Страница:
ВИЧ-инфекция иногда сопровождается миопатическим синдромом. Для этого синдрома характерно подострое развитие проксимальной мышечной слабости с миалгиями, повышением утомляемости мышц и увеличением уровня креатинкиназы в сыворотке. Изменения ЭМГ близки к наблюдаемым при полиомиозитах, а при биопсии мышц выявляется де– и регенерация миофибрилл, периваскулярное и интерстициальное воспаление.
Лечение. Стратегия профилактики и лечения предусматривает борьбу с самой ВИЧ-инфекцией, симптоматическое лечение при поражении нервной системы, лечение оппортунистических инфекций и заболеваний, консультирование, санитарно-просветительную работу. Специфическое лечение включает противовирусную и иммунотерапию.
Проведены клинические испытания более 30 препаратов с противовирусным действием для лечения ВИЧ-инфекции. Наиболее известен ретровир (зидовудин, АZТ, азидотимидин), дающий доказанный виростатический эффект. Ретровир является конкурентным ингибитором обратной транскриптазы, отвечающей за образование провирусной ДНК на матрице ретровирусной РНК. Активная трифосфатная форма ретровира, являясь структурным аналогом тимидина, конкурирует с эквивалентным производным тимидина за связывание с ферментом. Эта форма ретровира не имеет необходимых для синтеза ДНК 3'-ОН группировок. Таким образом, цепь провирусной ДНК не может наращиваться. Конкуренция ретровира с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз больше, чем с альфа-полимеразой клеточной ДНК человека. Критерием для назначения азидотимидина является снижение уровня Т-хелперов ниже 250—500 на 1 мм? или появление вируса в крови. Препарат используется для лечения больных СПИДом во всех стадиях, показано его благоприятное влияние на больных с ВИЧ-ассоциированным познавательно-двигательным комплексом, включая СПИД-деменцию и миелопатию, а также с ВИЧ-ассоциированными полиневропатиями, миопатиями. Ретровир используется для профилактики развития неврологических проявлений ВИЧ-инфекции и оппортунистических процессов. Препарат проникает через ГЭБ, его уровень цереброспинальной жидкости составляет около 50 % от уровня в плазме. В качестве начальной дозы для больных с массой тела около 70 кг рекомендуется принимать по 200 мг каждые 4 ч (1200 мг в день). В зависимости от клинического состояния больных и лабораторных показателей дозировки могут варьировать от 500 до 1500 мг в день. Необходимость в подборе индивидуальных доз может возникать у больных с проявлениями побочных эффектов или при тяжелых проявлениях СПИДа с истощением ресурсов костного мозга, что проявляется лейкопенией и анемией. Для уменьшения выраженности гематоксических эффектов препарат часто сочетают с эритро– или гемопоэтином, витамином В12. Среди других возможных побочных эффектов следует отметить анорексию, астению, тошноту, поносы, головокружения, головную боль, лихорадку, нарушения сна, извращения вкуса, сыпь, снижение психической активности, появление чувства тревоги, учащение мочеиспускания, генерализованные боли, озноб, кашель, одышку. Убедительных данных об особенностях острой передозировки пока нет, при проявлении побочных эффектов при длительном приеме может быть полезен гемодиализ. В настоящее время ретровир остается единственным формально разрешенным противовирусным препаратом для лечения СПИДа, в том числе первичных поражений нервной системы. Учитывая большое количество тяжелых побочных эффектов ретровира, в настоящее время ведутся клинические испытания других нуклеозидных производных, у которых миелотоксическое действие выражено слабее.
Учитывая роль аутоиммунных реакций в развитии поражений периферической нервной системы при СПИДе, для лечения в некоторых случаях эффективны кортикостероиды и цитостатики, плазмаферез. Для коррекции иммунодефицита используют различные иммуностимуляторы. Среди них цитокины (альфа– и бета-интерфероны, интерлейкины и др.), иммуноглобулины, гемопоэтические факторы роста. Восстановительная иммунотерапия до последнего времени не давала значительных клинических эффектов, позволяя только несколько затормозить развитие патологического процесса. В последние годы редко осуществляют пересадку костного мозга из-за большого количества побочных реакций и незначительной эффективности этой процедуры. Исследуется использование факторов тимуса, растворимого рекомбинантного рецептора Т-лимфоцитов С04, способного предупреждать попадание вируса в клетку, рекомбинантных и высокоочищенных белков оболочки ВИЧ в качестве вакцин.
Прогноз. При наличии неврологических проявлений СПИДа, как правило, неблагоприятный. Пока не известны случаи излечения от ВИЧ-инфекции, хотя возможно многолетнее бессимптомное вирусоносительство. Основное значение в борьбе с ВИЧ-инфекцией придается профилактическим мероприятиям, которые уже позволили снизить темпы роста числа инфицированных лиц.
11.8.2. Оппортунистические заболевания нервной системы при ВИЧ-инфекции
11.9. Боковой амиотрофический склероз
Глава 12
12.1. Рассеянный склероз
Лечение. Стратегия профилактики и лечения предусматривает борьбу с самой ВИЧ-инфекцией, симптоматическое лечение при поражении нервной системы, лечение оппортунистических инфекций и заболеваний, консультирование, санитарно-просветительную работу. Специфическое лечение включает противовирусную и иммунотерапию.
Проведены клинические испытания более 30 препаратов с противовирусным действием для лечения ВИЧ-инфекции. Наиболее известен ретровир (зидовудин, АZТ, азидотимидин), дающий доказанный виростатический эффект. Ретровир является конкурентным ингибитором обратной транскриптазы, отвечающей за образование провирусной ДНК на матрице ретровирусной РНК. Активная трифосфатная форма ретровира, являясь структурным аналогом тимидина, конкурирует с эквивалентным производным тимидина за связывание с ферментом. Эта форма ретровира не имеет необходимых для синтеза ДНК 3'-ОН группировок. Таким образом, цепь провирусной ДНК не может наращиваться. Конкуренция ретровира с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз больше, чем с альфа-полимеразой клеточной ДНК человека. Критерием для назначения азидотимидина является снижение уровня Т-хелперов ниже 250—500 на 1 мм? или появление вируса в крови. Препарат используется для лечения больных СПИДом во всех стадиях, показано его благоприятное влияние на больных с ВИЧ-ассоциированным познавательно-двигательным комплексом, включая СПИД-деменцию и миелопатию, а также с ВИЧ-ассоциированными полиневропатиями, миопатиями. Ретровир используется для профилактики развития неврологических проявлений ВИЧ-инфекции и оппортунистических процессов. Препарат проникает через ГЭБ, его уровень цереброспинальной жидкости составляет около 50 % от уровня в плазме. В качестве начальной дозы для больных с массой тела около 70 кг рекомендуется принимать по 200 мг каждые 4 ч (1200 мг в день). В зависимости от клинического состояния больных и лабораторных показателей дозировки могут варьировать от 500 до 1500 мг в день. Необходимость в подборе индивидуальных доз может возникать у больных с проявлениями побочных эффектов или при тяжелых проявлениях СПИДа с истощением ресурсов костного мозга, что проявляется лейкопенией и анемией. Для уменьшения выраженности гематоксических эффектов препарат часто сочетают с эритро– или гемопоэтином, витамином В12. Среди других возможных побочных эффектов следует отметить анорексию, астению, тошноту, поносы, головокружения, головную боль, лихорадку, нарушения сна, извращения вкуса, сыпь, снижение психической активности, появление чувства тревоги, учащение мочеиспускания, генерализованные боли, озноб, кашель, одышку. Убедительных данных об особенностях острой передозировки пока нет, при проявлении побочных эффектов при длительном приеме может быть полезен гемодиализ. В настоящее время ретровир остается единственным формально разрешенным противовирусным препаратом для лечения СПИДа, в том числе первичных поражений нервной системы. Учитывая большое количество тяжелых побочных эффектов ретровира, в настоящее время ведутся клинические испытания других нуклеозидных производных, у которых миелотоксическое действие выражено слабее.
Учитывая роль аутоиммунных реакций в развитии поражений периферической нервной системы при СПИДе, для лечения в некоторых случаях эффективны кортикостероиды и цитостатики, плазмаферез. Для коррекции иммунодефицита используют различные иммуностимуляторы. Среди них цитокины (альфа– и бета-интерфероны, интерлейкины и др.), иммуноглобулины, гемопоэтические факторы роста. Восстановительная иммунотерапия до последнего времени не давала значительных клинических эффектов, позволяя только несколько затормозить развитие патологического процесса. В последние годы редко осуществляют пересадку костного мозга из-за большого количества побочных реакций и незначительной эффективности этой процедуры. Исследуется использование факторов тимуса, растворимого рекомбинантного рецептора Т-лимфоцитов С04, способного предупреждать попадание вируса в клетку, рекомбинантных и высокоочищенных белков оболочки ВИЧ в качестве вакцин.
Прогноз. При наличии неврологических проявлений СПИДа, как правило, неблагоприятный. Пока не известны случаи излечения от ВИЧ-инфекции, хотя возможно многолетнее бессимптомное вирусоносительство. Основное значение в борьбе с ВИЧ-инфекцией придается профилактическим мероприятиям, которые уже позволили снизить темпы роста числа инфицированных лиц.
11.8.2. Оппортунистические заболевания нервной системы при ВИЧ-инфекции
Наиболее важными из этой группы заболеваний является прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия, церебральный токсоплазмоз, криптококковые менингиты, энцефалиты и полирадикулоневриты, вызванные цитомегаловирусом и вирусами рода Herpesvirus, туберкулез с поражением мозга, первичная лимфома ЦНС. Диагноз оппортунистической инфекции часто верифицируется только ретроспективно при ответе на специфическую терапию, подозрение может возникать при анализе неспецифических клинических симптомов, данных компьютерной и МР-томографии и основываться на серологических исследованиях или данных биопсии.
При прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии отмечается клинические проявления многоочагового поражения белого вещества головного мозга в виде гемипарезов и гемигипестезий, гемианопсий, статической и динамической атаксии, которые могут сопровождаться снижением интеллекта, припадками. Симптомы медленно неуклонно прогрессируют до полной обездвиженности больных. Причиной этой энцефалопатии является паповавирус JC, действующий одновременно с ВИЧ. Помимо очагов демиелинизации, патогномонично выявление глиальных клеток с характерными включениями вокруг областей разрушения миелина. Эффективного лечения при этом заболевании нет. Прогноз неблагоприятный, так как максимальная продолжительность жизни после появления первых симптомов не превышает 2 мес.
Церебральный токсоплазмоз является следствием реактивации латентной инфекции мозга внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii. Клиническая картина обусловлена локализацией и активностью воспалительного процесса. Специфичных клинических симптомов этого энцефалита нет. При томографии часто отмечаются множественные билатеральные кольцевые очаги, хотя эти изменения также не являются специфичными.
Точный диагноз может быть поставлен на основе данных о выявлении этого возбудителя различными методами в образцах биопсии. В некоторых случаях диагноз подтверждается косвенно, если состояние больного улучшается после назначения специфических препаратов (пириметамин, сульфадиазин и др.).
Криптококковые менингиты вызываются грибом Cryptococcus neofomans. Этот менингит, как правило, характеризуется выраженным менингеальным и общемозговым синдромами. Диагноз устанавливается при посеве цереброспинальной жидкости на криптококк. У многих больных это заболевание является первым проявлением перехода из стадии латентного вирусоносительства в стадию СПИДа. Специфическое лечение (амфотерицин В) приводит к регрессу симптоматики.
Практически не поддается лечению тяжелая мультифокальная полирадикулоневропатия, вызываемая цитомегаловирусом. Этот синдром, как правило, сопровождается другими проявлениями инфекции: пневмониями, колитами, ритинитами и др.
Реактивация латентной инфекции, вызванной Micobacterium tuberculosis, приводит к развитию туберкулезного менингита, абсцессов мозга. Тяжелые диффузные энцефалиты у больных СПИДом могут быть вызваны вирусами Herpes simplex и Varicella zoster. У 5 % больных СПИДом могут выявляться первичная лимфома ЦНС (преимущественно В-типа, в генезе которой большое значение имеет инфекция вирусом Эпштейна– Барра) и саркома Капоши, иногда приводящая к развитию внутримозговых кровоизлияний. Первичная лимфома ЦНС – специфичное для СПИДа проявление. Пролиферируют обычно атипичные лимфоциты. Опухоль распространяется периваскулярно, а клиническая картина зависит от локализации и объема опухоли.
Лечение. Помимо борьбы с непосредственно ретровирусом, проводится специфическое лечение того или иного инфекционного заболевания, развивающегося на фоне иммунодефицита. Активно используются комбинации иммуномодуляторов и противовирусных препаратов. Например, рекомбинантный альфа-интерферон (дозы от 3 000 000 до 54 000 000 МЕ) самостоятельно или в комбинации с ретровиром или винбластином используют при лечении саркомы Капоши. Среди противовирусных средств для лечения оппортунистических вирусных инфекций наиболее эффективным считается ацикловир – аналог пуринового нуклеозида, который после превращения в организме человека в трифосфат ацикловира ингибирует биосинтез ДНК вируса. Вирусная форма фермента тимидинкиназы (точка приложения ацикловира) связывается с препаратом в 1 000 000 раз быстрее, чем фермент человека. Чаще используют внутривенные введения: по 5—10 мг/кг через 8 ч 5—10 дней в зависимости от тяжести поражения. Побочные эффекты достаточно выражены, особенно опасна кристаллурия, наблюдаемая чаще при внутривенном введении, поэтому препарат вводят медленно в течение часа на фоне обильного питья, что следует учитывать при лечении энцефалитов с отеком мозга. Реже используется видарабин – аналог пуринового нуклеозида, который ингибирует ДНК-полимеразу, т.е. этот препарат также эффективен только против ДНК-содержащих вирусов. Используется преимущественно внутривенный способ введения в течение 12 ч. При использовании видарабина возможны следующие побочные реакции: паркинсоноподобный тремор, атаксия, миоклонии, галлюцинации и дезориентация, при увеличении дозы возможна панцитопения. Противовирусные препараты в тяжелых случаях сочетают с плазмаферезом. В некоторых случаях эффективно сочетание противовирусных препаратов с интерферонами.
При грибковых инфекциях, в частности криптококковых менингитах и гистоплазмозе, чаще используют амфотерицин В. Этот полиеновый антибиотик связывается со специфическим белком мембраны оболочки грибов и простейших, деформируя ее, что приводит к выходу калия и ферментов и соответственно гибели клетки. Чаще используют внутривенно по 0,1 мг в 1 мл 5 % раствора глюкозы, может быть эффективным эндолюмбальное введение. Препарат высокотоксичен, наиболее опасно нарушение функции почек. Поэтому использовать его рекомендуют только при полной уверенности в серологически подтвержденном диагнозе.
При токсоплазмозе Ц НС используют сочетание хлоридина (пириметамина) и сульфаниламидов короткого действия (сульфазин, сульфадиазин, сульфадимезин). Эти препараты влияют на обмен фолиевой кислоты, оказывая совместное бактерицидное действие. При туберкулезных поражениях используются обычные дозировки противотуберкулезных препаратов. Предпочтение отдается хорошо проникающему через ГЭБ изониазиду (300 мг в день per os), реже используют рифампицин (600 мг в день per os) и стрептомицин (0,75 г внутримышечно 6 раз в день). Лимфома ЦНС поддается агрессивной радиационной терапии, без которой смерть больного может наступить в течение 2 нед. Медикаментозное лечение больных нейроСПИДом должно сочетаться с полноценным питанием для полдержания массы тела, вопросы питания должны быть рассмотрены уже при обнаружении позитивной реакции на ВИЧ. Некоторые виды диет с низким содержанием белка могут быть опасны для таких больных, так как подавляется гуморальный иммунитет.
При прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии отмечается клинические проявления многоочагового поражения белого вещества головного мозга в виде гемипарезов и гемигипестезий, гемианопсий, статической и динамической атаксии, которые могут сопровождаться снижением интеллекта, припадками. Симптомы медленно неуклонно прогрессируют до полной обездвиженности больных. Причиной этой энцефалопатии является паповавирус JC, действующий одновременно с ВИЧ. Помимо очагов демиелинизации, патогномонично выявление глиальных клеток с характерными включениями вокруг областей разрушения миелина. Эффективного лечения при этом заболевании нет. Прогноз неблагоприятный, так как максимальная продолжительность жизни после появления первых симптомов не превышает 2 мес.
Церебральный токсоплазмоз является следствием реактивации латентной инфекции мозга внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii. Клиническая картина обусловлена локализацией и активностью воспалительного процесса. Специфичных клинических симптомов этого энцефалита нет. При томографии часто отмечаются множественные билатеральные кольцевые очаги, хотя эти изменения также не являются специфичными.
Точный диагноз может быть поставлен на основе данных о выявлении этого возбудителя различными методами в образцах биопсии. В некоторых случаях диагноз подтверждается косвенно, если состояние больного улучшается после назначения специфических препаратов (пириметамин, сульфадиазин и др.).
Криптококковые менингиты вызываются грибом Cryptococcus neofomans. Этот менингит, как правило, характеризуется выраженным менингеальным и общемозговым синдромами. Диагноз устанавливается при посеве цереброспинальной жидкости на криптококк. У многих больных это заболевание является первым проявлением перехода из стадии латентного вирусоносительства в стадию СПИДа. Специфическое лечение (амфотерицин В) приводит к регрессу симптоматики.
Практически не поддается лечению тяжелая мультифокальная полирадикулоневропатия, вызываемая цитомегаловирусом. Этот синдром, как правило, сопровождается другими проявлениями инфекции: пневмониями, колитами, ритинитами и др.
Реактивация латентной инфекции, вызванной Micobacterium tuberculosis, приводит к развитию туберкулезного менингита, абсцессов мозга. Тяжелые диффузные энцефалиты у больных СПИДом могут быть вызваны вирусами Herpes simplex и Varicella zoster. У 5 % больных СПИДом могут выявляться первичная лимфома ЦНС (преимущественно В-типа, в генезе которой большое значение имеет инфекция вирусом Эпштейна– Барра) и саркома Капоши, иногда приводящая к развитию внутримозговых кровоизлияний. Первичная лимфома ЦНС – специфичное для СПИДа проявление. Пролиферируют обычно атипичные лимфоциты. Опухоль распространяется периваскулярно, а клиническая картина зависит от локализации и объема опухоли.
Лечение. Помимо борьбы с непосредственно ретровирусом, проводится специфическое лечение того или иного инфекционного заболевания, развивающегося на фоне иммунодефицита. Активно используются комбинации иммуномодуляторов и противовирусных препаратов. Например, рекомбинантный альфа-интерферон (дозы от 3 000 000 до 54 000 000 МЕ) самостоятельно или в комбинации с ретровиром или винбластином используют при лечении саркомы Капоши. Среди противовирусных средств для лечения оппортунистических вирусных инфекций наиболее эффективным считается ацикловир – аналог пуринового нуклеозида, который после превращения в организме человека в трифосфат ацикловира ингибирует биосинтез ДНК вируса. Вирусная форма фермента тимидинкиназы (точка приложения ацикловира) связывается с препаратом в 1 000 000 раз быстрее, чем фермент человека. Чаще используют внутривенные введения: по 5—10 мг/кг через 8 ч 5—10 дней в зависимости от тяжести поражения. Побочные эффекты достаточно выражены, особенно опасна кристаллурия, наблюдаемая чаще при внутривенном введении, поэтому препарат вводят медленно в течение часа на фоне обильного питья, что следует учитывать при лечении энцефалитов с отеком мозга. Реже используется видарабин – аналог пуринового нуклеозида, который ингибирует ДНК-полимеразу, т.е. этот препарат также эффективен только против ДНК-содержащих вирусов. Используется преимущественно внутривенный способ введения в течение 12 ч. При использовании видарабина возможны следующие побочные реакции: паркинсоноподобный тремор, атаксия, миоклонии, галлюцинации и дезориентация, при увеличении дозы возможна панцитопения. Противовирусные препараты в тяжелых случаях сочетают с плазмаферезом. В некоторых случаях эффективно сочетание противовирусных препаратов с интерферонами.
При грибковых инфекциях, в частности криптококковых менингитах и гистоплазмозе, чаще используют амфотерицин В. Этот полиеновый антибиотик связывается со специфическим белком мембраны оболочки грибов и простейших, деформируя ее, что приводит к выходу калия и ферментов и соответственно гибели клетки. Чаще используют внутривенно по 0,1 мг в 1 мл 5 % раствора глюкозы, может быть эффективным эндолюмбальное введение. Препарат высокотоксичен, наиболее опасно нарушение функции почек. Поэтому использовать его рекомендуют только при полной уверенности в серологически подтвержденном диагнозе.
При токсоплазмозе Ц НС используют сочетание хлоридина (пириметамина) и сульфаниламидов короткого действия (сульфазин, сульфадиазин, сульфадимезин). Эти препараты влияют на обмен фолиевой кислоты, оказывая совместное бактерицидное действие. При туберкулезных поражениях используются обычные дозировки противотуберкулезных препаратов. Предпочтение отдается хорошо проникающему через ГЭБ изониазиду (300 мг в день per os), реже используют рифампицин (600 мг в день per os) и стрептомицин (0,75 г внутримышечно 6 раз в день). Лимфома ЦНС поддается агрессивной радиационной терапии, без которой смерть больного может наступить в течение 2 нед. Медикаментозное лечение больных нейроСПИДом должно сочетаться с полноценным питанием для полдержания массы тела, вопросы питания должны быть рассмотрены уже при обнаружении позитивной реакции на ВИЧ. Некоторые виды диет с низким содержанием белка могут быть опасны для таких больных, так как подавляется гуморальный иммунитет.
11.9. Боковой амиотрофический склероз
Боковой амиотрофический склероз (БАС) – хроническая прогрессирующая болезнь нервной системы неясной этиологии, избирательно поражающая двигательные нейроны спинного и головного мозга, сочетающаяся с дегенерацией корково-спинномозговых и корково-ядерных волокон. Частота заболевания – 2—7 случаев на 100 000 жителей. Средний возраст больного при начале заболевания составляет 50—70 лет, редко менее 40 лет. При семейных формах (5—10 %) случаев отмечается наследование по аутосомно-доминантному типу.
Патогенез. Наиболее обоснованной в настоящее время считается мультифакториальная теория – воздействие внешних патологических факторов (экзотоксины, неизвестные инфекционные агенты) на предрасположенных лиц. Показано, что при некоторых формах БАС причиной гибели мотонейронов служат продукты свободнорадикального окисления и глутаматергическая экзотоксичность. Избирательность поражения мотонейронов и нарастание темпа их гибели еще не получили удовлетворительного объяснения.
Патоморфология. Отмечена дегенерация нейронов в III и V слоях прецентральной извилины, прилегающих отделах лобной доли, в передних рогах спинного мозга, в двигательных ядрах V, VII, X, XII черепных нервов в стволе мозга. Поражаются кортикоспинальные пути на всем их протяжении. Больше всего страдают передние рога и боковые канатики спинного мозга.
Клинические проявления. Заболевание характеризуется сочетанием синдрома поражения передних рогов спинного мозга и пирамидного синдрома при отсутствии объективных чувствительных расстройств и нарушения функции тазовых органов. В начале заболевания появляются мышечные атрофии дистальных отделов конечностей, предшествующие, как правило, снижению мышечной силы. Фасцикуляции, фибрилляции и крампи могут быть наиболее ранними симптомами заболевания. Параллельно симптомам периферического паралича выявляются признаки пирамидного синдрома: высокие сухожильные и периостальные рефлексы, расширение их рефлексогенных зон, патологические рефлексы Бабинского, Бехтерева. Мышечный тонус в паретичных конечностях повышен по спастическому типу. Симптомы периферического и центрального паралича могут быть выражены равномерно; в части случаев, симптомы периферического поражения превалируют над проявлениями центрального; возможно и обратное сочетание. В поздних стадиях заболевания доминируют признаки периферического паралича. В начальной стадии БАС в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса выделяют шейно-грудную, пояснично-крестцовую, бульбарную формы, а также формы БАС, ассоциированные с деменцией или, что редко, с экстрапирамидным синдромом. При шейно-грудной форме поражаются мышцы дистальных отделов верхних конечностей – атрофии кисти по типу «обезьяньей лапы». Атрофии и парезы верхних конечностей нарастают, захватывают мышцы плечевого пояса, спины, грудной клетки. Брюшные рефлексы сохранены длительно. При пояснично-крестцовой форме БАС нарастает слабость в дистальных отделах нижних конечностей, с фасцикуляциями и атрофиями мышц, появляется неустойчивость, нетвердость при ходьбе; позднее присоединяется степпаж (петушиная походка). При бульбарной форме типичны фибриллярные подергивания и атрофии языка, расстройства глотания, артикуляции, фонации. Движения языка ограничены, голос приобретает гнусавый оттенок, больные поперхиваются при еде, голова часто свисает, движения ее ограничены, лицо становится амимичным, нижняя челюсть отвисает, жевание затруднено. Часто присоединяются псевдобульбарные симптомы в виде рефлексов орального автоматизма, насильственного плача, смеха.
Течение. Для заболевания характерно прогредиентное течение. Процесс неуклонно распространяется и приводит к летальному исходу на фоне бульбарных расстройств. Продолжительность жизни больных в зависимости от формы заболевания составляет от 2 до 12 лет, в среднем 3—4 года.
Диагностика и дифференциальный диагноз. На электромиограмме отмечают ритмичные потенциалы фасцикуляций с амплитудой до 300 мкВ и частотой 5—35 Гц (ритм «частокола»), скорость проведения не изменена, нет «блоков проведения». Цереброспинальная жидкость, как правило, не изменена. МРТ нормальна. Для постановки диагноза БАС необходимым является сочетание симптомов центрального и периферического паралича на уровне шейно-грудного, пояснично-крестцового утолщений спинного мозга и(или) бульбарного отдела ствола мозга. Диагноз определяется как возможный – при поражении одного отдела из трех, как вероятный – при поражении двух, как достоверный, если поражены все три отдела.
Боковой амиотрофический склероз необходимо дифференцировать от сирингомиелии, при которой выявляют изолированное сегментарное поражение поверхностной чувствительности. Опухоли спинного мозга, краниовертебральной области выявляются при компьютерной и МР-томографии. При спондилогенной шейной миелопатии наблюдаются нарушения глубокой чувствительности. Сходная с БАС клиническая картина встречается при полиневропатии с «блоками» проведения, гиперпаратиреозе, тиреотоксикозе, полимиозите, глиоме ствола, полиомиелите. Иногда встречается синдром доброкачественных фасцикуляций (миокимии) у молодых людей при отсутствии какой-либо другой неврологической симптоматики.
Лечение. Эффективного лечения не существует. Основой является симптоматическая терапия. Депрессия наблюдается часто и снимается транквилизаторами или трициклическими антидепрессантами, уменьшающими также саливацию. Нарушения сна корректируют бензодиазепинами. При болезненных мышечных сокращениях (крампи) назначают финлепсин, миорелаксанты. При спастичности применяют миорелаксанты (лиорезал, мидокалм). Боли, часто суставные, могут быть купированы нестероидными противовоспалительными препаратами. В терминальной стадии применяют опиаты.
Бронхолегочная инфекция, часто протекающая асимптомно, требует применения антибиотиков широкого спектра действия.
Саливацию могут уменьшить препараты атропина.
Применяют специальные приспособления для облегчения движений больного (трости, кресла, функциональные кровати), воротники для фиксации шеи.
При выраженных нарушениях бульбарных функций целесообразно применение назогастрального зонда или наложение гастростомы. Вопрос об искусственной вентиляции легких решается в каждом случае индивидуально.
Патогенез. Наиболее обоснованной в настоящее время считается мультифакториальная теория – воздействие внешних патологических факторов (экзотоксины, неизвестные инфекционные агенты) на предрасположенных лиц. Показано, что при некоторых формах БАС причиной гибели мотонейронов служат продукты свободнорадикального окисления и глутаматергическая экзотоксичность. Избирательность поражения мотонейронов и нарастание темпа их гибели еще не получили удовлетворительного объяснения.
Патоморфология. Отмечена дегенерация нейронов в III и V слоях прецентральной извилины, прилегающих отделах лобной доли, в передних рогах спинного мозга, в двигательных ядрах V, VII, X, XII черепных нервов в стволе мозга. Поражаются кортикоспинальные пути на всем их протяжении. Больше всего страдают передние рога и боковые канатики спинного мозга.
Клинические проявления. Заболевание характеризуется сочетанием синдрома поражения передних рогов спинного мозга и пирамидного синдрома при отсутствии объективных чувствительных расстройств и нарушения функции тазовых органов. В начале заболевания появляются мышечные атрофии дистальных отделов конечностей, предшествующие, как правило, снижению мышечной силы. Фасцикуляции, фибрилляции и крампи могут быть наиболее ранними симптомами заболевания. Параллельно симптомам периферического паралича выявляются признаки пирамидного синдрома: высокие сухожильные и периостальные рефлексы, расширение их рефлексогенных зон, патологические рефлексы Бабинского, Бехтерева. Мышечный тонус в паретичных конечностях повышен по спастическому типу. Симптомы периферического и центрального паралича могут быть выражены равномерно; в части случаев, симптомы периферического поражения превалируют над проявлениями центрального; возможно и обратное сочетание. В поздних стадиях заболевания доминируют признаки периферического паралича. В начальной стадии БАС в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса выделяют шейно-грудную, пояснично-крестцовую, бульбарную формы, а также формы БАС, ассоциированные с деменцией или, что редко, с экстрапирамидным синдромом. При шейно-грудной форме поражаются мышцы дистальных отделов верхних конечностей – атрофии кисти по типу «обезьяньей лапы». Атрофии и парезы верхних конечностей нарастают, захватывают мышцы плечевого пояса, спины, грудной клетки. Брюшные рефлексы сохранены длительно. При пояснично-крестцовой форме БАС нарастает слабость в дистальных отделах нижних конечностей, с фасцикуляциями и атрофиями мышц, появляется неустойчивость, нетвердость при ходьбе; позднее присоединяется степпаж (петушиная походка). При бульбарной форме типичны фибриллярные подергивания и атрофии языка, расстройства глотания, артикуляции, фонации. Движения языка ограничены, голос приобретает гнусавый оттенок, больные поперхиваются при еде, голова часто свисает, движения ее ограничены, лицо становится амимичным, нижняя челюсть отвисает, жевание затруднено. Часто присоединяются псевдобульбарные симптомы в виде рефлексов орального автоматизма, насильственного плача, смеха.
Течение. Для заболевания характерно прогредиентное течение. Процесс неуклонно распространяется и приводит к летальному исходу на фоне бульбарных расстройств. Продолжительность жизни больных в зависимости от формы заболевания составляет от 2 до 12 лет, в среднем 3—4 года.
Диагностика и дифференциальный диагноз. На электромиограмме отмечают ритмичные потенциалы фасцикуляций с амплитудой до 300 мкВ и частотой 5—35 Гц (ритм «частокола»), скорость проведения не изменена, нет «блоков проведения». Цереброспинальная жидкость, как правило, не изменена. МРТ нормальна. Для постановки диагноза БАС необходимым является сочетание симптомов центрального и периферического паралича на уровне шейно-грудного, пояснично-крестцового утолщений спинного мозга и(или) бульбарного отдела ствола мозга. Диагноз определяется как возможный – при поражении одного отдела из трех, как вероятный – при поражении двух, как достоверный, если поражены все три отдела.
Боковой амиотрофический склероз необходимо дифференцировать от сирингомиелии, при которой выявляют изолированное сегментарное поражение поверхностной чувствительности. Опухоли спинного мозга, краниовертебральной области выявляются при компьютерной и МР-томографии. При спондилогенной шейной миелопатии наблюдаются нарушения глубокой чувствительности. Сходная с БАС клиническая картина встречается при полиневропатии с «блоками» проведения, гиперпаратиреозе, тиреотоксикозе, полимиозите, глиоме ствола, полиомиелите. Иногда встречается синдром доброкачественных фасцикуляций (миокимии) у молодых людей при отсутствии какой-либо другой неврологической симптоматики.
Лечение. Эффективного лечения не существует. Основой является симптоматическая терапия. Депрессия наблюдается часто и снимается транквилизаторами или трициклическими антидепрессантами, уменьшающими также саливацию. Нарушения сна корректируют бензодиазепинами. При болезненных мышечных сокращениях (крампи) назначают финлепсин, миорелаксанты. При спастичности применяют миорелаксанты (лиорезал, мидокалм). Боли, часто суставные, могут быть купированы нестероидными противовоспалительными препаратами. В терминальной стадии применяют опиаты.
Бронхолегочная инфекция, часто протекающая асимптомно, требует применения антибиотиков широкого спектра действия.
Саливацию могут уменьшить препараты атропина.
Применяют специальные приспособления для облегчения движений больного (трости, кресла, функциональные кровати), воротники для фиксации шеи.
При выраженных нарушениях бульбарных функций целесообразно применение назогастрального зонда или наложение гастростомы. Вопрос об искусственной вентиляции легких решается в каждом случае индивидуально.
Глава 12
Демиелинизирующие заболевания
12.1. Рассеянный склероз
Рассеянный склероз (син.: множественный склероз, sclerosis disseminata) – хроническое демиелинизирующее заболевание, развивающееся вследствие воздействия внешнего патологического фактора (наиболее вероятно, инфекционного) на генетически предрасположенный организм. При этом заболевании наблюдается многоочаговое поражение белого вещества центральной нервной системы, в редких случаях с вовлечением и периферической нервной системы. В большинстве случаев рассеянный склероз (РС) характеризуется неуклонным, чаще волнообразным течением, которое в последующем может сменяться постепенным прогрессированием.
Эпидемиология. Исторически более высокие показатели распространенности (болезненности) и заболеваемости РС встречаются в географических зонах, максимально удаленных от экватора. В последние годы эта зависимость выражена в меньшей степени, и рассеянный склероз стал часто встречаться и во многих южных регионах. Прямая связь распространенности РС с широтой, вероятнее всего, обусловлена не только географическим положением, но и большим количеством этнических социально-экономических особенностей.
В зависимости от показателей распространенности РС выделяют три зоны: зона высокого риска с частотой заболевания более 50 на 100 000 населения включает Северную и Центральную Европу, юг Канады и север США, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска имеет частоту заболевания 10—50 на 100 000 населения и объединяет центр и юг США, Гавайские острова, северную Скандинавию, Южную Европу, Израиль, белое население Южной Африки, север и запад Украины, европейскую часть России, Дальний Восток. Зона низкого риска с частотой 10 и менее на 100 000 населения включает Азию, север Южной Америки, Аляску, Гренландию, острова Карибского моря, Мексику, большую часть Африки, Ближний и Средний Восток. Основной тенденцией в эпидемиологии РС последних десятилетий является отчетливое увеличение показателей распространенности и заболеваемости в большинстве регионов.
В России, помимо исторически сложившихся зон высокого риска РС на севере и северо-западе страны, в 80-е годы описаны зоны высокого риска РС на юге европейской части, в Поволжье и на Дальнем Востоке.
Особенностью географического распространения РС является наличие небольших территорий с очень высоким уровнем заболеваемости (кластеры) и единичных случаев резкого повышения показателей заболеваемости (микроэпидемий РС), среди которых наиболее известна эпидемия РС на Фарерских островах (Дания) после второй мировой войны.
Помимо географических, существенное влияние на риск развития РС оказывают особенности питания, социально-экономические и экологические характеристики. Обращается внимание на возрастные и половые различия. РС редко диагностируется у пациентов моложе 15 и старше 55 лет, хотя в последние годы отмечается увеличение случаев раннего дебюта заболевания в возрасте до 15 лет (10—12 лет), что составляет 2—8 % от общего числа больных РС в различных регионах.
Этиология. В настоящее время РС определяют как мультифакториальное заболевание. Под этим понимается участие как внешних, так и наследственных факторов.
Внешние факторы, воздействуя на генетически предрасположенных лиц, могут стимулировать развитие воспалительно-аутоиммунного процесса в ЦНС и разрушение миелина. Наибольшее значение, вероятно, имеют инфекционные агенты, особенно вирусные инфекции. Многочисленные исследования показали, что, вероятнее всего, нет одного вируса как первопричины РС. При этом заболевании выявлен повышенный титр антител в сыворотке и цереброспинальной жидкости к различным вирусам, что может быть следствием нарушения иммунорегуляции (поликлональная активация гуморального иммунитета), а не указывать на этиологическое значение того или иного возбудителя.
Вирусы кори, краснухи, инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна– Барра), вирус герпеса, а также различные бактерии могут выступать в качестве триггерного фактора, участвуя в индукции и поддержании воспалительного и аутоиммунного процессов. Большое внимание уделяется участию латентной, персистирующей вирусной инфекции, в том числе и условно-патогенных для человека вирусов, в стимуляции иммунной системы и реактивации патологического процесса. В качестве триггеров обострений РС могут выступать и различные экзо– и эндогенные факторы, влияющие на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), отделяющего антигены мозгакак забарьерного органа от иммунной системы крови. Среди этих факторов особое значение могут иметь травмы головы и спины, стрессы, физическое и психическое перенапряжение, операции. Предполагается, что большое влияние на иммунологические и биохимические процессы в ЦНС имеют особенности питания, в частности преобладание животных жиров и белков может быть одним из дополнительных факторов риска развития РС. Не исключается дополнительное патологическое влияние экзотоксинов, в частности красок, органических растворителей, продуктов нефтепереработки.
Убедительно доказано наличие генетических факторов предрасположенности к рассеянному склерозу, что наиболее отчетливо проявляется при семейных случаях заболевания. В семьях больных риск второго случая заболевания в разных этнических группах в 4—20 раз выше, чем в данной популяции в целом. У монозиготных близнецов РС встречается в 4 раза чаще, чем у дизиготных. Эпидемиологические и генетические исследования выявили связь между риском развития РС и определенными локусами главной системы гистосовместимости на 6-й хромосоме (НLА-системы), обусловливающими своеобразие иммунного ответа у данного индивидуума. Первоначальные исследования косвенными методами выявили связь с локусамп А3 и В7 из первого класса. Более сильная ассоциация отмечена с набором аллелей по локусу НLА второго класса, который наследуется сцепленно. Этот набор получил название «гаплотип DR2» (или Dw2). Исследования с использованием методов прямого генотипирования позволили уточнить его аллельный состав, который в настоящее время описан как DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602. Помимо этого гаплотипа единственной подтвержденной ассоциацией является связь РС с DR4 у жителей о.Сардиния (Италия). Помимо ассоциаций с генами НLА-системы исследуются возможные связи риска развития РС с генами цитокинов, белков миелина, неспецифических ферментов, Т-клеточных рецепторов, иммуноглобулинов и др. Вероятнее всего, РС – мультигенное заболевание, для развития которого необходима комбинация определенных аллелей по нескольким генам. Под воздействием внешних факторов эта наследственная предрасположенность реализуется как хронический демиелинизирующий процесс, активность и своеобразие клинических проявлений которого также зависят от индивидуального набора внешних и генетических факторов.
Эпидемиология. Исторически более высокие показатели распространенности (болезненности) и заболеваемости РС встречаются в географических зонах, максимально удаленных от экватора. В последние годы эта зависимость выражена в меньшей степени, и рассеянный склероз стал часто встречаться и во многих южных регионах. Прямая связь распространенности РС с широтой, вероятнее всего, обусловлена не только географическим положением, но и большим количеством этнических социально-экономических особенностей.
В зависимости от показателей распространенности РС выделяют три зоны: зона высокого риска с частотой заболевания более 50 на 100 000 населения включает Северную и Центральную Европу, юг Канады и север США, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска имеет частоту заболевания 10—50 на 100 000 населения и объединяет центр и юг США, Гавайские острова, северную Скандинавию, Южную Европу, Израиль, белое население Южной Африки, север и запад Украины, европейскую часть России, Дальний Восток. Зона низкого риска с частотой 10 и менее на 100 000 населения включает Азию, север Южной Америки, Аляску, Гренландию, острова Карибского моря, Мексику, большую часть Африки, Ближний и Средний Восток. Основной тенденцией в эпидемиологии РС последних десятилетий является отчетливое увеличение показателей распространенности и заболеваемости в большинстве регионов.
В России, помимо исторически сложившихся зон высокого риска РС на севере и северо-западе страны, в 80-е годы описаны зоны высокого риска РС на юге европейской части, в Поволжье и на Дальнем Востоке.
Особенностью географического распространения РС является наличие небольших территорий с очень высоким уровнем заболеваемости (кластеры) и единичных случаев резкого повышения показателей заболеваемости (микроэпидемий РС), среди которых наиболее известна эпидемия РС на Фарерских островах (Дания) после второй мировой войны.
Помимо географических, существенное влияние на риск развития РС оказывают особенности питания, социально-экономические и экологические характеристики. Обращается внимание на возрастные и половые различия. РС редко диагностируется у пациентов моложе 15 и старше 55 лет, хотя в последние годы отмечается увеличение случаев раннего дебюта заболевания в возрасте до 15 лет (10—12 лет), что составляет 2—8 % от общего числа больных РС в различных регионах.
Этиология. В настоящее время РС определяют как мультифакториальное заболевание. Под этим понимается участие как внешних, так и наследственных факторов.
Внешние факторы, воздействуя на генетически предрасположенных лиц, могут стимулировать развитие воспалительно-аутоиммунного процесса в ЦНС и разрушение миелина. Наибольшее значение, вероятно, имеют инфекционные агенты, особенно вирусные инфекции. Многочисленные исследования показали, что, вероятнее всего, нет одного вируса как первопричины РС. При этом заболевании выявлен повышенный титр антител в сыворотке и цереброспинальной жидкости к различным вирусам, что может быть следствием нарушения иммунорегуляции (поликлональная активация гуморального иммунитета), а не указывать на этиологическое значение того или иного возбудителя.
Вирусы кори, краснухи, инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна– Барра), вирус герпеса, а также различные бактерии могут выступать в качестве триггерного фактора, участвуя в индукции и поддержании воспалительного и аутоиммунного процессов. Большое внимание уделяется участию латентной, персистирующей вирусной инфекции, в том числе и условно-патогенных для человека вирусов, в стимуляции иммунной системы и реактивации патологического процесса. В качестве триггеров обострений РС могут выступать и различные экзо– и эндогенные факторы, влияющие на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), отделяющего антигены мозгакак забарьерного органа от иммунной системы крови. Среди этих факторов особое значение могут иметь травмы головы и спины, стрессы, физическое и психическое перенапряжение, операции. Предполагается, что большое влияние на иммунологические и биохимические процессы в ЦНС имеют особенности питания, в частности преобладание животных жиров и белков может быть одним из дополнительных факторов риска развития РС. Не исключается дополнительное патологическое влияние экзотоксинов, в частности красок, органических растворителей, продуктов нефтепереработки.
Убедительно доказано наличие генетических факторов предрасположенности к рассеянному склерозу, что наиболее отчетливо проявляется при семейных случаях заболевания. В семьях больных риск второго случая заболевания в разных этнических группах в 4—20 раз выше, чем в данной популяции в целом. У монозиготных близнецов РС встречается в 4 раза чаще, чем у дизиготных. Эпидемиологические и генетические исследования выявили связь между риском развития РС и определенными локусами главной системы гистосовместимости на 6-й хромосоме (НLА-системы), обусловливающими своеобразие иммунного ответа у данного индивидуума. Первоначальные исследования косвенными методами выявили связь с локусамп А3 и В7 из первого класса. Более сильная ассоциация отмечена с набором аллелей по локусу НLА второго класса, который наследуется сцепленно. Этот набор получил название «гаплотип DR2» (или Dw2). Исследования с использованием методов прямого генотипирования позволили уточнить его аллельный состав, который в настоящее время описан как DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602. Помимо этого гаплотипа единственной подтвержденной ассоциацией является связь РС с DR4 у жителей о.Сардиния (Италия). Помимо ассоциаций с генами НLА-системы исследуются возможные связи риска развития РС с генами цитокинов, белков миелина, неспецифических ферментов, Т-клеточных рецепторов, иммуноглобулинов и др. Вероятнее всего, РС – мультигенное заболевание, для развития которого необходима комбинация определенных аллелей по нескольким генам. Под воздействием внешних факторов эта наследственная предрасположенность реализуется как хронический демиелинизирующий процесс, активность и своеобразие клинических проявлений которого также зависят от индивидуального набора внешних и генетических факторов.