Рак толстой кишки. Данные большого количества эпидемиологических обзоров свидетельствуют, что потребление кальция в количестве, равном норме или слегка превышающем ее, защищает от рака толстой кишки. Однако комплексность рациона человека препятствует подтверждению правильности этой гипотезы. Например, более высокое потребление кальция из молочных продуктов обычно сочетается с большим количеством жира, белка, витамин D (молоко насыщено этим витамином), фосфора и рибофлавина. Однако несколько клинических испытаний показали сокращение пролиферации клеток в слизистой оболочке толстой кишки у лиц с риском развития рака толстой кишки, получавших добавки кальция. Считают, что кальциевые добавки увеличивают внутрипросветную концентрацию ионов кальция (и фосфата кальция), которые могут преципитировать желчные или жирные кислоты. А те могут стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток толстой кишки.

Токсичность кальция

   Какие-либо неблагоприятные эффекты от приема пищевых добавок кальция, обеспечивающих поступление до 2400 мг в сутки, кроме запора у некоторых лиц, не обнаружены. Но важен эффект, оказываемый добавками кальция на абсорбцию железа. Ежедневное потребление более чем 2400 мг кальция может нарушать функцию почек. Добавка кальция не приводит к повышенному риску для формирования камней у здоровых взрослых, но может способствовать этому у пациентов с абсорбционной или почечной гиперкальциурией, первичным гиперпаратиреозом и саркоидозом.

Оценка статуса кальция

   Статус кальция трудно оценить клинически и биохимически. Общий и ионизированный кальций сыворотки жестко регулируется. Низкий уровень его обычно объясним снижением сывороточного альбумина, а не дефицитом кальция. Лабораторные данные не являются доказательством диетического дефицита кальция, если они не нормализуются при дополнительном его поступлении с пищей. Дефицит витамина D, заболевания костей, гормональные расстройства могут приводить к подобным биохимическим изменениям.

Потребности в кальции и его пищевые источники

   Рекомендуемые потребности основаны на количестве диетического кальция, необходимого для восполнения потерь с кишечным секретом, мочой и потом, учитывая эффективность кишечного всасывания. Суточная потребность составляет у взрослых 0,8–1 г в сутки. Потребность в кальции повышается у беременных и кормящих грудью женщин, спортсменов, при работе, связанной с профессиональными вредностями (фторсодержащая пыль, пыль от фосфатных удобрений), обильном потоотделении, лечении ГКС и анаболическими стероидами. У лиц с остеопорозом потребность в дополнительном кальции оценивается в ходе их лечения.
   Пищевые источники кальция. Более половины количества потребляемого кальция население получает с молочными продуктами. Другими источниками являются некоторые зеленые овощи (брокколи), орехи, соевый творог, осажденный кальцием, костная мука. Существенным вкладом в потребление кальция у некоторых людей могут быть обогащенные кальцием пищевые продукты (соки и мука) и антациды, содержащие кальций. В продуктах питания кальций содержится главным образом в виде трудно растворимых солей (фосфатов, карбонатов, оксалатов). Биодоступность кальция из ряда немолочных источников недостаточна.

Составные компоненты пищи, влияющие на биодоступность кальция

   Лактоза увеличивает всасывание кальция. Повышается абсорбция и после добавления лактазы, что может быть объяснено тем фактом, что наиболее метаболизированный сахар увеличивает всасывание кальция. Эти данные получены для младенцев. Не ясно, улучшает ли лактоза абсорбцию кальция из молочных продуктов у взрослых. Более высокая распространенность остеопороза у людей с непереносимостью лактозы скорее связана с низким потреблением молочных продуктов, а не с эффектом лактозы на всасывание кальция.
   Пищевая клетчатка снижает всасывание кальция. Замена белой муки (22 г пищевых волокон в день) мукой из цельной пшеницы (53 г пищевых волокон в день) в обычном рационе служит причиной отрицательного баланса кальция даже при потреблении его больше нормы. Аналогично влияют на абсорбцию кальция пищевые волокна фруктов и овощей. Несколько составных частей волокон связывают кальций. Уроновые кислоты прочно связывают кальций in vitro. Вероятно поэтому гемицеллюлоза подавляет всасывание кальция. 80 % уроновых кислот пектина подвергаются метилированию и не могут связывать кальций. Теоретически типичная вегетарианская диета содержит достаточное количество уроновых кислот, чтобы связать 360 мг кальция, но большинство этих кислот усваиваются в дистальных отделах кишечника, поэтому часть кальция все же абсорбируется.
   Фитиновая кислота — другая составная часть растений, которая связывает кальций. Высокое содержание фитинов в пшеничных отрубях объясняет их неблагоприятные эффекты на абсорбцию кальция. Интересно, что добавление кальция к пшеничному тесту уменьшает деградацию фитинов на 50 % в течение брожения и выпечки. Пшеничные отруби препятствуют всасыванию кальция в такой степени, что это использовалось в терапевтических целях при гиперкальциуриях.
   Темно-зеленые, покрытые листвой овощи, зачастую имеют относительно высокое содержание кальция. Но всасыванию кальция часто препятствует щавелевая кислота. Продукты с низким содержанием щавелевой кислоты (белокочанная капуста, брокколи, репа) – хорошие источники кальция. Например, всасывание из капусты кальция столь же высоко, как из молока.
   Жир пищи не оказывает влияния на баланс кальция у здоровых лиц. Но при наличии мальабсорбции жира (стеатореи) кальций преципитируется с жирными кислотами, формируя нерастворимые мыла в просвете кишечника.
   Хотя индуцированная диетой (богатой белком) кальциурия служит причиной отрицательного баланса кальция, она не приводит к компенсаторному увеличению эффективности абсорбции кальция в кишке.

Взаимодействие между абсорбцией кальция и других нутриентов

   Ни уровень фосфора в пище, ни соотношение кальций/фосфор не влияют на всасывание кальция у людей. Напротив, длительное, непрерывное поступление с пищей большего количества фосфора приводит к гиперпаратиреоидизму и вторичной резорбции костей.
   Поскольку и кальций, и железо обычно рекомендуются женщинам, интересны взаимодействия между этими добавками. В случае дополнительного приема с пищей, кальций ингибирует всасывание железа из его препаратов (сульфата железа), пищевого негемового и гемового железа. Но если карбонат кальция принимался без пищи, то он даже в высоких дозах не ингибировал всасывание железа из сульфата железа. Таким образом, использование добавки кальция с пищей существенно влияет на всасывание железа. Кальций, вероятно, затрагивает внутриклеточную передачу железа энтероцитом.
   Не выявлено влияния кальциевых добавок на абсорбцию магния и цинка.

Фосфор

   Высшие организмы используют органический фосфор, получая его из растительных источников с пищей. Скорее фосфат, чем фосфор является центром внимания нутриционной биохимии. Фосфорная кислота (Н3РO4) – сильная кислота. Моновалентные катионы (натрий, калий и аммоний) могут формировать высокорастворимые соли фосфата, а двухвалентные (кальций и магний) образуют относительно нерастворимые его соединения. Живая материя имеет огромную потребность в фосфоре. ДНК и РНК – это полимеры, основанные на мономерах сложных эфиров фосфата; высокоэнергетичная связь фосфата АТФ – основная энергия живущих организмов. Мембраны клеток состоят в значительной степени из фосфолипидов. Разнообразие ферментных функций определяется чередованием фосфорилирования и дефосфорилирования белков клеточными киназами и фосфатазами. Метаболизм зависит от функционирования фосфора как кофактора разнообразных ферментов и как основного резервуара для метаболической энергии в форме АТФ, креатин-фосфата и фосфоэнолпирувата.
   Другая важная роль фосфора заключается в том, что нейтральные молекулы являются растворимыми в липидах и проходят через мембраны. Так как фосфаты ионизированы в физиологическом pH, они могут осуществлять перемещение фосфорилированных молекул в пределах клеток. Наконец, фосфор соединяется с кальцием, образуя гидроксиапатит – основное неорганическое соединение кости.
   Фосфор во внеклеточных жидкостях составляет лишь 1 % от общего фосфора организма. Большая часть (70 %) общего фосфора в плазме обнаружена как составная часть органических фосфолипидов. Однако клинически полезной фракцией в плазме является неорганический фосфор, 10 % которого связано с белком, 5 % составляют комплексы с кальцием или магнием и большая часть неорганического фосфора плазмы представлена двумя фракциями ортофосфата. Фосфор обнаружен во всех клетках организма. Основные места, содержащие его, это – гидроксиапатит кости и скелетная мускулатура. Общее содержание фосфора составляет приблизительно 500 г у мужчин и 400 г у женщин.

Метаболизм фосфора

   Метаболизм фосфора в организме представляет сложное взаимодействие между различными факторами, которые могут затрагивать пищеварение, абсорбцию, распределение и экскрецию его. Нерастворимые минеральные соли фосфата образуются при повышенном pH. Кислая среда желудка (pH = 2) и большей части проксимального отдела тонкой кишки (pH = 5) может играть важную роль в поддержании растворимости и биодоступности неорганического фосфора. В этом отношении важны потенциальные эффекты гипохлоргидрии (у пожилых и получающих антисекреторную терапию пациентов) на растворимость и биодоступность фосфора.
   Приблизительно 60–70 % фосфора абсорбируется из обычной смешанной диеты. Показано, что всасывание фосфора находится в диапазоне от 4 до 30 мг/кг массы тела в сутки и связано с его потреблением. Физиологические состояния, характеризующиеся увеличением потребности в фосфоре (рост, беременность и кормление грудью), сопровождаются соответствующим усилением его абсорбции. У людей старших возрастных групп происходят изменения в экскреции фосфора и адаптации к фосфору пищи. Показано, что, несмотря на потребление рекомендуемой нормы фосфора, отрицательный его баланс наблюдается в возрасте старше 65 лет, за счет потери фосфора с мочой.
   Клеточный и молекулярный механизм всасывания фосфора кишкой до конца не изучен. Транспорт фосфора через кишечную клетку – это активный, натрийзависимый путь. Внутриклеточные уровни фосфора относительно высоки. Паратгормон напрямую не регулирует абсорбцию фосфора в кишечнике. Назначение активного метаболита витамина D приводит к увеличению всасывания фосфора и у здоровых, и у пациентов с уремией. Регуляция общего уровня фосфора в организме требует скоординированных усилий почки и кишечника. В условиях низкого потребления фосфора с пищей кишечник увеличивает его всасывание, а почка – почечный транспорт, чтобы минимизировать его мочевые потери. Эта адаптация обеспечивается изменениями в уровне активного метаболита витамина D и паратгормона в плазме. Если адаптивные меры не в состоянии скомпенсировать низкое потребление фосфора, то фосфор кости может перераспределяться в мягкие ткани. Однако эти компенсаторные возможности не безграничны.
   Фекальные потери фосфора составляют 0,9–4 мг/кг в день. Основная экскреция происходит через почки в широком диапазоне (0,1-20 %). Следовательно, почки обладают способностью эффективно регулировать фосфор плазмы. Скорость почечной реабсорбции регулируется концентрацией фосфора в плазме. Гормональный регулятор почечной реабсорбции фосфора – паратгормон и нефрогенный цАМФ. Концентрация паратгормона плазмы положительно коррелирует с уровнем экскреции фосфора с мочой. Главные признаки потери фосфора с мочой – увеличение абсорбции фосфора и повышение его уровня в плазме. Состояния, которые приводят к гиперфосфатурии – гиперпаратиреоидизм, острый дыхательный или метаболический ацидоз, мочегонные средства и увеличение внеклеточной массы фосфора. Уменьшение выделения фосфора с мочой связано с диетическим ограничением фосфора, увеличением в плазме инсулина, гормона щитовидной железы, роста или глюкагона, алкалозом, гипокалиемией и внеклеточным снижением массы фосфора.

Дефицит фосфора и гиперфосфатемия

   Признаки хронического дефицита фосфора у лабораторных животных – потеря аппетита, развитие тугоподвижности в суставах, хрупкость костей и восприимчивость к инфекции. У здоровых людей существует малая вероятность развития дефицита фосфора вследствие его широкой представленности в рационах. Однако недоношенные новорожденные часто склонны к развитию рахита из-за неадекватной поставки фосфора и кальция. Витамин D-независимый гипофосфатемический рахит был впервые описан в 1937 г.
   Классическое изучение дефицита фосфора у людей проводилось Лотцем в 1968 г. При этом дефицит индуцировался кормлением здоровых лиц диетой с низким содержанием фосфора. Показано, что явные симптомы дефицита фосфора (анорексия, слабость, боли в костях) не развивались до снижения уровня фосфора сыворотки ниже 1,0 мг/дл. Для достижения такого уровня фосфора в сыворотке необходимо назначение фосфатсвязывающих антацидов. Дефицит фосфора сопровождается снижением его экскреции с мочой и увеличением в моче кальция, магния и калия. Весь кальций и большинство магния при этом поступают из кости.
   Причины гипофосфатемии, в зависимости от патогенеза, могут быть сгруппированы в три категории:
   – быстрое перемещение внеклеточного фосфора во внутриклеточное пространство;
   – редуцированное кишечное всасывание;
   – повышенные кишечные потери и потери с мочой.
   Замечено, что гипофосфатемия клинически связана с избыточной массой тела без адекватного поступления фосфора, желудочно-кишечной мальабсорбцией, голоданием, сахарным диабетом, алкоголизмом и дисфункций почечных канальцев. Она также может наблюдаться при хроническом злоупотреблении фосфатсвязывающих антацидов. Избыточная масса тела увеличивает потребность во внутриклеточном фосфоре и может вызывать быстрые перемещения внеклеточного фосфора во внутриклеточную зону, особенно при его дефиците.
   Мальабсорбция фосфора может развиться при заболеваниях, сопровождающихся поражением больших участков тонкой кишки (болезни Крона, целиакии, синдроме короткой кишки и радиационном энтерите). Другие гипофосфатемии, связанные с желудочно-кишечным трактом, обусловлены мальабсорбцией витамина D и гиперпаратиреозом, вторичным по отношению к дефициту кальция. Эти состояния увеличивают риск развития отрицательного баланса фосфора. Увеличенный катаболизм мышц при голодании может поддерживать нормальный уровень фосфора в плазме за счет выхода фосфора из внутриклеточных запасов.
   Истощение фосфата при алкоголизме может происходить по нескольким причинам: низкое потребление фосфора, мальабсорбция, увеличенные потери с мочой, вторичный гиперпаратиреоз, гипомагниемия и гипокалиемия.
   Чрезмерные количества фосфора могут быть потеряны с мочой при некомпенсированном диабете, из-за полиурии. Фосфор плазмы крови, однако, может быть нормален или слегка повышен у пациентов с кетозом из-за освобождения больших количеств фосфора из внутриклеточных депо. Напротив, назначение инсулина и жидкости больным с кетозом при интенсивном перемещении фосфора из внеклеточного во внутриклеточное пространство в результате может быстро вызвать клинически значимую гипофосфатемию.
   Чрезмерные потери фосфора с мочой также замечены у пациентов с дисфункциями проксимального отдела почечных канальцев при синдроме Фанкони.
   Гиперфосфатемия и избыточное потребление фосфора. У животных, получавших длительно рацион, содержащий более чем 2:1 соотношение фосфора к кальцию, наблюдались гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм с чрезмерной резорбцией и потерей кости. У младенцев при искусственном вскармливании молоком с высоким содержанием фосфора может возникать гипокальциемия и тетания. Отношение фосфора к кальцию в типичных европейских рационах часто превышает соотношение 2:1; но нет твердого убеждения в том, что оно вредно.
   Гиперфосфатемия обычно наблюдается при хронической почечной недостаточности. Она может также развиться при тяжелом гемолизе, распаде опухоли, синдроме рабдомиолиза и различных эндокринных дисфункциях, (гипопаратиреоидизм, акромегалия, выраженный тиреотоксикоз).
   Клиническое проявление хронической гиперфосфатемии – эктопические кальцификаты. При хронической гиперфосфатемии рекомендуется, когда это возможно, ограничение диетического потребления фосфора и назначаются пероральные фосфатсвязывающие, веществ, содержащие соли алюминия, кальция или магния. Однако длительный прием алюминия и магния противопоказан больным с хронической почечной недостаточностью.

Оценка статуса фосфора

   Для оценки статуса фосфора часто используется уровень содержания его в сыворотке крови. Однако он неадекватен. Лишь 1 % общего фосфора организма находится во внеклеточной жидкости. Кроме того, фосфор плазмы жестко регулируем, прежде всего почечной экскрецией. Он также может быть повышен из-за катаболизма мышц и кости или снижен при быстрых изменениях фосфора во внутриклеточном пространстве.

Потребности в фосфоре и его пищевые источники

   Потребность в фосфоре. Установленная норма для взрослых старше 24 лет – 800 мг.
   Пищевые источники фосфора. Фосфор широко распространен в пищевых продуктах. Среднее ежедневное потребление фосфора составляет приблизительно 1500 мг для мужчин и 1000 мг для женщин.
   Источники пищи, содержащие много белка (мясо, молоко, яйца и злаковые), также имеют высокое содержание фосфора. Относительный вклад основных групп пищи к общему потреблению фосфора приблизительно составляет: 60 % – из молока, мяса, домашней птицы, рыбы и яиц; 20 % —из злаковых и бобовых; 10 % —из фруктов и соков. Алкогольные напитки в среднем поставляют 4 % потребляемого фосфора, а другие напитки (кофе, чай, безалкогольные напитки) обеспечивают 3 %. Различные диетические компоненты могут ингибировать или увеличивать биодоступность фосфора. Биодоступность его выше, если он содержится в продуктах животного происхождения, нежели растительного.
   Продукты животного происхождения. Фосфор хорошо абсорбируется из мяса – более 70 %, где он представлен, главным образом, в виде внутриклеточных органических соединений, которые гидролизируются в желудочно-кишечном трактате с освобождением неорганического фосфора, который хорошо всасывается. Неорганические фосфаты составляют 1/3 фосфора в молоке; 20 % приходится на соединения сложных эфиров с аминокислотами казеина; 40 % – на казеиновые. Неорганические фосфаты в молоке представлены солями кальция, магния и калия. Относительная биодоступность фосфора в молоке составляет 65–90 % у младенцев. Однако весь фосфор в казеине молока (20 % от общего) восстановлен фосфопептидом, который является стойким к ферментному расщеплению трипсином и менее биодоступен. Более низкое содержание казеина в женском молоке, по сравнению с коровьим молоком, может быть причиной более высокой биодоступности фосфора из женского молока.
   Продукты растительного происхождения. В пшенице, рисе и кукурузе более 80 % общего фосфора найдено в виде фитиновой (инозитгексафосфорной) кислоты и 35 % обнаружено ее в зрелых картофельных клубнях.
   Люди не обладают ферментом фитазой, необходимой для расщепления фитатов и освобождения фосфора. Но прокариоты (дрожжи и бактерии) содержат фитазу. Это любопытное свойство природы важно для пищевого фосфора по двум причинам. Вначале традиционное использование дрожжей в производстве хлеба приводит к разложению фитата из-за гидролитического действия дрожжей до выпечки. Далее кишечные бактерии способны разложить некоторое количество пищевого фитата. Фитат плохо переваривается в желудочно-кишечном тракте человека. Но впитывание воды может эффективно удалять фитат из некоторых пищевых продуктов. Например, 99,6 % фитата в бобах может быть извлечено при пропитывании их водой. Размалывание зерна удаляет внешние оболочки, которые содержат существенные количества фитата в некоторых хлебных злаках. Но такая обработка уменьшает содержание и фосфора, и других минералов.
   Взаимодействие между нутриентами. Высокий уровень фосфора в молочных смесях, используемых для кормления недоношенных новорожденных, может уменьшать абсорбцию магния. Показано, что фосфор уменьшает всасывание свинца у людей.
   Известно, что диета, содержащая ежедневно 2 г кальция, не влияет на всасывание фосфора. Однако высокое содержание в пище кальция и пищевое подавление абсорбции может быть полезным в терапевтических целях для улучшения состояния гиперфосфатемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Прием с пищей 1 ООО мг кальция при содержании в ней 372 мг фосфора уменьшает всасывание фосфора, то есть избыточное потребление добавки кальция может оказывать неблагоприятный эффект на баланс фосфора.
   Безрецептурные алюминий– или магнийсодержащие антациды связывают фосфор в желудочно-кишечном трактате и уменьшают его всасывание. Три грамма гидроксида алюминия (25 ммоль алюминия) уменьшают всасывание фосфора на 70–35 %.
   Насущная проблема – адаптация к диетам с высоким содержанием фитатов. Известно, что наблюдаются ингибирующие эффекты фитатов на абсорбцию железа у людей, потребляющих в течение многих лет пищу с высоким их содержанием (например, у вегетарианцев).

Магний

   Магний играет эссенциальную роль во многих фундаментальных клеточных реакциях, поэтому дефицит его может приводить к серьезным биохимическим и клиническим изменениям. Экспериментальные и клинические наблюдения показали важные взаимосвязи этого эссенциального иона с другими электролитами, вторичными мессенджерами, гормонами и факторами роста, их мембранными рецепторами, сигнальными путями, ионными каналами, секрецией и действием гормона паращитовидной железы, метаболизмом витамина D и функцией кости.
   Магний участвует в синтезе жирных кислот, активации аминокислот, синтезе белка, фосфорилировании глюкозы и ее производных по гликолитическому пути, окислительном декарбоксилировании цитрата. Хорошо известны протеинкиназы – ферменты, которые катализируют передачу фосфата к белковому субстрату (более чем 100 ферментов). Магний требуется для формирования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Метаболизм магния

   Более половины общего количества магния находится в кости, почти вся остальная часть – в мягких тканях. Это катион с высокой концентрацией в клетках. В количественном отношении он является вторым после калия. Большая часть внутриклеточного магния существует в связанной форме. Магний, как и кальций, формирует комплексы с фосфолипидами мембран клетки и нуклеотидами.
   Процент абсорбции магния регулируется его концентрацией в пище и присутствием ингибирующих или способствующих абсорбции компонентов рациона. Магний абсорбируется и в тощей, и в подвздошной кишке. Увеличение потребления кальция незначительно влияет на всасывание магния. В случаях, когда абсорбция магния увеличивалась, не наблюдалось повышение его уровня в крови из-за повышения экскреции с мочой. Увеличение перорального поступления магния приводит к уменьшению абсорбции фосфата. При различных синдромах мальабсорбции, как правило, уменьшается всасывание магния в кишке.
   Клинически значимая мальабсорбция магния может наблюдаться при:
   – нарушении пассажа вследствие заболевания тонкой кишки;
   – уменьшении всасывающей поверхности кишки из-за резекции, обходного анастомоза или лучевого повреждения;
   – быстром транспорте по кишке;
   – уменьшении растворимости пищевого или секретируемого магния, связывающегося с неабсорбируемыми жирными кислотами при стеаторее, что приводит к потере со стулом магниевых (и кальциевых) комплексов.
   Почка играет ключевую роль в гомеостазе магния. Приблизительно 75 % магния сыворотки фильтруется в почечных клубочках. Нарушение фильтрации уменьшает количество магния, поступающего в канальцы. Серьезное снижение функции клубочков служит причиной повышения содержания магния в сыворотке. Восходящая часть петли Генле – главный участок реабсорбции магния, регулирующий экскрецию. Здоровая почка при среднем потреблении магния повторно абсорбирует приблизительно 95 % фильтрованного ею количества.
   Когда потребление магния строго ограничено у людей с нормальной функцией почек, выделение магния становится небольшим – менее 0,25 ммоль/сут. Увеличение потребления магния до нормы повышает мочевую экскрецию без изменения уровня магния сыворотки при условии, что функция почек нормальна и вводимое количество не превышает максимальную клубочковую фильтрацию.