Страница:
«Вначале мы были полны оптимизма, — говорит Краддок, но проходили недели, а у нас получалась все та же вязкая масса, которая, помимо всего, была нестойкой. Концентрат сохранял свои свойства только в течение недели. Через две недели он окончательно терял активность». Позднее, когда в результате замечательных работ Чэйна был получен чистый пенициллин, Краддок и Ридли поняли, что были очень близки к решению задачи. «Тогда же, естественно, мы не могли знать, что нам оставалось преодолеть последнее препятствие. Ведь у нас было столько разочарований! Казалось, он уже в наших руках, мы ставили его в холодильник, а через неделю он разлагался. Если бы в тот момент появился опытный химик, мне кажется, он помог бы нам преодолеть это последнее препятствие. И мы бы опубликовали сообщение о нашей работе. Но специалист так и не явился». Таким образом, попытки добыть чистый пенициллин прекратились.
Молодые исследователи отказались от дальнейшей работы над пенициллином еще и по личным причинам. Краддок женился и поступил в лабораторию «Велком», где получал более высокое жалованье. Ридли болел фурункулезом, он тщетно пытался вылечиться вакцинами и отчаялся. Он перестал заниматься пенициллином и отправился в плаванье, которое, как он надеялся, вылечит его. Самое забавное, что, если бы он получил чистый пенициллин, он избавился бы от фурункулеза! Вернувшись, он посвятил себя офтальмологии и в дальнейшем работал в этой области. По правде говоря, совершенно естественно, что Ридли и Краддок сложили оружие и не стали продолжать свои исследования. Они не были химиками и с огромным трудом в течение многих недель добывали «партию» пенициллина, который тут же разлагался. Это было очень непрактично, и лечение пенициллином больного, даже если бы оно стало возможным, стоило бы. целое состояние.
Флеминг не принимал активного участия в работе Краддока и Ридли. «Я бактериолог, — говорил он, — а не химик». Он поручил этим двум химикам-любителям добыть чистый пенициллин, а сам, полный надежды, ждал результатов. За это время он подготовил сообщение о пенициллине и прочитал его 13 февраля 1929 года в Медицинском научно-исследовательском клубе. Сэр Генри Дэл, который там присутствовал, помнит реакцию слушателей — она была примерно такой же, как на сообщении о лизоциме. «О да! — говорили мы. — Прекрасные наблюдения, совершенно в духе Флема». Правда, Флеминг вообще не умел подать свои работы. «Он был очень застенчив и крайне скромно рассказал о своем открытии. Он говорил как-то неохотно, пожимал плечами, словно стремился преуменьшить значение того, о чем сообщал... Все же его замечательные тонкие наблюдения произвели огромное впечатление». Возможно, это было так, но аудитория никак не выразила своих впечатлений и вела себя удивительно высокомерно, чуть ли не враждебно.
Обычно, когда члены клуба находят сообщение заслуживающим внимания, они задают вопросы, и тем больше вопросов, чем больший интерес это вызвало. Докладчик за кафедрой ждет вопросов, и, если их нет, он переживает мучительные минуты в этом безмолвном зале. Флеминг испытал такое же тяжелое чувство в день сообщения о пенициллине, как некогда, когда он докладывал о лизоциме. Ни одного вопроса, в то время как следующее сообщение о «Природе неудач при вакцинации» вызвало длительное обсуждение. Флеминг был убежден, что сделал открытие первостепенной важности, и его поразил этот ледяной прием. В 1952 году, когда он был уже в зените славы, Флеминг все еще вспоминал об этой «ужасной минуте». Но тогда, в 1929 году, он никак не проявил своего разочарования. Он знал себе цену; это придавало ему сил и позволяло оставаться внешне невозмутимым.
После этого он написал для научного журнала «Экспериментальная патология» статью о пенициллине. Его первая работа на эту тему — шедевр по своей ясности, сжатости и точности. На нескольких страницах он излагает все факты: отдает должное стараниям Ридли выделить чистое вещество: доказывает, что раз пенициллин растворяется в абсолютном спирте, значит это не фермент и не белок. Он утверждает, что это вещество можно безопасно вводить в кровь, что оно эффективнее любого другого антисептика и могло бы быть использовано для лечения инфицированных участков, что он сейчас изучает его действие при гнойных инфекциях. В заключение он повторяет основные положения, и в частности:
1. Определенный вид пенициллиума вырабатывает на питательной среде мощное антибактериальное вещество... Пенициллин в огромных дозах не токсичен для животных и не вызывает у них явлений раздражения... 8. В качестве эффективного антисептика предлагается применять его как наружное средство или для обкалывания участка, инфицированного микробами, чувствительными к пенициллину.
Это заключение вызвало первую и, пожалуй, единственную размолвку между Флемингом и его учителем. Райт, прежде чем дать разрешение напечатать статью, прочел ее (это «разрешение на выпуск в свет» было принято в отделении) и потребовал изъятия восьмого параграфа. Ведь Райт неоднократно утверждал, что действенны только естественные защитные силы организма и вакцины! И разве они с Флемингом не установили, что антисептики — это враги? Но Флеминг, осторожный Флеминг, взвешивавший каждое слово, прежде чем его произнести, Флеминг, который наивысшей похвалой бактериологу считал слова, сказанные им позже о Жюле Борде: «В те времена излагались чудесные теории, но часто без солидной научной основы. Борде, тогда еще молодой ученый, стал работать не над изобретением новых теорий, а над накоплением фактов», — тот самый Флеминг упорно держался за свои наблюдения, и восьмой параграф остался в статье, которая появилась в июне 1929 года.
В ожидании, когда врачи и хирурги больницы дадут ему возможность испытать свой пенициллин на больных (результаты этих опытов он напечатал в 1931—1932 годах), Флеминг закончил свою работу над стафилококками. Она появилась в «System of Bacteriology». Несколько позже он вернулся к этой теме в связи с «Бандабергской катастрофой». В Австралии в 1929 году в Бандаберге (Квинсленд) детям сделали противодифтерийную прививку, и двенадцать из них через тридцать четыре часа умерли. Вакцина оказалась загрязненной очень вирулентным стафилококком.
Тем временем один из лучших в Англии химиков, профессор Гарольд Райстрик, преподававший биохимию в Институте тропических заболеваний и гигиены, заинтересовался веществами, выделяемыми плесенями и, в частности, пенициллином. К нему присоединились бактериолог Ловелл и молодой химик Клеттербук. Они получили штаммы от самого Флеминга и из Листеровского института. Группа Райстрика вырастила «пенициллиум» не на бульоне, а на синтетической среде. Клеттербук, ассистент Райстрика, исследовал фильтрат с биохимической точки зрения, Ловелл — с бактериологической.
Райстрик выделил желтый пигмент, который окрашивал жидкость, и доказал, что этот пигмент не содержит антибактериального вещества. Целью, естественно, было выделить само вещество. Райстрик добился получения пенициллина, растворенного в эфире, он надеялся, что, выпарив эфир, получит чистый пенициллин, но во время этой операции нестойкий пенициллин, как всегда, исчезал. Активность же самого фильтра с каждой неделей становилась все меньшей, и в конце концов он полностью потерял свою силу.
Успех каждой научной работы зависит и от человеческих судеб. Райстрик хотел продолжать исследования пенициллина, но во время несчастного случая погиб миколог группы; Клеттербук тоже умер совсем еще молодым. Потом бактериолог Ловелл перешел из Института в Королевский ветеринарный колледж. «Но я ушел только в октябре 1933 года, — пишет Ловелл, — а моя работа над пенициллином была приостановлена, не знаю точно почему, гораздо раньше. Я собирался испробовать пенициллин на зараженных пневмококками мышах, вводя его непосредственно в брюшную полость. Убедившись в поразительном действии вещества на пневмококки in vitro, я хотел проверить, не будет ли оно также активно in vivo. Некоторые работы Дюбо вдохновляли меня, но все это осталось лишь в проекте, и работа эта так и не была осуществлена»[27].
«Во время всех этих исследований, — продолжает профессор Ловелл, — Флеминг интересовался тем, что мы делаем, и, насколько мог, помогал нам. Я несколько раз звонил ему по поводу трудностей, которые у нас возникали в связи с летучестью „пенициллиума“. Флеминг всегда охотно делился с нами опытом. В частности, он сообщил нам состав питательной среды, которой он пользовался. Он сказал мне, что добавляет какой-то солод, который достал в аптеке Сент-Мэри. Я понял, что он работал над этим вопросом скорее как художник, чем как химик. Ему не важен был состав продукта; его интересовало только то, что он дает положительные результаты. Флеминг предложил заказать этот солод в аптеке и прислать его мне.
Мы доказали, что плесень можно культивировать на синтетической среде и длительное время сохранять в среде с кислой реакцией и, наконец, что пенициллин можно извлечь из фильтрата, экстрагируя его эфиром, — вот в чем была, как мне кажется, наша основная заслуга. Очень горько, что Клеттербук умер так рано. Он, по всей вероятности, обнаружил бы, что, если повторно пользоваться щелочным pH, исчезнувший как будто бы пенициллин снова появляется, что открыла позже другая группа ученых, более настойчивая и более удачливая...»
В самом деле, надо признать, что Райстрик и его помощники проделали полезную работу и в правильном направлении. Не удивительно, что они, как до них Краддок и Ридли, пришли в отчаяние от неустойчивости вещества. «Мы убедились, — говорил Райстрик, — что эффективность пенициллина падала как в щелочной среде, так и в кислой и исчезала при экстракции эфиром. С подобным явлением еще не сталкивался ни один химик. Эти трудности заставили нас отказаться от дальнейших опытов и перейти к другой работе».
Те, кто осуждает ученых за то, что они прекратили поиски, забывают, что такие случаи происходят очень часто и объясняются либо неутешительными результатами, либо стечением неожиданных обстоятельств. В работе над пенициллином сыграло роль и то и другое. Вещество было исключительно нестойким, кроме того, дважды коллективы ученых, способных добиться успеха, были разрушены смертью и болезнью. В научной работе от удачи или неудачи многое зависит. Тот, кого судьба заставляет остановиться на пороге открытия, сможет отнестись к этому хладнокровно, только если знает, что сделал все, что было в его человеческих силах. Так было и с Райстриком и Ловеллом. «Я очень счастлив, — пишет Ловелл, — что внес свой вклад, как бы мал он ни был, в создание пенициллина и в то благое дело, какое он совершил».
Ученый получает удовлетворение от сознания, что трудился ради общего блага, не из тщеславия или зависти. «Ни одно исследование никогда не бывает до конца завершено. Самое большое достоинство хорошо выполненной работы в том, что она открывает путь другой, еще лучшей работе и тем самым приближает закат своей славы. Цель научно-исследовательской работы — продвижение не ученого, а науки».
Флеминг продолжал в больнице свои опыты по местному применению пенициллина. Результаты были довольно благоприятными, но отнюдь не чудодейственными, так как в нужный момент пенициллин терял свою активность. «Я был убежден, — писал Флеминг, — что для широкого применения пенициллина необходимо его получить в концентрированном виде». В 1931 году, выступая в Королевской зубоврачебной клинике, он снова подтвердил свою веру в это вещество; в 1932 году в журнале «Патология и бактериология» Флеминг опубликовал результаты своих опытов лечения пенициллином инфицированных ран. Его чрезвычайно расстроила неудача химиков. Он не представлял себе, как трудно экстрагировать вещество, и поэтому был убежден, что после работ Райстрика, наконец, можно будет применять вещество в чистом виде. Все последующие годы Флеминг сохранял тайную нежность к «своему детищу». По рассказам многих очевидцев, Флеминг, несмотря на свою замкнутость, часто говорил о пенициллине и не терял надежды увидеть его очищенным.
Комптон, занимавший долгое время пост директора лаборатории министерства здравоохранения в Египте, рассказывает, что летом 1933 года он побывал у Флеминга. Тот вручил ему флакон фильтрата «пенициллиума нотатума» с просьбой испытать это вещество на больных в Александрии. Но в те времена Комптон возлагал большие надежды на другое бактерицидное начало, которое, ему казалось, он открыл; флакон так и простоял без употребления где-то в углу александрийской лаборатории. Судьба не благоприятствовала Флемингу.
Доктор Роджерс, работающий сейчас в Бирмингеме, будучи студентом Сент-Мэри, в 1932 или 1933 году заболел пневмококковым конъюнктивитом как раз накануне соревнований по стрельбе между лондонскими больницами, в которых должен был принимать участие. «В субботу вы будете здоровы», — сказал Флеминг, вводя ему в глаза какую-то желтую жидкость и заверив, что она, во всяком случае, не причинит никакого вреда. Ко дню соревнований Роджерс в самом деле выздоровел. Но действительно ли его вылечил пенициллин? Он этого так и не узнал.
Своему соседу по даче, лорду Айвигу, разводившему коров, для которого борьба с маститом, болезнью, вызванной стрептококком, была серьезной проблемой, Флеминг рассказал о грибке, задерживающем развитие некоторых микробов. «Кто знает, может быть, настанет день, когда вы сможете прибавлять это вещество в корм скоту и избавитесь от мастита, который причиняет вам столько хлопот...»
В 1934 году Флеминг привлек к работе по изготовлению антоксилов биохимика, доктора Холта. Флеминг показал ему опыты, ставшие теперь классическими, — действие пенициллина на смесь крови и микробов; в отличие от известных тогда антисептиков пенициллин убивал микробы, а лейкоциты оставались невредимыми. «Он великолепно сознавал, — рассказывает Холт, — какое огромное терапевтическое значение имеет пенициллин, и страстно мечтал, чтобы его получили в чистом виде, потому что, как он утверждал, это единственное вещество, способное убивать такие действительно устойчивые микробы, как стафилококки, не действуя губительно на белые кровяные шарики...»
Холта поразили эффектные опыты, и он обещал сделать попытку выделить чистый пенициллин. Он дошел до того же, до чего дошел Райстрик, и оказался в тупике. Ему удалось перевести пенициллин в раствор ацетата, где это нестойкое вещество вдруг исчезало. После ряда неудач он отказался от дальнейших попыток. И опять, в который уже раз, надежды Флеминга рухнули. Однако, рассказывает Холт, «всем, кто тогда работал с ним в лаборатории, он твердил сотни раз, что терапевтическое значение пенициллина бесспорно. Он надеялся, что когда-нибудь появится человек, который разрешит эту химическую задачу, и тогда можно будет провести клинические испытания пенициллина».
Двадцатого декабря 1935 года в дневнике Флеминга, куда он переписывал иногда выдержки из статей, которым придавал важное значение, записано несколько фраз из речи Листера. «Должен признаться, что, как бы высоко я ни ценил все оказанные мне почести, я считаю все существующие в мире награды ничтожными по сравнению с надеждой, что в какой-то степени мог послужить тому, чтобы уменьшить человеческие страдания». Таковы были тайные чаяния Флеминга. Настал день, когда они осуществились, превзойдя все его ожидания.
XI. Новая «магическая пуля» — сульфамиды
Благодаря лорду Бивербруку, лорду Айвигу и некоторым другим больница Сент-Мэри расширилась. В 1931 году герцогиня Йоркская (впоследствии ставшая королевой Англии, а теперь королева-мать) заложила первый камень новой Медицинской школы. В 1933 году король Георг V торжественно открыл Научно-исследовательский институт патологии и Медицинскую школу. В новом помещении было просторно, имелись конференц-зал и настоящая библиотека, но многие грустили о том счастливом времени, когда работали в тесноте. Именно та пора и была у них самой плодотворной. Знаменитые чаепития теперь происходили в большой библиотеке, но в них уже не было прежнего очарования чаепитий в тесной комнатушке Бактериологического отделения. Впрочем, там на книжных полках почти не было книг. «Если хочешь читать книги, — ворчал Райт, — надо их написать...» Конечно, он говорил это ради красного словца, он сам больше чем кто-либо, читал произведения классиков.
В новой лаборатории Флеминг мгновенно создал такой же организованный беспорядок. Здесь накапливались веревки, резинки, пустые коробки из-под сигарет. Он приходил в ужас, если замечал, что кто-то прибирал у него на столе. Все необходимые ему инструменты, все колбы и пробирки должны были находиться под рукой. «Вытереть пыль и навести некоторый порядок мне удавалось только во время его отпуска или когда он уезжал, — рассказывает один из его лаборантов. — Пользуясь его отсутствием, мы отваживались хоть немного расчистить лабораторию и знали, что, вернувшись, он обязательно спросит: „Кто все переставил?“ Он без конца твердил: „Спрячьте. Это может пригодиться“.
Сбылась мечта декана Уилсона и Флеминга: теперь спорт был в чести в Сент-Мэри. После 1930 года в больнице появилось пять команд регбистов, которые отличились, завоевав несколько раз межбольничный кубок, четверо игроков из Сент-Мэри стали капитанами сборной Великобритании. Флеминг, какая бы плохая погода ни была, никогда не пропускал финал розыгрыша кубка регби и кричал, как все студенты: «Мэри!»
В новом помещении Медицинской школы был свой бассейн. В 1935, 1937 и 1938 годах Сент-Мэри завоевала межбольничный кубок по плаванию, а в 1938 — кубок по ватерполо. Эти успехи очень радовали ветерана спорта, ставшего профессором бактериологии.
Само собой разумеется, стрелковый клуб по старой традиции был на высоте. Ежегодно, проводился матч между студентами и преподавателями. Такие стрелки, как Флеминг и Фримен, давали профессуре шансы на победу.
Однажды, когда преподаватели пришли в тир, их встретил у входа студент, который властным голосом спрашивал у каждого его возраст и записывал эти сведения.
— А какое это имеет значение?
— После сорока лет мы за каждый год даем одно очко форы, — снисходительно ответил студент.
Студент вызвал раздражение у Флеминга, и тот, когда пришла его очередь, серьезно сказал:
— Девяносто лет.
Студент вздрогнул, но не решился отказаться от своих слов и записал: «Гандикап — 50».
Флеминг был уже вполне сложившимся человеком, но Райт и в новом институте продолжал относиться к нему покровительственно. «Этот молодой Флеминг недурно работает», — снисходительно говорил он очередному посетителю. В 1928 году Флеминг был назначен профессором бактериологии Лондонского университета. В Институте по-прежнему лечение оставалось весьма произвольным и целиком было предоставлено на усмотрение Райта. Основные средства Институт получал от производства и продажи вакцин. Но вакцины и сыворотки, к сожалению, не разрешали всех проблем инфекционной патологии. Флеминг имел тому печальное доказательство — умер его брат Джон. Они вдвоем пошли на матч, на трибунах их продуло ледяным западным ветром. Назавтра Джон Флеминг слег с пневмонией. Через несколько дней он умер. Два года назад его спасла от этой же болезни противопневмококковая сыворотка (типа 3). И на этот раз заболевание было вызвано пневмококком типа 3, но сыворотка не подействовала. «Магическая пуля» против пневмококков еще не была найдена. Она находилась в бульоне «пенициллиума», но никто не мог ее оттуда извлечь и использовать.
После потрясающей победы, одержанной сальварсаном над бледной спирохетой, научно-исследовательская работа по химиотерапии продолжалась. Эрлих доказал сродство двойных азотных красителей с бактериями и показал их бактерицидные свойства in vitro. Химикам фармацевтической фирмы «Байер» удалось синтезировать большое количество подобных препаратов, и они поручили одному из коллег, Домагку, испытать их на зараженных мышах. В 1932 году Домагк открыл, что один из красных красителей спасал большинство мышей, зараженных стрептококками. Что происходило? Часть красителя, соединяясь с микробом, нарушала химическое равновесие, что приводило к гибели микробов. Эти результаты были достигнуты при применении доз, намного меньших той, которая представляла опасность для клеток организма. Открытие, видимо, было значительным.
Домагк назвал чудодейственный медикамент «пронтозилом». Первой больной, которую он вылечил этим лекарством, была его собственная дочь; она заразилась в лаборатории, работая со стрептококковой культурой, и была спасена пронтозилом. В течение трех лет в Германии без всякого шума, чуть ли не секретно продолжались испытания нового лекарства. Наконец в 1935 году ученый мир был торжественно оповещен об этом открытии. Домагк приехал в Англию и выступил с докладом в Королевском медицинском обществе. Флеминг вместе с доктором Юнгом пришел его слушать; цифры, приведенные Домагком, произвели на Юнга большое впечатление. Флеминг после доклада сказал Холту: «Все это так, но пенициллин лучше». Он отметил, что, хотя Домагк применял слишком большие дозы препарата, его результаты менее «эффективны», чем те, которых добивался он, Флеминг. Все же открытие Домагка его очень заинтересовало.
Но Райт даже после сообщения Домагка проявлял свой обычный скептицизм. Химиотерапия внушала ему непреодолимое отвращение. Слишком часто бывало, что вещества, о которых говорили как о чуде, впоследствии оказывались или бездейственными, или вредными. Разве можно так быстро побороть бактериальное заболевание, говорил Райт, медикаментом, принятым внутрь? Немецкая статистика? Райт вообще не верил статистике.
А Флеминга лизоцим и пенициллин подготовили к подобным открытиям. У него не было предвзятых идей, и он всегда охотно признавал чужие опыты, если они были безупречны. Он сказал своему другу доктору Брину: «Мне кажется, что на этот раз появилось нечто в самом деле ценное — байеровский препарат пронтозил». Брин недоверчиво спросил: «А вы не могли бы мне его раздобыть?» — «Постараюсь», — обещал Флеминг и через неделю дал Брину небольшое количество пронтозила. Брин использовал его на нескольких больных рожей и, к своему удивлению, очень скоро совершенно их вылечил. Казалось, в самом деле медицина на этот раз получила нечто новое.
Во Франции четверо исследователей из Пастеровского института, работавшие в отделении крупного ученого Эрнеста Фурно, и под его руководством: Трефуэль, госпожа Трефуэль, Бовэ и Нитти — тоже изучали пронтозил. Они обратили внимание на одно странное явление: этот медикамент, так сильно действующий в организме, не убивал микробы in vitro. По-видимому, это означало, что, попадая в человеческое тело, препарат разрушался и при этом выделялся некий токсичный для бактерий элемент. То же самое происходило с атоксилом. Эрлих доказал, что введенный в организм атоксил преобразовывался в вещество, содержащее мышьяк, смертельное для трипаносом.
Систематизированное изучение производных продуктов, близких к пронтозилу, показало, что бактериостатическое действие этих соединений обусловлено только одной частью молекулы — парааминофенилсульфамидом. Сотрудники Пастеровского института, возобновив опыты над этой частью молекулы, сравнительно простой, увидели, что именно она обусловливает действие этого препарата. Тогда они выдвинули гипотезу, что пронтозил распадается в организме. Их предположение позже подтвердилось — парааминофенилсульфамид был обнаружен в крови и моче больных, которым вводили пронтозил.
Это открытие коренным образом изменяло способ применения препарата. Пронтозил был запатентован фирмой «Байер», и таким образом больные всего мира попали бы в зависимость от этой фирмы, в то время как сульфамиды, уже известные вещества, могла выпускать любая химическая фабрика. Сульфамиды с давних пор употреблялись в производстве красителей, потому что их очень стойкие молекулы придавали устойчивость тем красящим веществам, в которых они содержались. Они «цеплялись» застрептококки так же, как за окрашиваемые предметы.
Медики Англии и Франции пустили в ход этот новый вид оружия для борьбы против инфекций. «Химик, — писал профессор Фурно, — дает жизнь медикаменту, но врач поддерживает его первые шаги». Во Франции в Пастеровском институте Ренэ Мартен и Альбер Делонэ добились успехов, которые потрясли врачей. В Англии новый препарат получил признание благодаря очень тщательному изучению его действия при родильной горячке, проведенному Леонардом Кольбруком и Мив Кенни. Оба работали в больнице королевы Шарлотты (как уже было сказано, доктор Кольбрук ушел из Сент-Мэри в 1930 году). Хотя Листер некогда значительно улучшил родовспоможение асептикой, однако послеродовая инфекция была еще частым явлением в больницах Лондона и смертность в этих случаях составляла около двадцати процентов. В 1936 году Кольбрук и Кенни на основании результатов лечения шестидесяти четырех случаев родильной горячки с полным правом могли заявить, что процент смертности снизился до 4,7. Контролем служили остальные родильные дома Лондона, где смертность оставалась прежней — 20%. Свидетельство казалось неопровержимым.
Молодые исследователи отказались от дальнейшей работы над пенициллином еще и по личным причинам. Краддок женился и поступил в лабораторию «Велком», где получал более высокое жалованье. Ридли болел фурункулезом, он тщетно пытался вылечиться вакцинами и отчаялся. Он перестал заниматься пенициллином и отправился в плаванье, которое, как он надеялся, вылечит его. Самое забавное, что, если бы он получил чистый пенициллин, он избавился бы от фурункулеза! Вернувшись, он посвятил себя офтальмологии и в дальнейшем работал в этой области. По правде говоря, совершенно естественно, что Ридли и Краддок сложили оружие и не стали продолжать свои исследования. Они не были химиками и с огромным трудом в течение многих недель добывали «партию» пенициллина, который тут же разлагался. Это было очень непрактично, и лечение пенициллином больного, даже если бы оно стало возможным, стоило бы. целое состояние.
Флеминг не принимал активного участия в работе Краддока и Ридли. «Я бактериолог, — говорил он, — а не химик». Он поручил этим двум химикам-любителям добыть чистый пенициллин, а сам, полный надежды, ждал результатов. За это время он подготовил сообщение о пенициллине и прочитал его 13 февраля 1929 года в Медицинском научно-исследовательском клубе. Сэр Генри Дэл, который там присутствовал, помнит реакцию слушателей — она была примерно такой же, как на сообщении о лизоциме. «О да! — говорили мы. — Прекрасные наблюдения, совершенно в духе Флема». Правда, Флеминг вообще не умел подать свои работы. «Он был очень застенчив и крайне скромно рассказал о своем открытии. Он говорил как-то неохотно, пожимал плечами, словно стремился преуменьшить значение того, о чем сообщал... Все же его замечательные тонкие наблюдения произвели огромное впечатление». Возможно, это было так, но аудитория никак не выразила своих впечатлений и вела себя удивительно высокомерно, чуть ли не враждебно.
Обычно, когда члены клуба находят сообщение заслуживающим внимания, они задают вопросы, и тем больше вопросов, чем больший интерес это вызвало. Докладчик за кафедрой ждет вопросов, и, если их нет, он переживает мучительные минуты в этом безмолвном зале. Флеминг испытал такое же тяжелое чувство в день сообщения о пенициллине, как некогда, когда он докладывал о лизоциме. Ни одного вопроса, в то время как следующее сообщение о «Природе неудач при вакцинации» вызвало длительное обсуждение. Флеминг был убежден, что сделал открытие первостепенной важности, и его поразил этот ледяной прием. В 1952 году, когда он был уже в зените славы, Флеминг все еще вспоминал об этой «ужасной минуте». Но тогда, в 1929 году, он никак не проявил своего разочарования. Он знал себе цену; это придавало ему сил и позволяло оставаться внешне невозмутимым.
После этого он написал для научного журнала «Экспериментальная патология» статью о пенициллине. Его первая работа на эту тему — шедевр по своей ясности, сжатости и точности. На нескольких страницах он излагает все факты: отдает должное стараниям Ридли выделить чистое вещество: доказывает, что раз пенициллин растворяется в абсолютном спирте, значит это не фермент и не белок. Он утверждает, что это вещество можно безопасно вводить в кровь, что оно эффективнее любого другого антисептика и могло бы быть использовано для лечения инфицированных участков, что он сейчас изучает его действие при гнойных инфекциях. В заключение он повторяет основные положения, и в частности:
1. Определенный вид пенициллиума вырабатывает на питательной среде мощное антибактериальное вещество... Пенициллин в огромных дозах не токсичен для животных и не вызывает у них явлений раздражения... 8. В качестве эффективного антисептика предлагается применять его как наружное средство или для обкалывания участка, инфицированного микробами, чувствительными к пенициллину.
Это заключение вызвало первую и, пожалуй, единственную размолвку между Флемингом и его учителем. Райт, прежде чем дать разрешение напечатать статью, прочел ее (это «разрешение на выпуск в свет» было принято в отделении) и потребовал изъятия восьмого параграфа. Ведь Райт неоднократно утверждал, что действенны только естественные защитные силы организма и вакцины! И разве они с Флемингом не установили, что антисептики — это враги? Но Флеминг, осторожный Флеминг, взвешивавший каждое слово, прежде чем его произнести, Флеминг, который наивысшей похвалой бактериологу считал слова, сказанные им позже о Жюле Борде: «В те времена излагались чудесные теории, но часто без солидной научной основы. Борде, тогда еще молодой ученый, стал работать не над изобретением новых теорий, а над накоплением фактов», — тот самый Флеминг упорно держался за свои наблюдения, и восьмой параграф остался в статье, которая появилась в июне 1929 года.
В ожидании, когда врачи и хирурги больницы дадут ему возможность испытать свой пенициллин на больных (результаты этих опытов он напечатал в 1931—1932 годах), Флеминг закончил свою работу над стафилококками. Она появилась в «System of Bacteriology». Несколько позже он вернулся к этой теме в связи с «Бандабергской катастрофой». В Австралии в 1929 году в Бандаберге (Квинсленд) детям сделали противодифтерийную прививку, и двенадцать из них через тридцать четыре часа умерли. Вакцина оказалась загрязненной очень вирулентным стафилококком.
Тем временем один из лучших в Англии химиков, профессор Гарольд Райстрик, преподававший биохимию в Институте тропических заболеваний и гигиены, заинтересовался веществами, выделяемыми плесенями и, в частности, пенициллином. К нему присоединились бактериолог Ловелл и молодой химик Клеттербук. Они получили штаммы от самого Флеминга и из Листеровского института. Группа Райстрика вырастила «пенициллиум» не на бульоне, а на синтетической среде. Клеттербук, ассистент Райстрика, исследовал фильтрат с биохимической точки зрения, Ловелл — с бактериологической.
Райстрик выделил желтый пигмент, который окрашивал жидкость, и доказал, что этот пигмент не содержит антибактериального вещества. Целью, естественно, было выделить само вещество. Райстрик добился получения пенициллина, растворенного в эфире, он надеялся, что, выпарив эфир, получит чистый пенициллин, но во время этой операции нестойкий пенициллин, как всегда, исчезал. Активность же самого фильтра с каждой неделей становилась все меньшей, и в конце концов он полностью потерял свою силу.
Успех каждой научной работы зависит и от человеческих судеб. Райстрик хотел продолжать исследования пенициллина, но во время несчастного случая погиб миколог группы; Клеттербук тоже умер совсем еще молодым. Потом бактериолог Ловелл перешел из Института в Королевский ветеринарный колледж. «Но я ушел только в октябре 1933 года, — пишет Ловелл, — а моя работа над пенициллином была приостановлена, не знаю точно почему, гораздо раньше. Я собирался испробовать пенициллин на зараженных пневмококками мышах, вводя его непосредственно в брюшную полость. Убедившись в поразительном действии вещества на пневмококки in vitro, я хотел проверить, не будет ли оно также активно in vivo. Некоторые работы Дюбо вдохновляли меня, но все это осталось лишь в проекте, и работа эта так и не была осуществлена»[27].
«Во время всех этих исследований, — продолжает профессор Ловелл, — Флеминг интересовался тем, что мы делаем, и, насколько мог, помогал нам. Я несколько раз звонил ему по поводу трудностей, которые у нас возникали в связи с летучестью „пенициллиума“. Флеминг всегда охотно делился с нами опытом. В частности, он сообщил нам состав питательной среды, которой он пользовался. Он сказал мне, что добавляет какой-то солод, который достал в аптеке Сент-Мэри. Я понял, что он работал над этим вопросом скорее как художник, чем как химик. Ему не важен был состав продукта; его интересовало только то, что он дает положительные результаты. Флеминг предложил заказать этот солод в аптеке и прислать его мне.
Мы доказали, что плесень можно культивировать на синтетической среде и длительное время сохранять в среде с кислой реакцией и, наконец, что пенициллин можно извлечь из фильтрата, экстрагируя его эфиром, — вот в чем была, как мне кажется, наша основная заслуга. Очень горько, что Клеттербук умер так рано. Он, по всей вероятности, обнаружил бы, что, если повторно пользоваться щелочным pH, исчезнувший как будто бы пенициллин снова появляется, что открыла позже другая группа ученых, более настойчивая и более удачливая...»
В самом деле, надо признать, что Райстрик и его помощники проделали полезную работу и в правильном направлении. Не удивительно, что они, как до них Краддок и Ридли, пришли в отчаяние от неустойчивости вещества. «Мы убедились, — говорил Райстрик, — что эффективность пенициллина падала как в щелочной среде, так и в кислой и исчезала при экстракции эфиром. С подобным явлением еще не сталкивался ни один химик. Эти трудности заставили нас отказаться от дальнейших опытов и перейти к другой работе».
Те, кто осуждает ученых за то, что они прекратили поиски, забывают, что такие случаи происходят очень часто и объясняются либо неутешительными результатами, либо стечением неожиданных обстоятельств. В работе над пенициллином сыграло роль и то и другое. Вещество было исключительно нестойким, кроме того, дважды коллективы ученых, способных добиться успеха, были разрушены смертью и болезнью. В научной работе от удачи или неудачи многое зависит. Тот, кого судьба заставляет остановиться на пороге открытия, сможет отнестись к этому хладнокровно, только если знает, что сделал все, что было в его человеческих силах. Так было и с Райстриком и Ловеллом. «Я очень счастлив, — пишет Ловелл, — что внес свой вклад, как бы мал он ни был, в создание пенициллина и в то благое дело, какое он совершил».
Ученый получает удовлетворение от сознания, что трудился ради общего блага, не из тщеславия или зависти. «Ни одно исследование никогда не бывает до конца завершено. Самое большое достоинство хорошо выполненной работы в том, что она открывает путь другой, еще лучшей работе и тем самым приближает закат своей славы. Цель научно-исследовательской работы — продвижение не ученого, а науки».
Флеминг продолжал в больнице свои опыты по местному применению пенициллина. Результаты были довольно благоприятными, но отнюдь не чудодейственными, так как в нужный момент пенициллин терял свою активность. «Я был убежден, — писал Флеминг, — что для широкого применения пенициллина необходимо его получить в концентрированном виде». В 1931 году, выступая в Королевской зубоврачебной клинике, он снова подтвердил свою веру в это вещество; в 1932 году в журнале «Патология и бактериология» Флеминг опубликовал результаты своих опытов лечения пенициллином инфицированных ран. Его чрезвычайно расстроила неудача химиков. Он не представлял себе, как трудно экстрагировать вещество, и поэтому был убежден, что после работ Райстрика, наконец, можно будет применять вещество в чистом виде. Все последующие годы Флеминг сохранял тайную нежность к «своему детищу». По рассказам многих очевидцев, Флеминг, несмотря на свою замкнутость, часто говорил о пенициллине и не терял надежды увидеть его очищенным.
Комптон, занимавший долгое время пост директора лаборатории министерства здравоохранения в Египте, рассказывает, что летом 1933 года он побывал у Флеминга. Тот вручил ему флакон фильтрата «пенициллиума нотатума» с просьбой испытать это вещество на больных в Александрии. Но в те времена Комптон возлагал большие надежды на другое бактерицидное начало, которое, ему казалось, он открыл; флакон так и простоял без употребления где-то в углу александрийской лаборатории. Судьба не благоприятствовала Флемингу.
Доктор Роджерс, работающий сейчас в Бирмингеме, будучи студентом Сент-Мэри, в 1932 или 1933 году заболел пневмококковым конъюнктивитом как раз накануне соревнований по стрельбе между лондонскими больницами, в которых должен был принимать участие. «В субботу вы будете здоровы», — сказал Флеминг, вводя ему в глаза какую-то желтую жидкость и заверив, что она, во всяком случае, не причинит никакого вреда. Ко дню соревнований Роджерс в самом деле выздоровел. Но действительно ли его вылечил пенициллин? Он этого так и не узнал.
Своему соседу по даче, лорду Айвигу, разводившему коров, для которого борьба с маститом, болезнью, вызванной стрептококком, была серьезной проблемой, Флеминг рассказал о грибке, задерживающем развитие некоторых микробов. «Кто знает, может быть, настанет день, когда вы сможете прибавлять это вещество в корм скоту и избавитесь от мастита, который причиняет вам столько хлопот...»
В 1934 году Флеминг привлек к работе по изготовлению антоксилов биохимика, доктора Холта. Флеминг показал ему опыты, ставшие теперь классическими, — действие пенициллина на смесь крови и микробов; в отличие от известных тогда антисептиков пенициллин убивал микробы, а лейкоциты оставались невредимыми. «Он великолепно сознавал, — рассказывает Холт, — какое огромное терапевтическое значение имеет пенициллин, и страстно мечтал, чтобы его получили в чистом виде, потому что, как он утверждал, это единственное вещество, способное убивать такие действительно устойчивые микробы, как стафилококки, не действуя губительно на белые кровяные шарики...»
Холта поразили эффектные опыты, и он обещал сделать попытку выделить чистый пенициллин. Он дошел до того же, до чего дошел Райстрик, и оказался в тупике. Ему удалось перевести пенициллин в раствор ацетата, где это нестойкое вещество вдруг исчезало. После ряда неудач он отказался от дальнейших попыток. И опять, в который уже раз, надежды Флеминга рухнули. Однако, рассказывает Холт, «всем, кто тогда работал с ним в лаборатории, он твердил сотни раз, что терапевтическое значение пенициллина бесспорно. Он надеялся, что когда-нибудь появится человек, который разрешит эту химическую задачу, и тогда можно будет провести клинические испытания пенициллина».
Двадцатого декабря 1935 года в дневнике Флеминга, куда он переписывал иногда выдержки из статей, которым придавал важное значение, записано несколько фраз из речи Листера. «Должен признаться, что, как бы высоко я ни ценил все оказанные мне почести, я считаю все существующие в мире награды ничтожными по сравнению с надеждой, что в какой-то степени мог послужить тому, чтобы уменьшить человеческие страдания». Таковы были тайные чаяния Флеминга. Настал день, когда они осуществились, превзойдя все его ожидания.
XI. Новая «магическая пуля» — сульфамиды
Химик дает жизнь медикаменту, но врач поддерживает его первые шаги.
Фурно
Благодаря лорду Бивербруку, лорду Айвигу и некоторым другим больница Сент-Мэри расширилась. В 1931 году герцогиня Йоркская (впоследствии ставшая королевой Англии, а теперь королева-мать) заложила первый камень новой Медицинской школы. В 1933 году король Георг V торжественно открыл Научно-исследовательский институт патологии и Медицинскую школу. В новом помещении было просторно, имелись конференц-зал и настоящая библиотека, но многие грустили о том счастливом времени, когда работали в тесноте. Именно та пора и была у них самой плодотворной. Знаменитые чаепития теперь происходили в большой библиотеке, но в них уже не было прежнего очарования чаепитий в тесной комнатушке Бактериологического отделения. Впрочем, там на книжных полках почти не было книг. «Если хочешь читать книги, — ворчал Райт, — надо их написать...» Конечно, он говорил это ради красного словца, он сам больше чем кто-либо, читал произведения классиков.
В новой лаборатории Флеминг мгновенно создал такой же организованный беспорядок. Здесь накапливались веревки, резинки, пустые коробки из-под сигарет. Он приходил в ужас, если замечал, что кто-то прибирал у него на столе. Все необходимые ему инструменты, все колбы и пробирки должны были находиться под рукой. «Вытереть пыль и навести некоторый порядок мне удавалось только во время его отпуска или когда он уезжал, — рассказывает один из его лаборантов. — Пользуясь его отсутствием, мы отваживались хоть немного расчистить лабораторию и знали, что, вернувшись, он обязательно спросит: „Кто все переставил?“ Он без конца твердил: „Спрячьте. Это может пригодиться“.
Сбылась мечта декана Уилсона и Флеминга: теперь спорт был в чести в Сент-Мэри. После 1930 года в больнице появилось пять команд регбистов, которые отличились, завоевав несколько раз межбольничный кубок, четверо игроков из Сент-Мэри стали капитанами сборной Великобритании. Флеминг, какая бы плохая погода ни была, никогда не пропускал финал розыгрыша кубка регби и кричал, как все студенты: «Мэри!»
В новом помещении Медицинской школы был свой бассейн. В 1935, 1937 и 1938 годах Сент-Мэри завоевала межбольничный кубок по плаванию, а в 1938 — кубок по ватерполо. Эти успехи очень радовали ветерана спорта, ставшего профессором бактериологии.
Само собой разумеется, стрелковый клуб по старой традиции был на высоте. Ежегодно, проводился матч между студентами и преподавателями. Такие стрелки, как Флеминг и Фримен, давали профессуре шансы на победу.
Однажды, когда преподаватели пришли в тир, их встретил у входа студент, который властным голосом спрашивал у каждого его возраст и записывал эти сведения.
— А какое это имеет значение?
— После сорока лет мы за каждый год даем одно очко форы, — снисходительно ответил студент.
Студент вызвал раздражение у Флеминга, и тот, когда пришла его очередь, серьезно сказал:
— Девяносто лет.
Студент вздрогнул, но не решился отказаться от своих слов и записал: «Гандикап — 50».
Флеминг был уже вполне сложившимся человеком, но Райт и в новом институте продолжал относиться к нему покровительственно. «Этот молодой Флеминг недурно работает», — снисходительно говорил он очередному посетителю. В 1928 году Флеминг был назначен профессором бактериологии Лондонского университета. В Институте по-прежнему лечение оставалось весьма произвольным и целиком было предоставлено на усмотрение Райта. Основные средства Институт получал от производства и продажи вакцин. Но вакцины и сыворотки, к сожалению, не разрешали всех проблем инфекционной патологии. Флеминг имел тому печальное доказательство — умер его брат Джон. Они вдвоем пошли на матч, на трибунах их продуло ледяным западным ветром. Назавтра Джон Флеминг слег с пневмонией. Через несколько дней он умер. Два года назад его спасла от этой же болезни противопневмококковая сыворотка (типа 3). И на этот раз заболевание было вызвано пневмококком типа 3, но сыворотка не подействовала. «Магическая пуля» против пневмококков еще не была найдена. Она находилась в бульоне «пенициллиума», но никто не мог ее оттуда извлечь и использовать.
После потрясающей победы, одержанной сальварсаном над бледной спирохетой, научно-исследовательская работа по химиотерапии продолжалась. Эрлих доказал сродство двойных азотных красителей с бактериями и показал их бактерицидные свойства in vitro. Химикам фармацевтической фирмы «Байер» удалось синтезировать большое количество подобных препаратов, и они поручили одному из коллег, Домагку, испытать их на зараженных мышах. В 1932 году Домагк открыл, что один из красных красителей спасал большинство мышей, зараженных стрептококками. Что происходило? Часть красителя, соединяясь с микробом, нарушала химическое равновесие, что приводило к гибели микробов. Эти результаты были достигнуты при применении доз, намного меньших той, которая представляла опасность для клеток организма. Открытие, видимо, было значительным.
Домагк назвал чудодейственный медикамент «пронтозилом». Первой больной, которую он вылечил этим лекарством, была его собственная дочь; она заразилась в лаборатории, работая со стрептококковой культурой, и была спасена пронтозилом. В течение трех лет в Германии без всякого шума, чуть ли не секретно продолжались испытания нового лекарства. Наконец в 1935 году ученый мир был торжественно оповещен об этом открытии. Домагк приехал в Англию и выступил с докладом в Королевском медицинском обществе. Флеминг вместе с доктором Юнгом пришел его слушать; цифры, приведенные Домагком, произвели на Юнга большое впечатление. Флеминг после доклада сказал Холту: «Все это так, но пенициллин лучше». Он отметил, что, хотя Домагк применял слишком большие дозы препарата, его результаты менее «эффективны», чем те, которых добивался он, Флеминг. Все же открытие Домагка его очень заинтересовало.
Но Райт даже после сообщения Домагка проявлял свой обычный скептицизм. Химиотерапия внушала ему непреодолимое отвращение. Слишком часто бывало, что вещества, о которых говорили как о чуде, впоследствии оказывались или бездейственными, или вредными. Разве можно так быстро побороть бактериальное заболевание, говорил Райт, медикаментом, принятым внутрь? Немецкая статистика? Райт вообще не верил статистике.
А Флеминга лизоцим и пенициллин подготовили к подобным открытиям. У него не было предвзятых идей, и он всегда охотно признавал чужие опыты, если они были безупречны. Он сказал своему другу доктору Брину: «Мне кажется, что на этот раз появилось нечто в самом деле ценное — байеровский препарат пронтозил». Брин недоверчиво спросил: «А вы не могли бы мне его раздобыть?» — «Постараюсь», — обещал Флеминг и через неделю дал Брину небольшое количество пронтозила. Брин использовал его на нескольких больных рожей и, к своему удивлению, очень скоро совершенно их вылечил. Казалось, в самом деле медицина на этот раз получила нечто новое.
Во Франции четверо исследователей из Пастеровского института, работавшие в отделении крупного ученого Эрнеста Фурно, и под его руководством: Трефуэль, госпожа Трефуэль, Бовэ и Нитти — тоже изучали пронтозил. Они обратили внимание на одно странное явление: этот медикамент, так сильно действующий в организме, не убивал микробы in vitro. По-видимому, это означало, что, попадая в человеческое тело, препарат разрушался и при этом выделялся некий токсичный для бактерий элемент. То же самое происходило с атоксилом. Эрлих доказал, что введенный в организм атоксил преобразовывался в вещество, содержащее мышьяк, смертельное для трипаносом.
Систематизированное изучение производных продуктов, близких к пронтозилу, показало, что бактериостатическое действие этих соединений обусловлено только одной частью молекулы — парааминофенилсульфамидом. Сотрудники Пастеровского института, возобновив опыты над этой частью молекулы, сравнительно простой, увидели, что именно она обусловливает действие этого препарата. Тогда они выдвинули гипотезу, что пронтозил распадается в организме. Их предположение позже подтвердилось — парааминофенилсульфамид был обнаружен в крови и моче больных, которым вводили пронтозил.
Это открытие коренным образом изменяло способ применения препарата. Пронтозил был запатентован фирмой «Байер», и таким образом больные всего мира попали бы в зависимость от этой фирмы, в то время как сульфамиды, уже известные вещества, могла выпускать любая химическая фабрика. Сульфамиды с давних пор употреблялись в производстве красителей, потому что их очень стойкие молекулы придавали устойчивость тем красящим веществам, в которых они содержались. Они «цеплялись» застрептококки так же, как за окрашиваемые предметы.
Медики Англии и Франции пустили в ход этот новый вид оружия для борьбы против инфекций. «Химик, — писал профессор Фурно, — дает жизнь медикаменту, но врач поддерживает его первые шаги». Во Франции в Пастеровском институте Ренэ Мартен и Альбер Делонэ добились успехов, которые потрясли врачей. В Англии новый препарат получил признание благодаря очень тщательному изучению его действия при родильной горячке, проведенному Леонардом Кольбруком и Мив Кенни. Оба работали в больнице королевы Шарлотты (как уже было сказано, доктор Кольбрук ушел из Сент-Мэри в 1930 году). Хотя Листер некогда значительно улучшил родовспоможение асептикой, однако послеродовая инфекция была еще частым явлением в больницах Лондона и смертность в этих случаях составляла около двадцати процентов. В 1936 году Кольбрук и Кенни на основании результатов лечения шестидесяти четырех случаев родильной горячки с полным правом могли заявить, что процент смертности снизился до 4,7. Контролем служили остальные родильные дома Лондона, где смертность оставалась прежней — 20%. Свидетельство казалось неопровержимым.