижает частоту патологических переломов на 50 %. В другом исследовании выявлено 32 %-е уменьшение риска переломов. Установлено, что снижение риска перелома вызывается лишь тиазидом в качестве монотерапии, но этого эффекта не наблюдается при комбинировании его с другими препаратами.
При изучении большой группы пожилых белых американок, получающих тиазиды, оказалось, что у них статистически значимо повышена плотность костной ткани, но проявляется ли это клинически, пока непонятно. В то же время в аналогичном исследовании не обнаружено достоверного влияния тиазидов у женщин на риск спонтанных и травматических переломов. Таким образом, вопрос о роли диуретиков в терапии пожилых больных с гипертензией должен еще исследоваться.
Адреноблокаторы
В США применяется 11 препаратов этой группы, и их эффективность в лечении артериальной гипертензии примерно одинакова. Избирательность действия кардиоселективных адреноблокаторов убывает по мере увеличения дозы, но они имеют преимущество у больных сахарным диабетом и хроническими заболеваниями легких. Некоторые бета-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, что приводит к уменьшению брадикардии, усталости и похолоданию конечностей. Показано, что кардиопротективного эффекта при ИМ они не оказывают.
В одном из ретроспективных исследований сравнивались больные с АГ, постоянно лечащиеся и страдающие от ИБС с аналогичными больными, не имевшими ее признаков (248 и 737 соответственно). Часть больных получали бета-адреноблокаторы. После стандартизации данных оказалось, что относительный риск ИБС у больных, получавших бета-блокаторы, был равен 0,62, то есть этот препарат предотвращает поражение коронарных артерий у больных АГ. После дополнительного анализа оказалось, что у больных, недавно прекративших прием бета-блокаторов, риск ИБС повышается в 4 раза. Внезапное прекращение их приема может спровоцировать ИМ и приступ стенокардии у больных, ранее не страдавших ИБС.
Реакция на разные препараты сильно зависит от расовых особенностей. Так, у американских негров гораздо более эффективны блокаторы кальциевых каналов и диуретики, чем ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в связи с преобладанием у них низкорениновой гипертензии. В исследовании VA, где сравнивались 6 препаратов и плацебо, атенолол был максимально эффективен у пожилых белых (68 %), затем у более молодых белых (51 %) и у негров (47 %). Минимальная эффективность отмечалась у пожилых негров – 33 %. Таким образом, бета-блокаторы предпочтительно использовать у представителей европеоидной расы.
Влияние на обмен липидов, глюкозы и калия
Данные по бета-блокаторам говорят о том, что, хотя они не влияют на уровень общего холестерина, при недолговременном приеме ЛВП снижаются, а ЛНП увеличиваются. Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не влияют на уровень липидов, но они все равно не защищают от инфаркта. Долговременное действие препаратов на липидный обмен пока остается неясным. В одном из исследований в течение 6 лет при лечении пропранололом было отмечено небольшое снижение уровня холестерина. В исследовании MRC не было отмечено уменьшения смертности от ИБС, а действие снижения уровня липидов аннулировалось эффектом от уменьшения диастолического АД. Уменьшение уровня холестерина у женщин было таким же, как и при приеме плацебо, а у мужчин – одна треть от размера снижения от плацебо. В исследовании VA холестерин упал на 0,5 мг/дл (пропранолол принимался в дозе 680 мг/сутки). Все эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Пока что нет доказательств того, что повышение уровня холестерина из-за приема антигипер-тензивных препаратов увеличивает риск развития ИБС. Возможно, что незначительное снижение смертности от ИБС у больных АГ, получающих тиазидовые диуретики и бета-блокаторы, связано именно с их атерогенным эффектом. Более того, вероятно, что эти препараты нивелируют уменьшение уровня холестерина в результате диеты. Долговременные исследования по этим препаратам не подтверждают мнения, что они не влияют на факторы риска ИБС. Поэтому у больного с АГ и повышенным уровнем холестерина плазмы лечение должно начинаться препаратом из менее опасной группы.
Кроме того, бета-блокаторы не рекомендуется применять в случае инсулин-зависимого сахарного диабета, потому что они маскируют большинство симптомов гипогликемии и могут быть токсичными для клеток островков поджелудочной железы. VAGSG получило следующий результат: у 1 % больных, получавших пропранолол, к концу первого года уровень глюкозы натощак был выше 140 мг/дл. Среднее увеличение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после еды равнялось соответственно 5,5 и 17,8 мг/дл. Эффект зависел от дозы, средняя доза преперата была равна 268 мг. Неселективные бета-блокаторы подавляют индуцирумые надпочечниками изменения уровня внутриклеточного калия, которые происходят при интенсивной нагрузке. На этом основывалась идея о том, что эти препараты могут обладать кардиопротективным эффектом. С другой стороны, транзиторная внутриклеточная гипокалиемия может быть вызвана самим повреждением ткани во время интенсивной физической нагрузки.