Но когда в мембране лимфоцита накоплено чрезмерное количество холестерина,
мембрана становится менее пластичной и ее способность воспринимать сигналы,
порождаемые антигенами (митогенами), снижается или даже утрачивается. В
результате снижается или утрачивается способность лимфоцита к делению. Но
если количество Т-лимфоцитов при появлении "врага" -- антигена -- не
увеличивается должным образом, то страдают многие, если не все, реакции
клеточного иммунитета. Действительно, исследования нашей лаборатории
показывают, что нормализация состава внутренней среды (и соответственно
улучшение противоракового иммунитета) сочетается со снижением концентрации
холестерина в лимфоцитах.
Накопление холестерина в лимфоцитах, происходящее в процессе старения,
не столь уж простой процесс. Подобно тому как в целом организме существуют
механизмы поддержания стабильности (гомеостаза), схожие механизмы действуют
и в каждой клетке тела. Например, если холестерин поступает из крови в
клетку, то собственный синтез холестерина в клетке должен снизиться и тем
самым должно восстановиться равновесие. Если концентрация холестерина в
лимфоцитах с возрастом увеличивается, то это означает, что по каким-то
причинам гомеостаз клетки нарушается. Поскольку нарушение холестеринового
гомеостаза в клетке зависит от факторов внутренней среды, то следует
считать, что обменные сдвиги, связанные с повышением в крови концентрации
холестерина, триглицеридов, жирных кислот, инсулина и некоторых других
гормонов, обусловливают накопление холестерина в лимфоцитах, вызывая тем
самым метаболическую иммунодепрессию.
Наконец, повышение уровня инсулина в крови уменьшает число рецепторов
инсулина и тем снижает чувствительность лимфоцита к инсулину -- гормону,
который необходим для усвоения глюкозы. Это, в свою очередь, понуждает
лимфоцит к чреватому опасностями жировому способу питания. Все это вместе
приводит я снижению активности клеточного иммунитета, к снижению, вызванному
метаболическими, или обменными, факторами.
Следовательно, метаболическая иммунодепрессия должна возникать во всех
тех случаях, когда происходит сдвиг в сторону усиленного использования в
качестве топлива жирных кислот вместо глюкозы. Такая ситуация возникает и во
время беременности. В этих условиях повышение в крови уровня жирных кислот,
ЛНП -- холестерина (бета-липопротеидов) и инсулина, свойственное "жировой
энергетике", угнетая клеточный иммунитет, вероятно, является одним из
защитных факторов, предотвращающих отторжение плода как чужеродного
трансплантата.
Таким образом, сдвиг во время беременности на жировой способ энергетики
создает, с одной стороны, метаболические условия для быстрого увеличения
клеточной массы плода, чему, в частности, служит повышение синтеза
холестерина, а с другой -- вызывает подавление активности клеточного
(трансплантационного) иммунитета, чему, в свою очередь, также способствует
повышение уровня холестерина в крови. Вот так одновременно решаются две
кардинальные задачи развития нового организма.
Следует подчеркнуть, что метаболическая иммунодепрессия
распространяется на клеточный иммунитет, но не затрагивает гуморальный
иммунитет. Будь иначе, то есть если бы метаболические факторы тормозили
активность всех отделов иммунной системы, то само явление метаболической
иммунодепрессии вообще бы не возникало, так как угнетение гуморального
иммунитета, который направлен главным образом на противодействие развитию
инфекций, сделало бы организм во время беременности чрезвычайно уязвимым.
Это было бы несовместимо со стратегией жизни находить в процессе эволюции
оптимальные способы решения задач, имеющих отношение к развитию организма.
Достигается это избирательное влияние обмена веществ на иммунитет тем, что
лимфоциты-супрессоры, о которых уже говорилось выше, относятся к классу
Т-лимфоцитов. Но именно активность Т-лимфоцитов подавляется "жировой
энергетикой", а так как Т-супрессоры тормозят активность Б-лимфоцитов,
вырабатывающих антитела против микробов, то гуморальный иммунитет при
наличии метаболической иммунодепрессии не страдает. Напротив, напряженность
гуморального иммунитета в этих условиях нередко возрастает, что, как мы
увидим в разделе, относящемся, к раку, имеет в определенных условиях и
неблагоприятные последствия.
Таким образом, механизм возникновения метаболической иммунодепрессии
при "нормальной болезни беременного организма" биологически целесообразен.
Но этот же механизм начинает функционировать при любом ожирении, не
связанном с беременностью. Именно такое явление наблюдается при нормальном
старении, о чем мы еще отдельно поговорим (глава 13); при хроническом
стрессе, например в условиях "холодовой" и "географической" адаптации, когда
снижается активность иммунологической защиты и нередко возникают хронические
заболевания (главы 5 и 6); при сахарном диабете, на фоне которого столь
часты инфекционные процессы; при атеросклерозе, когда метаболическая
иммунодепрессия препятствует макрофагам-"мусорщикам" убирать из сосудов
излишний жир и холестерин.
Вскрытие механизма метаболической иммунодепрессии позволяет добиваться
восстановления и даже нормализации иммунитета. В отличие от утверждения, что
возрастное снижение клеточного иммунитета якобы обусловлено истощением или
нарушением деятельности родоначальных иммунных клеток, из которых образуются
циркулирующие в организме Т-лимфоциты, можно теперь говорить о роли
функциональных (метаболических) факторов в возрастном снижении активности
этого типа иммунитета. И хотя пути нормализующих воздействий будут
рассмотрены в специальной главе, здесь не лишне сказать, что о
функциональном, то есть в определенных условиях обратимом, характере
метаболической иммунодепрессии "знает" сама живая природа: инстинктивное
снижение аппетита во время многих заболеваний, вероятно, повышает из-за
временного прекращения поступления жира иммунобиологическую защиту
организма. (Хотя при голодании использование жира из депо организма
увеличивается, однако снижается уровень в крови инсулина и холестерина, то
есть устраняется влияние двух важных компонентов механизма метаболической
иммунодепрессии, поэтому при недлительном голодании состояние клеточного
иммунитета улучшается). В этой главе была сделана попытка выявить то, что
объединяет атеросклероз и метаболическую иммунодепрессию как друг с другом,
так и с механизмами развития и роста организма. Иными словами, и
атеросклероз, и метаболическая иммунодепрессия существуют как болезни
потому, что механизм их формирования служит до этого развитию и росту
организма. Конечно, автору значительно труднее будет обосновать положение,
что все то, что способствует возникновению метаболической иммунодепрессии и
атеросклероза, создает также условия и для возникновения рака.
Одно из наиболее поразительных свойств рака заключается в том, что его
развитие во многих случаях может быть предотвращено еще до разгадки природы
раковой клетки.
Раковые клетки в экспериментальных условиях можно пересаживать из
одного организма в другой, поддерживая тем самым существование опухоли
значительно более длительное время, чем может жить организм, в котором они
возникли. Поэтому если в наиболее общей форме определять, чем отличается
раковая клетка от нормальной, то различие заключается в следующем: раковые
изменения превращают обычную телесную (соматическую) клетку с ограниченным
временем жизни в потенциально бессмертную. Такая клетка как бы становится
организмом без внутренних причин смерти, длительность жизни которого
определяется состоянием среды обитания, подобно тому как это ' имеет место у
некоторых видов простейших организмов. Следовательно, механизм ракового
перерождения закреплен в аппарате наследственности клетки, то есть рак --
это прежде всего проблема клеточная.
Именно поэтому основные усилия ученых направлены на разгадку главной
тайны рака: выяснение механизма злокачественного превращения клетки. На этом
пути достигнуты значительные успехи. Прежде всего определены многие факторы,
которые могут вызывать развитие раковой опухоли.
Во-первых, к таким факторам относится ряд химических веществ, или, как
их называют, канцерогенов. Если в начале 30-х годов нашего столетия был
известен один химический канцероген, то сейчас их насчитывается несколько
сотен. Весьма наглядно значение канцерогенов в развитии рака выявлено на
примере курения. Смертность от рака легкого среди курильщиков в 10 раз выше,
чем среди некурящих. Если же выкуривается 25 и более сигарет в день, то этот
показатель увеличивается в 20 раз.
Во-вторых, рак может быть вызван определенными физическими
воздействиями, например ультрафиолетовыми лучами.
В-третьих, некоторые вирусы, несомненно, вызывают рак.
В-четвертых, избыток определенных гормонов вызывает появление рака в
определенных органах.
Рассмотрение факторов, вызывающих появление рака, позволяет прежде
всего увидеть, сколь мало между ними общего. Между тем все они стимулируют
появление раковых клеток, обладающих одним общим свойством -- потенциальным
бессмертием. Вот почему вполне естествен вывод, что различные по своей
природе факторы -- химические, лучевые, вирусные, гормональные -- действуют
в конечном итоге на один и тот же элемент нормальной клетки, превращая эту
клетку в раковую.
Соответственно считают, что путь к выяснению природы рака лежит через
обширную область познания механизма нормальной регуляции клетки. Поиски
этого механизма представляют в настоящее время один из наиболее волнующих
разделов биологии клетки и биологии рака. И все же этими фундаментальными
проблемами не исчерпывается тайна рака. Обратимся еще раз к химическим
канцерогенам.
Как известно, заболевание раком значительно учащается с возрастом.
Между 20-ю и 65-ю годами, например, частота рака увеличивается почти в 100
раз. Принято считать, что это нарастание обусловлено увеличением
длительности экспозиции человека к действию разнообразных химических
канцерогенов; ведь известно, что чем выше доза канцерогена, полученная за
определенное время организмом, тем выше вероятность возникновения рака.
Однако подкупающая наглядность таких фактов во многом упрощает существо
дела. Рассмотрим результаты одного из современных экспериментальных
наблюдений. В процессе селекции (отбора) были выведены так называемые
раковые линии, или породы, животных, в частности раковые линии мышей. У
одной из таких линий к пятому месяцу жизни в 71% случаев возникает рак
молочной железы. Вместе с тем, когда пищевой рацион животных был
искусственно ограничен с 16 до 10 калорий в день, то к этому же сроку ни у
одной мыши опухоли еще не возникали.
Данное наблюдение не является уникальным. Начиная с 40-х годов,
накапливаются подобного рода результаты, показывающие, что вероятность
развития рака определяет не только время действия канцерогенного агента, но
и состояние организма.
Но, может быть, все то, что получено в эксперименте, не имеет отношения
к возникновению рака у человека? Нет, напротив, многочисленные
статистические наблюдения свидетельствуют: ожирение увеличивает вероятность
возникновения всех видов опухолей у человека. Следовательно, если развитие
рака зависит от длительности влияния канцерогенных факторов, то у тучных
время течет быстрее. Даже зависимость между курением и возникновением рака
не столь однозначна, как это многим представляется. Ведь из 10 курящих рак
легких возникает примерно у одного человека. Однако если среди курящих
имеются лица с повышенным уровнем холестерина в крови, то вероятность
возникновения рака увеличивается в 7 раз по сравнению с теми, у кого
концентрация холестерина в крови снижена.
Да и вообще, когда имеется в виду, что канцерогенное действие
пропорционально длительности влияния канцерогенного агента на человека, надо
помнить, что фактор времени не только может увеличивать дозу канцерогена,
получаемую организмом, но и сам организм изменяется во времени, подчиняясь
процессу старения. В частности, по мере старения закономерно увеличивается
содержание жира в теле, то есть развивается возрастное ожирение.
Как же может быть объяснено замедление наступления "ракового возраста"
при ограничении калорийности диеты в эксперименте и, наоборот, ускорение
"канцерогенного времени" при избыточном уровне холестерина?
Представляется наиболее логичным искать это объяснение в пределах тех
же закономерностей, которые определяют возрастное развитие атеросклероза и
метаболической иммунодепрессии, или даже в более общей форме тех законов,
которым подчиняются развитие и рост организма.
Отвлечемся от вопроса о том, что именно способствует возникновению
рака: вирус, химический канцероген или самопроизвольная ошибка в строении
ДНК-- аппарате наследственности клетки (спонтанная мутация). Какой бы фактор
ни оказался главным, обязательным условием развития рака является деление
клетки. Это условие настолько существенно, что клетки, которые во взрослом
организме утрачивают способность к делению, вообще не превращаются в раковые
клетки. С другой стороны, если используются определенные воздействия,
увеличивающие интенсивность деления клеток, то одно лишь это приводит к
возникновению опухолей. Например, если у животного заставить интенсивно
делиться клетки щитовидной железы, то можно закономерно вызвать рак.
Интересен следующий эксперимент. Когда с пищей и с водой в организм
поступает мало йода, который является составной частью гормона щитовидной
железы, то концентрация этого гормона в крови снижается. Это снижение,
ослабляя механизм отрицательной обратной связи, ведет к усилению
деятельности того отдела гипоталамо-гипофизарной системы, который
стимулирует функцию щитовидной железы. В результате повышенной стимуляции
клетки щитовидной железы усиленно делятся, что увеличивает "рабочую площадь"
органа. Такое компенсаторное увеличение направлено на восполнение недостатка
гормона щитовидной железы. Но так как йода для построения гормона все же не
хватает (по условиям эксперимента его содержание в пище и в воде снижено),
то равновесие не восстанавливается и щитовидная железа пребывает в состоянии
постоянной повышенной стимуляции, направленной к увеличению интенсивности
Деления ее клеток. В такой "пере возбужденной" железе возникают
доброкачественные, а если избыточная стимуляция продолжается достаточно
долго, то и злокачественные опухоли. Однако если в стадии возникновения
Доброкачественных опухолей начать вводить животным гормон щитовидной железы,
равновесие в системе восстанавливается и развитие рака предотвращается.
Этот пример показывает, что одним из условий, способствующих развитию
рака, является усиление деления клеток. Такое деление может возникать как
под влиянием специализированных факторов регуляции, например гормонов, так и
вследствие сдвига обмена на жировой путь обеспечения энергией, как это
наблюдается, например, при ожирении.
Второе важное условие, способствующее развитию рака, -- снижение
активности противоопухолевого иммунитета.
Крупнейший австралийский иммунолог Ф. Бэрнет развил идею о
существовании "иммунологического надзора", который защищает организм от
"чужих" клеток. Это явление хорошо известно. Оно наблюдается при пересадках
(трансплантации) органов, например сердца или почки, а также при лечении
некоторых болезней. Но, конечно, подобная ситуация не встречается в
естественных условиях, за исключением периода беременности, когда
иммунологический надзор материнского организма может вызвать отторжение
плода, поскольку в нем, как в трансплантате, сочетаются и "свои" --
материнские, и "чужие" -- отцовские антигены.
Ф. Бэрнет предположил, что действие иммунологического надзора
направлено также против опухолевых клеток. Действительно, имеется достаточно
доводов в пользу того, что злокачественные клетки возникают в каждом
организме постоянно. Но развитие опухолей из этих клеток происходит во много
раз реже, чем можно было бы ожидать. Однако при генетической (врожденной)
недостаточности трансплантационного иммунитета у детей или при токсическом
влиянии на иммунитет некоторых веществ частота возникновения рака
увеличивается в 100--300 раз по сравнению с обычной.
Эти наблюдения показывают, что эффективность иммунологического надзора
зависит от состояния системы клеточного иммунитета. Между тем сейчас хорошо
известно, что активность клеточного иммунитета снижается с возрастом
примерно на 50% к 50 годам.
В течение многих лет считалось, что возрастное снижение активности
клеточного иммунитета связано с изменениями в самой иммунной системе,
возникающими вследствие угасания деятельности тимуса -- регулятора
клеточного иммунитета.
Однако когда мы, исходя из представлений о метаболической
иммунодепрессии, нормализовали обмен веществ у людей в возрасте 50--60 лет,
то улучшились, а в ряде случаев и восстановились показатели клеточного
иммунитета.
Более того, вероятно, именно сочетание нарушений, вызывающих
метаболическую иммунодепрессию и способствующих развитию атеросклероза,
создает также условия для усиленного деления соматических (телесных) клеток.
Таким образом, воссоздаются оба условия, ускоряющие развитие рака.
Сочетание этих двух условий, определяемых одними и .теми же
гормонально-обменными сдвигами, и было обозначено мною словом "канкрофилия"
-- буквально "любовь к раку".
В механизме канкрофилии, возникающей в процессе нормального старения,
нет ничего выходящего за пределы тех физиологических сдвигов, которые
отчетливо прослеживались на примере беременности. Действительно, аналогичные
обменные сдвиги и вызывали подавление трансплантационного (а следовательно,
и противоракового) иммунитета, и обеспечивали быстрое увеличение клеточной
массы плода (а следовательно, могли бы повышать вероятность развития рака в
любой интенсивно делящейся клеточной системе).
Однако все, что происходит снаружи клетки, то есть во внутренней среде
организма, откуда в клетку поступают энергетические ресурсы и строительные
материалы, может повлиять на поведение клетки, например на ее способность к
воспроизведению (размножению), но не может превратить нормальную клетку в
раковую. Для такого злокачественного превращения должны произойти изменения
в аппарате наследственности клетки, ее генах: ведь свойство
злокачественности закреплено в раковой клетке, а не в свойствах организма.
На природу ракового превращения клетки имеются различные взгляды.
Пожалуй, полнее всего описывает это явление вирусно-генетическая модель.
Согласно этой модели определенные вирусы, вызывающие саркому или рак,
соединяются с генетическим материалом ядра клетки, ядерной ДНК. После этого
сам вирус в клетке уже не может быть обнаружен: он стал частью генов
клетки-хозяина. Изменение аппарата наследственности, произведенное вирусной
ДНК, и придает клетке свойство злокачественности. Но так как размеры
вирусной ДНК неизмеримо меньше ДНК клетки, то долгое время вообще не
удавалось обнаружить "пропавший вирус", и только необычное поведение раковой
клетки указывало, что произошло злокачественное превращение. Тем более
таинственным оставался сам механизм злокачественного превращения, несмотря
на многочисленные попытки решить эту загадку.
Отвлечемся пока и мы от этой сложной проблемы и по изменениям поведения
раковой клетки попытаемся составить представление о том, что произошло в
генах, подобно тому как врач нередко судит об инфекционной болезни не по
микробам, вызвавшим болезнь, а по особенностям температурной кривой
организма. Мы уже знаем, что наиболее необычным в поведении раковой клетки
является ее безудержная способность к воспроизведению, или делению. Но
размножение требует привлечения дополнительной энергии и структурных
материалов для построения новых (дочерних) клеток.
И нормальная и раковая клетки потребляют как топливо главным образом
глюкозу. Известно, что глюкоза может энергетически использоваться или в
цикле брожения, то есть давать энергию без участия кислорода, и тогда
конечным продуктом цикла является молочная кислота, или в цикле дыхания (с
потреблением кислорода), в котором конечными продуктами являются углекислый
газ и вода. Но при затрате одного и того же количества глюкозы выход энергии
при брожении теоретически в 18 раз ниже, чем при дыхании *.
Клетки, которые вначале получали энергию лишь за счет брожения, в
процессе эволюции приобрели способность к дыханию, что резко увеличило их
энергетическое обеспечение. Поэтому естественно было ожидать, что раковые
клетки, которые особенно интенсивно используют энергию, обладают более
интенсивным дыханием.
Однако еще в 30-е годы в классических исследованиях немецкого ученого
Отто Варбурга было показано, что в раковых клетках, напротив, в 10--30 раз
увеличена интенсивность брожения. Поэтому Варбург предположил, что процесс
перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий --
аппарата дыхания клетки. Переход на древний, бескислородный способ
энергетики, согласно Варбургу, приводит к автономному бесконтрольному
существованию клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм,
стремящийся к воспроизведению (подобно дрожжам и микробам).
В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках наряду с интенсивным
брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух
обычно взаимоисключающих друг друга источников. Это подорвало основу раковой
теории Варбурга. Однако не отменило того факта, что раковые клетки поглощают
из среды обитания в 10--30 раз больше глюкозы, чем нормальные, за счет чего
накапливают 10--30-кратное количество молочной кислоты. Каким же образом
возникает феномен Варбурга?
Обратимся еще раз к аналогии между микроорганизмами и раковыми
клетками. Микробы могут или находиться в "дремлющем" состоянии покоя, когда
нищи не хватает, или интенсивно делиться, когда достаточно пищи в среде их
обитания **.
Совсем другая ситуация наблюдается у многоклеточных организмов, у
которых одна клетка непосредственно прилегает к другой, образуя сплошную
ткань. В такой упорядоченной системе беспрерывное деление только бы нарушало
структуру и деятельность ткани. Более того, у многоклеточных организмов
содержание глюкозы в крови и лимфе намного выше, чем в естественной среде
обитания одноклеточных организмов. Если последним, по существу, всегда
угрожает голод и поэтому они приспособлены к улавливанию минимальных
количеств питательных веществ из среды обитания, то у клеток высших
организмов всегда обеспечена "сладкая жизнь": в 1 миллилитре крови
содержится в норме примерно 1 мг глюкозы.
Но если бы у высших организмов глюкоза беспрепятственно поступала
внутрь клетки, то это заставляло бы клетки размножаться сверх меры, подобно
тому как размножаются микроорганизмы в обогащенной питательной среде.
Поэтому оболочка клетки у высших организмов является практически
непроницаемой мембраной для глюкозы***. Поступление глюкозы в такую клетку
происходит благодаря действию специальных веществ, главным образом инсулина.
В этом нельзя сомневаться: при поражении поджелудочной железы, когда
снижается в крови содержание инсулина и возникает сахарный диабет, клетки
начинают голодать, несмотря на значительное повышение в крови содержания
глюкозы. Для многих тканей существуют дополнительные факторы роста, но все
они обладают инсулиноподобной активностью, то есть обеспечивают поступление
глюкозы внутрь клетки.
Теперь вновь обратимся к раковой клетке. Такая клетка обладает
усиленной способностью к делению, в ней в 10--30 раз увеличен процесс
брожения глюкозы по сравнению с нормальной. Замечено также, что раковая
клетка продолжает делиться, даже если содержание в среде инсулина и других
факторов роста снижено в 10 раз.
Естествен вопрос: чем обусловлена повышенная чувствительность раковой
клетки к инсулину и родственным ему факторам?
Важность ответа на этот вопрос еще более возросла в самое последнее
время, когда рядом ученых было установлено, что превращение нормальной
клетки в злокачественную вызывается лишь одним из нескольких вирусных генов,
соединившихся с генами ядра клетки. Известно, что один ген может обеспечить
производство одного белка. Следовательно, действие одного лишь белка
изменяет поведение клетки от нормального к злокачественному. Этот белок уже
выделен из опухоли и обозначен как р 60 (по молекулярному весу 60 000), или
трансформирующий белок. По функции он оказался протеин-фосфокиназой --
ферментом, способным присоединять фосфатную группу к различным белкам. Что
мембрана становится менее пластичной и ее способность воспринимать сигналы,
порождаемые антигенами (митогенами), снижается или даже утрачивается. В
результате снижается или утрачивается способность лимфоцита к делению. Но
если количество Т-лимфоцитов при появлении "врага" -- антигена -- не
увеличивается должным образом, то страдают многие, если не все, реакции
клеточного иммунитета. Действительно, исследования нашей лаборатории
показывают, что нормализация состава внутренней среды (и соответственно
улучшение противоракового иммунитета) сочетается со снижением концентрации
холестерина в лимфоцитах.
Накопление холестерина в лимфоцитах, происходящее в процессе старения,
не столь уж простой процесс. Подобно тому как в целом организме существуют
механизмы поддержания стабильности (гомеостаза), схожие механизмы действуют
и в каждой клетке тела. Например, если холестерин поступает из крови в
клетку, то собственный синтез холестерина в клетке должен снизиться и тем
самым должно восстановиться равновесие. Если концентрация холестерина в
лимфоцитах с возрастом увеличивается, то это означает, что по каким-то
причинам гомеостаз клетки нарушается. Поскольку нарушение холестеринового
гомеостаза в клетке зависит от факторов внутренней среды, то следует
считать, что обменные сдвиги, связанные с повышением в крови концентрации
холестерина, триглицеридов, жирных кислот, инсулина и некоторых других
гормонов, обусловливают накопление холестерина в лимфоцитах, вызывая тем
самым метаболическую иммунодепрессию.
Наконец, повышение уровня инсулина в крови уменьшает число рецепторов
инсулина и тем снижает чувствительность лимфоцита к инсулину -- гормону,
который необходим для усвоения глюкозы. Это, в свою очередь, понуждает
лимфоцит к чреватому опасностями жировому способу питания. Все это вместе
приводит я снижению активности клеточного иммунитета, к снижению, вызванному
метаболическими, или обменными, факторами.
Следовательно, метаболическая иммунодепрессия должна возникать во всех
тех случаях, когда происходит сдвиг в сторону усиленного использования в
качестве топлива жирных кислот вместо глюкозы. Такая ситуация возникает и во
время беременности. В этих условиях повышение в крови уровня жирных кислот,
ЛНП -- холестерина (бета-липопротеидов) и инсулина, свойственное "жировой
энергетике", угнетая клеточный иммунитет, вероятно, является одним из
защитных факторов, предотвращающих отторжение плода как чужеродного
трансплантата.
Таким образом, сдвиг во время беременности на жировой способ энергетики
создает, с одной стороны, метаболические условия для быстрого увеличения
клеточной массы плода, чему, в частности, служит повышение синтеза
холестерина, а с другой -- вызывает подавление активности клеточного
(трансплантационного) иммунитета, чему, в свою очередь, также способствует
повышение уровня холестерина в крови. Вот так одновременно решаются две
кардинальные задачи развития нового организма.
Следует подчеркнуть, что метаболическая иммунодепрессия
распространяется на клеточный иммунитет, но не затрагивает гуморальный
иммунитет. Будь иначе, то есть если бы метаболические факторы тормозили
активность всех отделов иммунной системы, то само явление метаболической
иммунодепрессии вообще бы не возникало, так как угнетение гуморального
иммунитета, который направлен главным образом на противодействие развитию
инфекций, сделало бы организм во время беременности чрезвычайно уязвимым.
Это было бы несовместимо со стратегией жизни находить в процессе эволюции
оптимальные способы решения задач, имеющих отношение к развитию организма.
Достигается это избирательное влияние обмена веществ на иммунитет тем, что
лимфоциты-супрессоры, о которых уже говорилось выше, относятся к классу
Т-лимфоцитов. Но именно активность Т-лимфоцитов подавляется "жировой
энергетикой", а так как Т-супрессоры тормозят активность Б-лимфоцитов,
вырабатывающих антитела против микробов, то гуморальный иммунитет при
наличии метаболической иммунодепрессии не страдает. Напротив, напряженность
гуморального иммунитета в этих условиях нередко возрастает, что, как мы
увидим в разделе, относящемся, к раку, имеет в определенных условиях и
неблагоприятные последствия.
Таким образом, механизм возникновения метаболической иммунодепрессии
при "нормальной болезни беременного организма" биологически целесообразен.
Но этот же механизм начинает функционировать при любом ожирении, не
связанном с беременностью. Именно такое явление наблюдается при нормальном
старении, о чем мы еще отдельно поговорим (глава 13); при хроническом
стрессе, например в условиях "холодовой" и "географической" адаптации, когда
снижается активность иммунологической защиты и нередко возникают хронические
заболевания (главы 5 и 6); при сахарном диабете, на фоне которого столь
часты инфекционные процессы; при атеросклерозе, когда метаболическая
иммунодепрессия препятствует макрофагам-"мусорщикам" убирать из сосудов
излишний жир и холестерин.
Вскрытие механизма метаболической иммунодепрессии позволяет добиваться
восстановления и даже нормализации иммунитета. В отличие от утверждения, что
возрастное снижение клеточного иммунитета якобы обусловлено истощением или
нарушением деятельности родоначальных иммунных клеток, из которых образуются
циркулирующие в организме Т-лимфоциты, можно теперь говорить о роли
функциональных (метаболических) факторов в возрастном снижении активности
этого типа иммунитета. И хотя пути нормализующих воздействий будут
рассмотрены в специальной главе, здесь не лишне сказать, что о
функциональном, то есть в определенных условиях обратимом, характере
метаболической иммунодепрессии "знает" сама живая природа: инстинктивное
снижение аппетита во время многих заболеваний, вероятно, повышает из-за
временного прекращения поступления жира иммунобиологическую защиту
организма. (Хотя при голодании использование жира из депо организма
увеличивается, однако снижается уровень в крови инсулина и холестерина, то
есть устраняется влияние двух важных компонентов механизма метаболической
иммунодепрессии, поэтому при недлительном голодании состояние клеточного
иммунитета улучшается). В этой главе была сделана попытка выявить то, что
объединяет атеросклероз и метаболическую иммунодепрессию как друг с другом,
так и с механизмами развития и роста организма. Иными словами, и
атеросклероз, и метаболическая иммунодепрессия существуют как болезни
потому, что механизм их формирования служит до этого развитию и росту
организма. Конечно, автору значительно труднее будет обосновать положение,
что все то, что способствует возникновению метаболической иммунодепрессии и
атеросклероза, создает также условия и для возникновения рака.
Одно из наиболее поразительных свойств рака заключается в том, что его
развитие во многих случаях может быть предотвращено еще до разгадки природы
раковой клетки.
Раковые клетки в экспериментальных условиях можно пересаживать из
одного организма в другой, поддерживая тем самым существование опухоли
значительно более длительное время, чем может жить организм, в котором они
возникли. Поэтому если в наиболее общей форме определять, чем отличается
раковая клетка от нормальной, то различие заключается в следующем: раковые
изменения превращают обычную телесную (соматическую) клетку с ограниченным
временем жизни в потенциально бессмертную. Такая клетка как бы становится
организмом без внутренних причин смерти, длительность жизни которого
определяется состоянием среды обитания, подобно тому как это ' имеет место у
некоторых видов простейших организмов. Следовательно, механизм ракового
перерождения закреплен в аппарате наследственности клетки, то есть рак --
это прежде всего проблема клеточная.
Именно поэтому основные усилия ученых направлены на разгадку главной
тайны рака: выяснение механизма злокачественного превращения клетки. На этом
пути достигнуты значительные успехи. Прежде всего определены многие факторы,
которые могут вызывать развитие раковой опухоли.
Во-первых, к таким факторам относится ряд химических веществ, или, как
их называют, канцерогенов. Если в начале 30-х годов нашего столетия был
известен один химический канцероген, то сейчас их насчитывается несколько
сотен. Весьма наглядно значение канцерогенов в развитии рака выявлено на
примере курения. Смертность от рака легкого среди курильщиков в 10 раз выше,
чем среди некурящих. Если же выкуривается 25 и более сигарет в день, то этот
показатель увеличивается в 20 раз.
Во-вторых, рак может быть вызван определенными физическими
воздействиями, например ультрафиолетовыми лучами.
В-третьих, некоторые вирусы, несомненно, вызывают рак.
В-четвертых, избыток определенных гормонов вызывает появление рака в
определенных органах.
Рассмотрение факторов, вызывающих появление рака, позволяет прежде
всего увидеть, сколь мало между ними общего. Между тем все они стимулируют
появление раковых клеток, обладающих одним общим свойством -- потенциальным
бессмертием. Вот почему вполне естествен вывод, что различные по своей
природе факторы -- химические, лучевые, вирусные, гормональные -- действуют
в конечном итоге на один и тот же элемент нормальной клетки, превращая эту
клетку в раковую.
Соответственно считают, что путь к выяснению природы рака лежит через
обширную область познания механизма нормальной регуляции клетки. Поиски
этого механизма представляют в настоящее время один из наиболее волнующих
разделов биологии клетки и биологии рака. И все же этими фундаментальными
проблемами не исчерпывается тайна рака. Обратимся еще раз к химическим
канцерогенам.
Как известно, заболевание раком значительно учащается с возрастом.
Между 20-ю и 65-ю годами, например, частота рака увеличивается почти в 100
раз. Принято считать, что это нарастание обусловлено увеличением
длительности экспозиции человека к действию разнообразных химических
канцерогенов; ведь известно, что чем выше доза канцерогена, полученная за
определенное время организмом, тем выше вероятность возникновения рака.
Однако подкупающая наглядность таких фактов во многом упрощает существо
дела. Рассмотрим результаты одного из современных экспериментальных
наблюдений. В процессе селекции (отбора) были выведены так называемые
раковые линии, или породы, животных, в частности раковые линии мышей. У
одной из таких линий к пятому месяцу жизни в 71% случаев возникает рак
молочной железы. Вместе с тем, когда пищевой рацион животных был
искусственно ограничен с 16 до 10 калорий в день, то к этому же сроку ни у
одной мыши опухоли еще не возникали.
Данное наблюдение не является уникальным. Начиная с 40-х годов,
накапливаются подобного рода результаты, показывающие, что вероятность
развития рака определяет не только время действия канцерогенного агента, но
и состояние организма.
Но, может быть, все то, что получено в эксперименте, не имеет отношения
к возникновению рака у человека? Нет, напротив, многочисленные
статистические наблюдения свидетельствуют: ожирение увеличивает вероятность
возникновения всех видов опухолей у человека. Следовательно, если развитие
рака зависит от длительности влияния канцерогенных факторов, то у тучных
время течет быстрее. Даже зависимость между курением и возникновением рака
не столь однозначна, как это многим представляется. Ведь из 10 курящих рак
легких возникает примерно у одного человека. Однако если среди курящих
имеются лица с повышенным уровнем холестерина в крови, то вероятность
возникновения рака увеличивается в 7 раз по сравнению с теми, у кого
концентрация холестерина в крови снижена.
Да и вообще, когда имеется в виду, что канцерогенное действие
пропорционально длительности влияния канцерогенного агента на человека, надо
помнить, что фактор времени не только может увеличивать дозу канцерогена,
получаемую организмом, но и сам организм изменяется во времени, подчиняясь
процессу старения. В частности, по мере старения закономерно увеличивается
содержание жира в теле, то есть развивается возрастное ожирение.
Как же может быть объяснено замедление наступления "ракового возраста"
при ограничении калорийности диеты в эксперименте и, наоборот, ускорение
"канцерогенного времени" при избыточном уровне холестерина?
Представляется наиболее логичным искать это объяснение в пределах тех
же закономерностей, которые определяют возрастное развитие атеросклероза и
метаболической иммунодепрессии, или даже в более общей форме тех законов,
которым подчиняются развитие и рост организма.
Отвлечемся от вопроса о том, что именно способствует возникновению
рака: вирус, химический канцероген или самопроизвольная ошибка в строении
ДНК-- аппарате наследственности клетки (спонтанная мутация). Какой бы фактор
ни оказался главным, обязательным условием развития рака является деление
клетки. Это условие настолько существенно, что клетки, которые во взрослом
организме утрачивают способность к делению, вообще не превращаются в раковые
клетки. С другой стороны, если используются определенные воздействия,
увеличивающие интенсивность деления клеток, то одно лишь это приводит к
возникновению опухолей. Например, если у животного заставить интенсивно
делиться клетки щитовидной железы, то можно закономерно вызвать рак.
Интересен следующий эксперимент. Когда с пищей и с водой в организм
поступает мало йода, который является составной частью гормона щитовидной
железы, то концентрация этого гормона в крови снижается. Это снижение,
ослабляя механизм отрицательной обратной связи, ведет к усилению
деятельности того отдела гипоталамо-гипофизарной системы, который
стимулирует функцию щитовидной железы. В результате повышенной стимуляции
клетки щитовидной железы усиленно делятся, что увеличивает "рабочую площадь"
органа. Такое компенсаторное увеличение направлено на восполнение недостатка
гормона щитовидной железы. Но так как йода для построения гормона все же не
хватает (по условиям эксперимента его содержание в пище и в воде снижено),
то равновесие не восстанавливается и щитовидная железа пребывает в состоянии
постоянной повышенной стимуляции, направленной к увеличению интенсивности
Деления ее клеток. В такой "пере возбужденной" железе возникают
доброкачественные, а если избыточная стимуляция продолжается достаточно
долго, то и злокачественные опухоли. Однако если в стадии возникновения
Доброкачественных опухолей начать вводить животным гормон щитовидной железы,
равновесие в системе восстанавливается и развитие рака предотвращается.
Этот пример показывает, что одним из условий, способствующих развитию
рака, является усиление деления клеток. Такое деление может возникать как
под влиянием специализированных факторов регуляции, например гормонов, так и
вследствие сдвига обмена на жировой путь обеспечения энергией, как это
наблюдается, например, при ожирении.
Второе важное условие, способствующее развитию рака, -- снижение
активности противоопухолевого иммунитета.
Крупнейший австралийский иммунолог Ф. Бэрнет развил идею о
существовании "иммунологического надзора", который защищает организм от
"чужих" клеток. Это явление хорошо известно. Оно наблюдается при пересадках
(трансплантации) органов, например сердца или почки, а также при лечении
некоторых болезней. Но, конечно, подобная ситуация не встречается в
естественных условиях, за исключением периода беременности, когда
иммунологический надзор материнского организма может вызвать отторжение
плода, поскольку в нем, как в трансплантате, сочетаются и "свои" --
материнские, и "чужие" -- отцовские антигены.
Ф. Бэрнет предположил, что действие иммунологического надзора
направлено также против опухолевых клеток. Действительно, имеется достаточно
доводов в пользу того, что злокачественные клетки возникают в каждом
организме постоянно. Но развитие опухолей из этих клеток происходит во много
раз реже, чем можно было бы ожидать. Однако при генетической (врожденной)
недостаточности трансплантационного иммунитета у детей или при токсическом
влиянии на иммунитет некоторых веществ частота возникновения рака
увеличивается в 100--300 раз по сравнению с обычной.
Эти наблюдения показывают, что эффективность иммунологического надзора
зависит от состояния системы клеточного иммунитета. Между тем сейчас хорошо
известно, что активность клеточного иммунитета снижается с возрастом
примерно на 50% к 50 годам.
В течение многих лет считалось, что возрастное снижение активности
клеточного иммунитета связано с изменениями в самой иммунной системе,
возникающими вследствие угасания деятельности тимуса -- регулятора
клеточного иммунитета.
Однако когда мы, исходя из представлений о метаболической
иммунодепрессии, нормализовали обмен веществ у людей в возрасте 50--60 лет,
то улучшились, а в ряде случаев и восстановились показатели клеточного
иммунитета.
Более того, вероятно, именно сочетание нарушений, вызывающих
метаболическую иммунодепрессию и способствующих развитию атеросклероза,
создает также условия для усиленного деления соматических (телесных) клеток.
Таким образом, воссоздаются оба условия, ускоряющие развитие рака.
Сочетание этих двух условий, определяемых одними и .теми же
гормонально-обменными сдвигами, и было обозначено мною словом "канкрофилия"
-- буквально "любовь к раку".
В механизме канкрофилии, возникающей в процессе нормального старения,
нет ничего выходящего за пределы тех физиологических сдвигов, которые
отчетливо прослеживались на примере беременности. Действительно, аналогичные
обменные сдвиги и вызывали подавление трансплантационного (а следовательно,
и противоракового) иммунитета, и обеспечивали быстрое увеличение клеточной
массы плода (а следовательно, могли бы повышать вероятность развития рака в
любой интенсивно делящейся клеточной системе).
Однако все, что происходит снаружи клетки, то есть во внутренней среде
организма, откуда в клетку поступают энергетические ресурсы и строительные
материалы, может повлиять на поведение клетки, например на ее способность к
воспроизведению (размножению), но не может превратить нормальную клетку в
раковую. Для такого злокачественного превращения должны произойти изменения
в аппарате наследственности клетки, ее генах: ведь свойство
злокачественности закреплено в раковой клетке, а не в свойствах организма.
На природу ракового превращения клетки имеются различные взгляды.
Пожалуй, полнее всего описывает это явление вирусно-генетическая модель.
Согласно этой модели определенные вирусы, вызывающие саркому или рак,
соединяются с генетическим материалом ядра клетки, ядерной ДНК. После этого
сам вирус в клетке уже не может быть обнаружен: он стал частью генов
клетки-хозяина. Изменение аппарата наследственности, произведенное вирусной
ДНК, и придает клетке свойство злокачественности. Но так как размеры
вирусной ДНК неизмеримо меньше ДНК клетки, то долгое время вообще не
удавалось обнаружить "пропавший вирус", и только необычное поведение раковой
клетки указывало, что произошло злокачественное превращение. Тем более
таинственным оставался сам механизм злокачественного превращения, несмотря
на многочисленные попытки решить эту загадку.
Отвлечемся пока и мы от этой сложной проблемы и по изменениям поведения
раковой клетки попытаемся составить представление о том, что произошло в
генах, подобно тому как врач нередко судит об инфекционной болезни не по
микробам, вызвавшим болезнь, а по особенностям температурной кривой
организма. Мы уже знаем, что наиболее необычным в поведении раковой клетки
является ее безудержная способность к воспроизведению, или делению. Но
размножение требует привлечения дополнительной энергии и структурных
материалов для построения новых (дочерних) клеток.
И нормальная и раковая клетки потребляют как топливо главным образом
глюкозу. Известно, что глюкоза может энергетически использоваться или в
цикле брожения, то есть давать энергию без участия кислорода, и тогда
конечным продуктом цикла является молочная кислота, или в цикле дыхания (с
потреблением кислорода), в котором конечными продуктами являются углекислый
газ и вода. Но при затрате одного и того же количества глюкозы выход энергии
при брожении теоретически в 18 раз ниже, чем при дыхании *.
Клетки, которые вначале получали энергию лишь за счет брожения, в
процессе эволюции приобрели способность к дыханию, что резко увеличило их
энергетическое обеспечение. Поэтому естественно было ожидать, что раковые
клетки, которые особенно интенсивно используют энергию, обладают более
интенсивным дыханием.
Однако еще в 30-е годы в классических исследованиях немецкого ученого
Отто Варбурга было показано, что в раковых клетках, напротив, в 10--30 раз
увеличена интенсивность брожения. Поэтому Варбург предположил, что процесс
перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий --
аппарата дыхания клетки. Переход на древний, бескислородный способ
энергетики, согласно Варбургу, приводит к автономному бесконтрольному
существованию клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм,
стремящийся к воспроизведению (подобно дрожжам и микробам).
В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках наряду с интенсивным
брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух
обычно взаимоисключающих друг друга источников. Это подорвало основу раковой
теории Варбурга. Однако не отменило того факта, что раковые клетки поглощают
из среды обитания в 10--30 раз больше глюкозы, чем нормальные, за счет чего
накапливают 10--30-кратное количество молочной кислоты. Каким же образом
возникает феномен Варбурга?
Обратимся еще раз к аналогии между микроорганизмами и раковыми
клетками. Микробы могут или находиться в "дремлющем" состоянии покоя, когда
нищи не хватает, или интенсивно делиться, когда достаточно пищи в среде их
обитания **.
Совсем другая ситуация наблюдается у многоклеточных организмов, у
которых одна клетка непосредственно прилегает к другой, образуя сплошную
ткань. В такой упорядоченной системе беспрерывное деление только бы нарушало
структуру и деятельность ткани. Более того, у многоклеточных организмов
содержание глюкозы в крови и лимфе намного выше, чем в естественной среде
обитания одноклеточных организмов. Если последним, по существу, всегда
угрожает голод и поэтому они приспособлены к улавливанию минимальных
количеств питательных веществ из среды обитания, то у клеток высших
организмов всегда обеспечена "сладкая жизнь": в 1 миллилитре крови
содержится в норме примерно 1 мг глюкозы.
Но если бы у высших организмов глюкоза беспрепятственно поступала
внутрь клетки, то это заставляло бы клетки размножаться сверх меры, подобно
тому как размножаются микроорганизмы в обогащенной питательной среде.
Поэтому оболочка клетки у высших организмов является практически
непроницаемой мембраной для глюкозы***. Поступление глюкозы в такую клетку
происходит благодаря действию специальных веществ, главным образом инсулина.
В этом нельзя сомневаться: при поражении поджелудочной железы, когда
снижается в крови содержание инсулина и возникает сахарный диабет, клетки
начинают голодать, несмотря на значительное повышение в крови содержания
глюкозы. Для многих тканей существуют дополнительные факторы роста, но все
они обладают инсулиноподобной активностью, то есть обеспечивают поступление
глюкозы внутрь клетки.
Теперь вновь обратимся к раковой клетке. Такая клетка обладает
усиленной способностью к делению, в ней в 10--30 раз увеличен процесс
брожения глюкозы по сравнению с нормальной. Замечено также, что раковая
клетка продолжает делиться, даже если содержание в среде инсулина и других
факторов роста снижено в 10 раз.
Естествен вопрос: чем обусловлена повышенная чувствительность раковой
клетки к инсулину и родственным ему факторам?
Важность ответа на этот вопрос еще более возросла в самое последнее
время, когда рядом ученых было установлено, что превращение нормальной
клетки в злокачественную вызывается лишь одним из нескольких вирусных генов,
соединившихся с генами ядра клетки. Известно, что один ген может обеспечить
производство одного белка. Следовательно, действие одного лишь белка
изменяет поведение клетки от нормального к злокачественному. Этот белок уже
выделен из опухоли и обозначен как р 60 (по молекулярному весу 60 000), или
трансформирующий белок. По функции он оказался протеин-фосфокиназой --
ферментом, способным присоединять фосфатную группу к различным белкам. Что