Страница:
При экстраполяции на людей исследований, проведенных на стареющих мышах, можно полагать, что сам возраст не уменьшает реакцию на бактериальные антигены в хорошо васкуляризированных органах, например легких. Однако в менее васкуляризированных областях, таких как кожа, отмечается уменьшение хемотаксиса фагоцитов, что уменьшает их способность достигнуть очага инфекции. In vitro у нейтрофилов пожилых, выделенных из их кожных покровов, отмечается также уменьшение всех составляющих процесса фагоцитоза: прилипания (адгезии), миграции, дегрануляции. Кроме того, с возрастом уменьшается активация макрофагов, что частично связано с уменьшением гамма-интерферонового сигнала от Т-лимфоцитов.
Меньшее количество Т-лимфоцитов и нарушение экспрессии генов уменьшают возможность Т-лимфоцитов привлекать макрофаги периферической крови в очаги воспаления, что увеличивает восприимчивость старых мышей к туберкулезу, и, возможно, является причиной роста первичного туберкулеза и реактивации старых очагов у людей пожилого возраста. Лизис чужеродных клеток возможен за счет активации системы комплемента NK-клетками или нейтрофилами. И если активность комплемента мало изменяется с возрастом, изменения нейтрофильной активности описаны выше, то активность ответа NK-клеток на стрессорные воздействия, такие как болезнь, с возрастом снижается.
Основные изменения в специфической иммунной системе, связанные с возрастом, определяются возрастными изменениями тимуса. К 60 годам в периферической крови сокращается содержание гормонов тимуса, а ткань тимуса замещается фиброзной тканью. Теоретически возмещение потерь гормонов тимуса может улучшать функции специфической иммунной системы, однако с клинической точки зрения такой необходимости не возникает.
В системе клеточного иммунитета с возрастом не отмечается снижения в периферической крови общего числа лимфоцитов, моноцитов, NK-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Часто ассоциирующаяся с возрастом лимфопения больше взаимосвязана с увеличением смертности у пожилых, а не является возрастзависимым фактором. Большинство исследований, посвященных изучению содержания Т– и В-лимфоцитов, не выявили достоверного изменения их содержания в периферической крови, связанного с возрастом, за исключением пожилых больных с хроническими заболеваниями, у которых отмечалось снижение количества Т-лимфоцитов. Нет также достоверных изменений в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров (Т4/Т8). С возрастом происходит только увеличение клеток памяти (CD45). Основные изменения, связанные с возрастом, характеризуются снижением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на неспецифические митогены. Кроме того, отмечается снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены вирусов. Одной из причин, приводящей к снижению пролиферативной активности лимфоцитов, является снижение продукции лимфокинов, в основном интерлейкина-2 (ИЛ-2).
С возрастом происходит снижение количества рецепторов к ИЛ-2 и уменьшается экспрессия ИЛ-2 и рецептора ИЛ-2 в мРНК. Также с возрастом отмечается увеличение уровня ИЛ-6, что ассоциируется с такими возрастзависимыми болезнями, как множественная миелома, остеопороз, болезнь Альцгеймера. У пожилых людей изменяются реакции гиперчувствительности замедленного типа, в частности кожные реакции на антигены. В группе пожилых отмечается отсутствие реакции в кожной пробе в 18–60 % случаев в зависимости от наличия хронических заболеваний и физической активности пациентов. Эти изменения необходимо учитывать при интерпретации диагностических кожных проб, в частности туберкулиновой, используемой в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза.
Со стороны гуморальной системы не отмечается изменения уровня иммуноглобулинов. Однако с возрастом уменьшается титр антител в ответ на иммунизацию, изменяются и сроки появления антител в крови у пожилых – пиковая концентрация антител у пожилых отмечается на 2–6-й неделях от иммунизации, по сравнению со 2–3-й неделями у молодых. Для пожилых более характерно появление органных аутоантител, в частности антител к тиреоглобулину и париетальным клеткам желудка, и органонеспецифических аутоантител (антитела к ДНК, ревматоидный фактор). С возрастом увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов. Walford отводит аутоиммунитету важную роль в процессах старения. Аутоиммунные реакции могут играть важную физиологическую роль в регенеративном и реконструктивном процессах, которые продолжаются в течение всего периода старения. Некоторые аутоиммунные реакции становятся клинически значимыми, поскольку приводят к развитию таких заболеваний, как пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, темпоральный артериит (болезнь Хортона). С увеличением количества антифосфолипидных антител и антител к сосудистым гепаринсульфатпротсогликанам у пожилых связывают учащение тромбозов.
Возраст сам по себе может быть фактором риска онкологических заболеваний, но иммунная система является важнейшим механизмом, элиминирующим раковые клетки из организма, и ее дисфункции приводят к увеличению риска онкологических заболеваний. Однако в каком взаимоотношении находятся снижение активности иммуных реакций и увеличение риска развития рака, неизвестно. Увеличение числа онкологических заболеваний с возрастом рядом исследователей объясняется тем, что у данной возрастной категории больных выявляются онкологические заболевания, индуцированные десятилетия назад.
Есть два основных пути влияния иммунологических возрастных изменений на формирование злокачественных новообразований. Первый – это дисрегуляция пролиферации клеток, управляемых иммунной системой. Второй – это нарушение элиминации злокачественных клеток иммунной системой стареющего организма. Вероятно, такие заболевания, как миеломная болезнь, В-лимфомы возникают вследствие потери контроля за пролиферацией тканей.
Наиболее значимые клинические изменения, связанные со снижением иммунитета у пожилых, проявляются в увеличении заболеваемости и смертности от инфекций; безусловно, преобладают кожные инфекции, пневмония, инфекции мочевых путей, грипп, герпес.
В дополнение к сниженному иммунитету свою роль играют такие факторы, как уменьшение кашлевого рефлекса, и как следствие – увеличение риска аспирационной пневмонии, недержание мочи и кала, предрасполагающие к инфекции мочевых путей, частое применение антибиотиков также приводит к формированию антибиотикорезистентных штаммов условно-патогенной микрофлоры. Пониженная иммунная реакция приводит к нетипичному течению инфекции у пожилых, они хуже отвечают на проводимую терапию, болеют чаще и длительнее, чем люди молодого возраста. Типичные симптомы инфекции часто отсутствуют, и при физическом недомогании у пожилых всегда нужно исключить ее возможность. У пожилых часто отсутствует лихорадка, лейкоцитоз, изменения на рентгенограммах легких, симптом раздражения брюшины.
В отличие от незначительных возрастных изменений в иммунной системе вторичный иммунодефицит под влиянием других факторов, обусловленных возрастом, может приводить к более серьезным изменениям иммунитета. К вторичному иммунодефициту в пожилом возрасте могут приводить плохое питание с уменьшением калорийности пищи, содержания витаминов и микроэлементов, та же причина может приводить к снижению числа лимфоцитов до 1500 в 1 мкл, а тяжелое недоедание снижает их число до 900 в 1 мкл. Хронические заболевания, хроническая сердечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, деменция также приводят к вторичному иммунодефициту. Немаловажное значение у пожилых имеет и вторичный иммунодефицит, связанный с приемом большого количества лекарственных препаратов.
Такие препараты, как аналгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), стероиды, противосудорожные средства, антибиотики, антипсихотические средства, гипогликемические, антигипертензивные, диуретические препараты, антидепрессанты, Н2-блокаторы, снотворные и седативные препараты, аллопуринол приводят к снижению числа нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, T-лимфоциты имеют кальциевые каналы, холинергические и адренергические рецепторы, и поэтому прием препаратов, воздействующих на эти рецепторы, также может приводить к иммунодефициту. Изменения в иммунной системе, обусловленные возрастом, у пожилых людей незначительны. Высокая инфекционная заболеваемость и связанная с ней смертность не обусловлены возрастом. Вероятнее всего, это связано с вторичным иммунодефицитом, возникающим под влиянием плохого питания, хронических заболеваний, полифармакотерапии.
Общие закономерности старения
Старение связано с изменениями, происходящими на всех уровнях организации живой материи – молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном. Закономерные возрастные изменения организма называются гомеорезом. Гомеорез – траектория изменения состояния физиологических систем всего организма в течение жизни. Определение гомеореза позволяет прогнозировать возрастное развитие, его естественное, ускоренное, преждевременное (прогерия) или, напротив, замедленное старение. Впервые о синдроме преждевременного старения заговорили 100 лет назад. И неудивительно, такие случаи встречаются один раз на 4–8 миллионов младенцев.
Прогерия (от греческого prо – раньше, gerontos – старец) – крайне редкое генетическое заболевание, ускоряющее процесс старения примерно в 8–10 раз. Проще говоря, ребенок за один год стареет на 10–15 лет. Восьмилетний выглядит на 80 лет – с сухой морщинистой кожей, облысевшей головой… Эти дети обычно погибают в 13–14 лет после нескольких инфарктов и инсультов на фоне прогрессирующего атеросклероза, катаракты, глаукомы, полной потери зубов и т. д. И лишь немногие живут до 20 лет или дольше. До последнего времени не удавалось определить причину прогерии. И лишь недавно американские исследователи обнаружили, что причиной «детской старости», или прогерии Хатчинсона – Гилфорда является лишь одиночная мутация. По словам директора Национального института исследования генома Френсиса Колинза, руководившего исследованием, эта болезнь не является наследственной. Точечная мутация – когда в молекуле ДНК изменен лишь один нуклеотид – мутированная форма гена LMNA, возникает заново у каждого больного. Люди, страдающие прогерией, умирают главным образом именно от болезней, характерных для глубокой старости.
При росте чуть более одного метра американец Джон Такет (1988–2004) в 13 лет весил около 11,3 кг. У него не было волос, зато был полный набор сердечно-сосудистых заболеваний, которыми страдают пожилые люди. Каждый день он принимал аспирин и массу других лекарств.
Для процесса старения характерны: гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность и гетерокатефтенность.
Гетерохронность – это различие во времени наступления старения отдельных клеток, тканей, органов, систем. Так, атрофия вилочковой железы у человека начинается в 13–15 лет, функция половых желез существенно изменяется в климактерическом периоде, а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне даже в глубокой старости. Гетерохронность старения установлена и по отношению к различным отделам ЦНС, эндокринной системы.
Гетеротопность – выраженность возрастных изменений неодинакова в различных органах, в разных структурах одного и того же органа. Например, старение пучковой зоны коры надпочечников выражено больше, чем клубочковой и сетчатой зоны; в миокарде старых людей наряду с дегенеративно имененными кардиомиоцитами встречаются относительно интактные.
Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях, возникая довольно рано, они медленно и относительно плавно прогрессируют, в других – развиваются позже, но стремительно, влияя на функциональное состояние всего организма. Например, изменения опорно-двигательного аппарата медленно нарастают с возрастом; сдвиги в ряде структур мозга возникают поздно, но быстро прогрессируют, нарушая его функцию.
И наконец, гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанная с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме. Весь этот комплекс изменений, свидетельствующий о неравномерности течения старения, доказывает, что старение нельзя рассматривать как постепенное угасание, плавное гармоничное затухание обмена и функции организма. В процессе старения возникают лимитирующие звенья, «узкие» места, которые и способствуют развитию определенных патологических процессов. Например, секреция половых стероидных гормонов уменьшается, а гонадотропных гормонов гипофиза увеличивается.
Теории старения
Меньшее количество Т-лимфоцитов и нарушение экспрессии генов уменьшают возможность Т-лимфоцитов привлекать макрофаги периферической крови в очаги воспаления, что увеличивает восприимчивость старых мышей к туберкулезу, и, возможно, является причиной роста первичного туберкулеза и реактивации старых очагов у людей пожилого возраста. Лизис чужеродных клеток возможен за счет активации системы комплемента NK-клетками или нейтрофилами. И если активность комплемента мало изменяется с возрастом, изменения нейтрофильной активности описаны выше, то активность ответа NK-клеток на стрессорные воздействия, такие как болезнь, с возрастом снижается.
Основные изменения в специфической иммунной системе, связанные с возрастом, определяются возрастными изменениями тимуса. К 60 годам в периферической крови сокращается содержание гормонов тимуса, а ткань тимуса замещается фиброзной тканью. Теоретически возмещение потерь гормонов тимуса может улучшать функции специфической иммунной системы, однако с клинической точки зрения такой необходимости не возникает.
В системе клеточного иммунитета с возрастом не отмечается снижения в периферической крови общего числа лимфоцитов, моноцитов, NK-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Часто ассоциирующаяся с возрастом лимфопения больше взаимосвязана с увеличением смертности у пожилых, а не является возрастзависимым фактором. Большинство исследований, посвященных изучению содержания Т– и В-лимфоцитов, не выявили достоверного изменения их содержания в периферической крови, связанного с возрастом, за исключением пожилых больных с хроническими заболеваниями, у которых отмечалось снижение количества Т-лимфоцитов. Нет также достоверных изменений в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров (Т4/Т8). С возрастом происходит только увеличение клеток памяти (CD45). Основные изменения, связанные с возрастом, характеризуются снижением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на неспецифические митогены. Кроме того, отмечается снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены вирусов. Одной из причин, приводящей к снижению пролиферативной активности лимфоцитов, является снижение продукции лимфокинов, в основном интерлейкина-2 (ИЛ-2).
С возрастом происходит снижение количества рецепторов к ИЛ-2 и уменьшается экспрессия ИЛ-2 и рецептора ИЛ-2 в мРНК. Также с возрастом отмечается увеличение уровня ИЛ-6, что ассоциируется с такими возрастзависимыми болезнями, как множественная миелома, остеопороз, болезнь Альцгеймера. У пожилых людей изменяются реакции гиперчувствительности замедленного типа, в частности кожные реакции на антигены. В группе пожилых отмечается отсутствие реакции в кожной пробе в 18–60 % случаев в зависимости от наличия хронических заболеваний и физической активности пациентов. Эти изменения необходимо учитывать при интерпретации диагностических кожных проб, в частности туберкулиновой, используемой в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза.
Со стороны гуморальной системы не отмечается изменения уровня иммуноглобулинов. Однако с возрастом уменьшается титр антител в ответ на иммунизацию, изменяются и сроки появления антител в крови у пожилых – пиковая концентрация антител у пожилых отмечается на 2–6-й неделях от иммунизации, по сравнению со 2–3-й неделями у молодых. Для пожилых более характерно появление органных аутоантител, в частности антител к тиреоглобулину и париетальным клеткам желудка, и органонеспецифических аутоантител (антитела к ДНК, ревматоидный фактор). С возрастом увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов. Walford отводит аутоиммунитету важную роль в процессах старения. Аутоиммунные реакции могут играть важную физиологическую роль в регенеративном и реконструктивном процессах, которые продолжаются в течение всего периода старения. Некоторые аутоиммунные реакции становятся клинически значимыми, поскольку приводят к развитию таких заболеваний, как пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, темпоральный артериит (болезнь Хортона). С увеличением количества антифосфолипидных антител и антител к сосудистым гепаринсульфатпротсогликанам у пожилых связывают учащение тромбозов.
Возраст сам по себе может быть фактором риска онкологических заболеваний, но иммунная система является важнейшим механизмом, элиминирующим раковые клетки из организма, и ее дисфункции приводят к увеличению риска онкологических заболеваний. Однако в каком взаимоотношении находятся снижение активности иммуных реакций и увеличение риска развития рака, неизвестно. Увеличение числа онкологических заболеваний с возрастом рядом исследователей объясняется тем, что у данной возрастной категории больных выявляются онкологические заболевания, индуцированные десятилетия назад.
Есть два основных пути влияния иммунологических возрастных изменений на формирование злокачественных новообразований. Первый – это дисрегуляция пролиферации клеток, управляемых иммунной системой. Второй – это нарушение элиминации злокачественных клеток иммунной системой стареющего организма. Вероятно, такие заболевания, как миеломная болезнь, В-лимфомы возникают вследствие потери контроля за пролиферацией тканей.
Наиболее значимые клинические изменения, связанные со снижением иммунитета у пожилых, проявляются в увеличении заболеваемости и смертности от инфекций; безусловно, преобладают кожные инфекции, пневмония, инфекции мочевых путей, грипп, герпес.
В дополнение к сниженному иммунитету свою роль играют такие факторы, как уменьшение кашлевого рефлекса, и как следствие – увеличение риска аспирационной пневмонии, недержание мочи и кала, предрасполагающие к инфекции мочевых путей, частое применение антибиотиков также приводит к формированию антибиотикорезистентных штаммов условно-патогенной микрофлоры. Пониженная иммунная реакция приводит к нетипичному течению инфекции у пожилых, они хуже отвечают на проводимую терапию, болеют чаще и длительнее, чем люди молодого возраста. Типичные симптомы инфекции часто отсутствуют, и при физическом недомогании у пожилых всегда нужно исключить ее возможность. У пожилых часто отсутствует лихорадка, лейкоцитоз, изменения на рентгенограммах легких, симптом раздражения брюшины.
В отличие от незначительных возрастных изменений в иммунной системе вторичный иммунодефицит под влиянием других факторов, обусловленных возрастом, может приводить к более серьезным изменениям иммунитета. К вторичному иммунодефициту в пожилом возрасте могут приводить плохое питание с уменьшением калорийности пищи, содержания витаминов и микроэлементов, та же причина может приводить к снижению числа лимфоцитов до 1500 в 1 мкл, а тяжелое недоедание снижает их число до 900 в 1 мкл. Хронические заболевания, хроническая сердечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, деменция также приводят к вторичному иммунодефициту. Немаловажное значение у пожилых имеет и вторичный иммунодефицит, связанный с приемом большого количества лекарственных препаратов.
Такие препараты, как аналгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), стероиды, противосудорожные средства, антибиотики, антипсихотические средства, гипогликемические, антигипертензивные, диуретические препараты, антидепрессанты, Н2-блокаторы, снотворные и седативные препараты, аллопуринол приводят к снижению числа нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, T-лимфоциты имеют кальциевые каналы, холинергические и адренергические рецепторы, и поэтому прием препаратов, воздействующих на эти рецепторы, также может приводить к иммунодефициту. Изменения в иммунной системе, обусловленные возрастом, у пожилых людей незначительны. Высокая инфекционная заболеваемость и связанная с ней смертность не обусловлены возрастом. Вероятнее всего, это связано с вторичным иммунодефицитом, возникающим под влиянием плохого питания, хронических заболеваний, полифармакотерапии.
Общие закономерности старения
Мы – следствие законов природы и в то же время их жертва.
Бертран Рассел
…Omnes una manet nox, еt calcanda semel via leti.
(Всех ожидает одна и та же ночь, всем придется когда-нибудь вступить на смертную тропу.)
Гораций Оды. I, 28, 15
Старение связано с изменениями, происходящими на всех уровнях организации живой материи – молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном. Закономерные возрастные изменения организма называются гомеорезом. Гомеорез – траектория изменения состояния физиологических систем всего организма в течение жизни. Определение гомеореза позволяет прогнозировать возрастное развитие, его естественное, ускоренное, преждевременное (прогерия) или, напротив, замедленное старение. Впервые о синдроме преждевременного старения заговорили 100 лет назад. И неудивительно, такие случаи встречаются один раз на 4–8 миллионов младенцев.
Прогерия (от греческого prо – раньше, gerontos – старец) – крайне редкое генетическое заболевание, ускоряющее процесс старения примерно в 8–10 раз. Проще говоря, ребенок за один год стареет на 10–15 лет. Восьмилетний выглядит на 80 лет – с сухой морщинистой кожей, облысевшей головой… Эти дети обычно погибают в 13–14 лет после нескольких инфарктов и инсультов на фоне прогрессирующего атеросклероза, катаракты, глаукомы, полной потери зубов и т. д. И лишь немногие живут до 20 лет или дольше. До последнего времени не удавалось определить причину прогерии. И лишь недавно американские исследователи обнаружили, что причиной «детской старости», или прогерии Хатчинсона – Гилфорда является лишь одиночная мутация. По словам директора Национального института исследования генома Френсиса Колинза, руководившего исследованием, эта болезнь не является наследственной. Точечная мутация – когда в молекуле ДНК изменен лишь один нуклеотид – мутированная форма гена LMNA, возникает заново у каждого больного. Люди, страдающие прогерией, умирают главным образом именно от болезней, характерных для глубокой старости.
При росте чуть более одного метра американец Джон Такет (1988–2004) в 13 лет весил около 11,3 кг. У него не было волос, зато был полный набор сердечно-сосудистых заболеваний, которыми страдают пожилые люди. Каждый день он принимал аспирин и массу других лекарств.
Для процесса старения характерны: гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность и гетерокатефтенность.
Гетерохронность – это различие во времени наступления старения отдельных клеток, тканей, органов, систем. Так, атрофия вилочковой железы у человека начинается в 13–15 лет, функция половых желез существенно изменяется в климактерическом периоде, а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне даже в глубокой старости. Гетерохронность старения установлена и по отношению к различным отделам ЦНС, эндокринной системы.
Гетеротопность – выраженность возрастных изменений неодинакова в различных органах, в разных структурах одного и того же органа. Например, старение пучковой зоны коры надпочечников выражено больше, чем клубочковой и сетчатой зоны; в миокарде старых людей наряду с дегенеративно имененными кардиомиоцитами встречаются относительно интактные.
Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях, возникая довольно рано, они медленно и относительно плавно прогрессируют, в других – развиваются позже, но стремительно, влияя на функциональное состояние всего организма. Например, изменения опорно-двигательного аппарата медленно нарастают с возрастом; сдвиги в ряде структур мозга возникают поздно, но быстро прогрессируют, нарушая его функцию.
И наконец, гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанная с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме. Весь этот комплекс изменений, свидетельствующий о неравномерности течения старения, доказывает, что старение нельзя рассматривать как постепенное угасание, плавное гармоничное затухание обмена и функции организма. В процессе старения возникают лимитирующие звенья, «узкие» места, которые и способствуют развитию определенных патологических процессов. Например, секреция половых стероидных гормонов уменьшается, а гонадотропных гормонов гипофиза увеличивается.
Теории старения
Интересно, что многие геронтологи стараются создать либо собственную теорию старения, либо модифицируют уже имеющуюся. Описания старческих изменений в организме можно найти у врачей и мыслителей древности Гиппократа, Галена, Аристотеля, Цицерона, Ибн Сины.
Живший в XVIII веке в Pоссии И. Фишер одним из первых обратился к изучению вопросов долголетия, написав книгу «О старости, ее степенях и болезнях» (1754). Заслуживает упоминания книга русского врача П.Н. Енгалычева «О продлении человеческой жизни: как достигнуть здоровой, веселой и глубокой старости» (1801).
И.И. Мечников выдвинул аутоинтоксикационную теорию старения, утверждающую, что старение – результат аутоинтоксикации организма, связанной с функцией кишечника. Он совершенно справедливо считал, что с помощью ортобиоза, т. е. системы разумного образа жизни и питания удастся увеличить продолжительность жизни человека. Развитие этой теории получено после определения роли эндотоксина в физиологии и патологии человека.
Эндотоксин – наружная часть грамотрицательных бактерий, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль. Его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестны противоопухолевое, радиозащитное, адреномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липополисахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона. Не исключено, что связывание небольших количеств эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистентности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме.
Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являсь синсетайзером этой системы. Результатом нормального взаимодействия ипополисахаридов аутофлоры с организмом является наработка специфических антител. Учитывая тот факт, что эндотоксин является облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность, уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунологического равновесия организма пожилого чеовека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением интенсивности антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы или изменением физиологических условий контакта между организмом и антигенами среды. Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липополисахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты.
Адекватное функционирование эндотоксинсвязывающих систем (ЛПВП, PMN, специфические иммуноглобулины) не представляет угрозы для больного, так как токсические эффекты липополисахарида выражены нерезко. В тех же случаях, когда количество поступающего липополисахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (возникшей в результате развития признаков недостаточности кровообращения, а также сниженной фагоцитарной активности нейтрофилов и ЭСА-ЛПВП, да и просто возрастной инволюции), липополисахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента). Это взаимодействие приводит к выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Развитие подобной ситуации непосредственно связано с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови.
В случае развития терминальных осложнений все это, в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до развития клиники нейротоксикоза, несущей в себе классические атрибуты эндотоксинового шока. Снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липополисахаридах полиморфоядерных лейкоцитов, способных трансформироваться в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере благоприятствовать развитию так называемой гипостатической пневмонии, являющейся, как правило, в начальной стадии абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причинами, приводящими к возникновению гипостатической пневмонии, являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и старческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины, нарушающие вентиляцию легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.
И.П. Павлов связывал ведущие механизмы старения с изменениями нервной деятельности. Ученые его школы открыли важнейшие закономерности возрастных изменений высшей нервной деятельности. Общеизвестная роль апоптоза во многих физиологических и патофизиологических состояниях в последние годы подтверждена значительным количеством исследований в этой области. Действительно, понимание данного явления как фундаментального процесса тканевого гомеостаза стало возможным благодаря открытию апоптоза Kerr, Wilie, Currie, которые в 1972 году впервые обосновали жизненно необходимый баланс между клеточной потерей и клеточным ростом в патологически не измененных тканях, показав, что число митозов находится в обратно пропорциональной зависимости со степенью выраженности апоптоза, а также важное значение апоптоза в поддержании процесса элиминации «отработавших свой ресурс» клеток многоклеточного организма. Сегодня, наряду с пониманием роли апоптоза в формировании клеточного гомеостаза, базовые апоптотические механизмы являются одними из важнейших в процессе эволюции. В рамках традиционных представлений, принятых в общей патологии, клеточную гибель рассматривали как пассивный дегенеративный процесс, наступающий вследствие необратимого повреждения клетки.
Токсический тип клеточной гибели обычно обозначают термином «некроз». Нетоксическую гибель клеток (апоптоз) длительное время считали присущей лишь эмбриональному развитию и морфогенезу, но именно последнее позволяет предполагать его активное участие в процессах старения.
В ряде работ последних лет В.П.Скулачев развивает концепцию феноптоза как механизма запрограммированной смерти и старения. При этом под феноптозом понимается процесс биохимического самоуничтожения (самоубийства) на уровне организма. На субклеточном уровне запрограммированным механизмом самоуничтожения является митоптоз, на клеточном – апоптоз, надклеточном – коллективный апоптоз, органоптоз. Постулируется, что «любая достаточно сложная биологическая система снабжена программой самоликвидации ее составных частей. Подобная программа реализуется, если данная составляющая оказывается вредной (а иногда просто ненужной) для системы в целом.
Широко известен пример запрограммированной смерти тихоокеанского лосося (Oncorhynchus), который умирает с признаками ускоренного старения вскоре после того, как вымечет икру. При этом процесс старения включается, когда лосось покидает океан и направляется по реке к ее верховьям, где и мечет икру. За это время в организме лосося резко повышается уровень глюкозы, жирных кислот и холестерина в крови (до 25,9 ммоль/л – 1000 мг% во время нереста), повышается функция надпочечников, что сопровождается атрофией тимуса и ожирением. Смерть наступает от множественных инфарктов миокарда, мозга, почек, легких (Wexler, 1976). Старение и смерть не наступают, если у лосося удалить надпочечники или гонады (Robertson, Wexler, 1962).
В.П. Скулачев полагает, что процесс старения у животных, включая млекопитающих, представляет собой медленный феноптоз. Биологический смысл этого феномена, вероятно, заключается в его ускоряющем действии на эволюцию: в известных пределах укорочение жизни может благоприятно сказаться на темпе эволюции благодаря сопутствующей этому ускорению смене поколений. Данный механизм эволюционно выгоден в условиях ухудшения внешних условий обитания. Когда условия обитания улучшаются, темп эволюции замедляется, что проявляется снижением плодовитости и увеличением продолжительности жизни.
Значительный вклад в развитие отечественной геронтологии внес А.А. Богомолец, придававший ведущее значение в механизмах старения соединительной ткани и полагавший, что возрастные изменения в ее метаболизме отражаются на старении организма в целом. На основе этих представлений он предложил использовать цитотоксические сыворотки для положительного воздействия на организм в старости.
А.В. Нагорный и его школа собрали большой фактический материал об особенностях течения старения и связали этот процесс с затухающим самообновлением протоплазмы. Одной из синтетических теорий старения является адаптационно-регуляторная теория, предложенная В.В. Фролькисом.
Согласно свободнорадикальной теории старения, сформулированной впервые D. Harman и Н.М. Эмануэлем, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О2—), Н2О2, гидроксильного радикала и, возможно, синглетного кислорода (↑О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды), что лежит в основе старения и связанных с ним заболеваний. Наиболее популярными являются теории старения, в основу которых положены нарушения генетического аппарата клетки. Первичные механизмы старения связаны с нарушениями в регуляции генома. Плодотворными для развития геронтологии были работы L. Orgel (1963), рассматривавшего процесс старения как следствие «катастрофы ошибок», накапливающихся в макромолекулах вследствие нерепарируемых повреждений. Pазличия в эффективности репарации ДНК могут лежать в основе видовых различий в продолжительности жизни животных (R. Hart, R. Setlow, 1974).
Значителен вклад в установление молекулярно-генетических механизмов старения R. Cutler, F. Verzar, L. Szillard, B. Strehler (60–70-е годы). В СССP это направление развивал В.В. Фролькис, сформулировавший генно-регуляторную теорию старения. Значение возрастного гипометилирования ДНК в механизмах старения впервые было выявлено в работах Б.Ф. Ванюшина (1973).
C работами L. Hayflick (1961) связаны представления о конечном числе возможных удвоений клеток как факторе, определяющем продолжительность индивидуальной жизни («лимит Хейфлика»). Впоследствии было показано, что при репликативном копировании ДНК концевые повторы ее оснований (теломеры) не копируются, и поэтому с каждым делением ДНК становится короче. Этот феномен, теоретически предсказанный А.М. Оловниковым (1971, 1972) и J. Watson (1972), получил свое блестящее подтверждение в исследованиях, вскрывших молекулярные механизмы укорочения теломер.
Известно, что большинство клеток организма человека, до того как они состарятся, могут делиться только определенное количество раз. Клетки из разных тканей, такие, как остеобласты в костях, эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах, ретинальные пигментные эпителиальные клетки глаз, фибробласты кожи, лимфоциты крови и многие другие могут быть выращены в лабораторных условиях, однако лимит их жизни ограничен и определяется примерно 20–100 удвоениями (в зависимости от возраста донора), а затем они прекращают деление и входят в состояние, называемое возрастным или клеточным старением.
Живший в XVIII веке в Pоссии И. Фишер одним из первых обратился к изучению вопросов долголетия, написав книгу «О старости, ее степенях и болезнях» (1754). Заслуживает упоминания книга русского врача П.Н. Енгалычева «О продлении человеческой жизни: как достигнуть здоровой, веселой и глубокой старости» (1801).
И.И. Мечников выдвинул аутоинтоксикационную теорию старения, утверждающую, что старение – результат аутоинтоксикации организма, связанной с функцией кишечника. Он совершенно справедливо считал, что с помощью ортобиоза, т. е. системы разумного образа жизни и питания удастся увеличить продолжительность жизни человека. Развитие этой теории получено после определения роли эндотоксина в физиологии и патологии человека.
Эндотоксин – наружная часть грамотрицательных бактерий, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль. Его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестны противоопухолевое, радиозащитное, адреномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липополисахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона. Не исключено, что связывание небольших количеств эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистентности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме.
Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являсь синсетайзером этой системы. Результатом нормального взаимодействия ипополисахаридов аутофлоры с организмом является наработка специфических антител. Учитывая тот факт, что эндотоксин является облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность, уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунологического равновесия организма пожилого чеовека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением интенсивности антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы или изменением физиологических условий контакта между организмом и антигенами среды. Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липополисахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты.
Адекватное функционирование эндотоксинсвязывающих систем (ЛПВП, PMN, специфические иммуноглобулины) не представляет угрозы для больного, так как токсические эффекты липополисахарида выражены нерезко. В тех же случаях, когда количество поступающего липополисахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (возникшей в результате развития признаков недостаточности кровообращения, а также сниженной фагоцитарной активности нейтрофилов и ЭСА-ЛПВП, да и просто возрастной инволюции), липополисахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента). Это взаимодействие приводит к выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Развитие подобной ситуации непосредственно связано с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови.
В случае развития терминальных осложнений все это, в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до развития клиники нейротоксикоза, несущей в себе классические атрибуты эндотоксинового шока. Снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липополисахаридах полиморфоядерных лейкоцитов, способных трансформироваться в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере благоприятствовать развитию так называемой гипостатической пневмонии, являющейся, как правило, в начальной стадии абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причинами, приводящими к возникновению гипостатической пневмонии, являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и старческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины, нарушающие вентиляцию легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.
И.П. Павлов связывал ведущие механизмы старения с изменениями нервной деятельности. Ученые его школы открыли важнейшие закономерности возрастных изменений высшей нервной деятельности. Общеизвестная роль апоптоза во многих физиологических и патофизиологических состояниях в последние годы подтверждена значительным количеством исследований в этой области. Действительно, понимание данного явления как фундаментального процесса тканевого гомеостаза стало возможным благодаря открытию апоптоза Kerr, Wilie, Currie, которые в 1972 году впервые обосновали жизненно необходимый баланс между клеточной потерей и клеточным ростом в патологически не измененных тканях, показав, что число митозов находится в обратно пропорциональной зависимости со степенью выраженности апоптоза, а также важное значение апоптоза в поддержании процесса элиминации «отработавших свой ресурс» клеток многоклеточного организма. Сегодня, наряду с пониманием роли апоптоза в формировании клеточного гомеостаза, базовые апоптотические механизмы являются одними из важнейших в процессе эволюции. В рамках традиционных представлений, принятых в общей патологии, клеточную гибель рассматривали как пассивный дегенеративный процесс, наступающий вследствие необратимого повреждения клетки.
Токсический тип клеточной гибели обычно обозначают термином «некроз». Нетоксическую гибель клеток (апоптоз) длительное время считали присущей лишь эмбриональному развитию и морфогенезу, но именно последнее позволяет предполагать его активное участие в процессах старения.
В ряде работ последних лет В.П.Скулачев развивает концепцию феноптоза как механизма запрограммированной смерти и старения. При этом под феноптозом понимается процесс биохимического самоуничтожения (самоубийства) на уровне организма. На субклеточном уровне запрограммированным механизмом самоуничтожения является митоптоз, на клеточном – апоптоз, надклеточном – коллективный апоптоз, органоптоз. Постулируется, что «любая достаточно сложная биологическая система снабжена программой самоликвидации ее составных частей. Подобная программа реализуется, если данная составляющая оказывается вредной (а иногда просто ненужной) для системы в целом.
Широко известен пример запрограммированной смерти тихоокеанского лосося (Oncorhynchus), который умирает с признаками ускоренного старения вскоре после того, как вымечет икру. При этом процесс старения включается, когда лосось покидает океан и направляется по реке к ее верховьям, где и мечет икру. За это время в организме лосося резко повышается уровень глюкозы, жирных кислот и холестерина в крови (до 25,9 ммоль/л – 1000 мг% во время нереста), повышается функция надпочечников, что сопровождается атрофией тимуса и ожирением. Смерть наступает от множественных инфарктов миокарда, мозга, почек, легких (Wexler, 1976). Старение и смерть не наступают, если у лосося удалить надпочечники или гонады (Robertson, Wexler, 1962).
В.П. Скулачев полагает, что процесс старения у животных, включая млекопитающих, представляет собой медленный феноптоз. Биологический смысл этого феномена, вероятно, заключается в его ускоряющем действии на эволюцию: в известных пределах укорочение жизни может благоприятно сказаться на темпе эволюции благодаря сопутствующей этому ускорению смене поколений. Данный механизм эволюционно выгоден в условиях ухудшения внешних условий обитания. Когда условия обитания улучшаются, темп эволюции замедляется, что проявляется снижением плодовитости и увеличением продолжительности жизни.
Значительный вклад в развитие отечественной геронтологии внес А.А. Богомолец, придававший ведущее значение в механизмах старения соединительной ткани и полагавший, что возрастные изменения в ее метаболизме отражаются на старении организма в целом. На основе этих представлений он предложил использовать цитотоксические сыворотки для положительного воздействия на организм в старости.
А.В. Нагорный и его школа собрали большой фактический материал об особенностях течения старения и связали этот процесс с затухающим самообновлением протоплазмы. Одной из синтетических теорий старения является адаптационно-регуляторная теория, предложенная В.В. Фролькисом.
Согласно свободнорадикальной теории старения, сформулированной впервые D. Harman и Н.М. Эмануэлем, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О2—), Н2О2, гидроксильного радикала и, возможно, синглетного кислорода (↑О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды), что лежит в основе старения и связанных с ним заболеваний. Наиболее популярными являются теории старения, в основу которых положены нарушения генетического аппарата клетки. Первичные механизмы старения связаны с нарушениями в регуляции генома. Плодотворными для развития геронтологии были работы L. Orgel (1963), рассматривавшего процесс старения как следствие «катастрофы ошибок», накапливающихся в макромолекулах вследствие нерепарируемых повреждений. Pазличия в эффективности репарации ДНК могут лежать в основе видовых различий в продолжительности жизни животных (R. Hart, R. Setlow, 1974).
Значителен вклад в установление молекулярно-генетических механизмов старения R. Cutler, F. Verzar, L. Szillard, B. Strehler (60–70-е годы). В СССP это направление развивал В.В. Фролькис, сформулировавший генно-регуляторную теорию старения. Значение возрастного гипометилирования ДНК в механизмах старения впервые было выявлено в работах Б.Ф. Ванюшина (1973).
C работами L. Hayflick (1961) связаны представления о конечном числе возможных удвоений клеток как факторе, определяющем продолжительность индивидуальной жизни («лимит Хейфлика»). Впоследствии было показано, что при репликативном копировании ДНК концевые повторы ее оснований (теломеры) не копируются, и поэтому с каждым делением ДНК становится короче. Этот феномен, теоретически предсказанный А.М. Оловниковым (1971, 1972) и J. Watson (1972), получил свое блестящее подтверждение в исследованиях, вскрывших молекулярные механизмы укорочения теломер.
Известно, что большинство клеток организма человека, до того как они состарятся, могут делиться только определенное количество раз. Клетки из разных тканей, такие, как остеобласты в костях, эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах, ретинальные пигментные эпителиальные клетки глаз, фибробласты кожи, лимфоциты крови и многие другие могут быть выращены в лабораторных условиях, однако лимит их жизни ограничен и определяется примерно 20–100 удвоениями (в зависимости от возраста донора), а затем они прекращают деление и входят в состояние, называемое возрастным или клеточным старением.