Страница:
Уолтер Дэнди - американский врач - внес революционизирующие изменения в диаг-ностику рассматриваемых заболеваний. Дело в том, что головной и спинной мозг как-бы омываются снаружи и изнутри спинномозговой жидкостью. Существенно, что все прост-ранства на поверхности и в глубине мозга, в которых эта жидкость находится, не изоли-рованы, а сообщаются между собой. Толчком к открытию, как это часто бывает, оказался случай: на рентгенограммах черепа одного из пострадавших в период Первой Мировой войны были видны мозговые желудочки (полости, расположенные в глубине головного мозга, в которых в нормальных условиях продуцируется и содержится упомянутая жид-кость). До этого врачи ничего подобного не наблюдали. Оказалось, у этого постра-давшего раневой канал достигал одного из желудочков и, из-за образовавшегося сообще-ния с внешней средой, жидкость из него вытекла, и он заполнился воздухом. Коэффи-циент поглощения рентгеновых лучей этой жидкостью лишь в незначительной степени отличается от такового окружающей мозговой ткани. Поэтому на обычных рентгенограм-мах различить их не представляется возможным. Другое дело воздух: он достаточно контрастен, чтобы различать его на фоне обычного рентгеновского изображения черепа. Дэнди последовательно разработал разновидности искусственного контрастирования воз-духом головного мозга - вентрикулографию и пневмоэнцефалографию, а потом и спинно-го мозга - пневмомиелографию. Это неизмеримо обогатило и уточнило диагностику опу-холей и ряда других заболеваний центральной нервной системы и явилось одним из важ-ных условий бурного развития нейрохирургии. Но вентрикулография искусственно вос-производила то, что случилось с упоминавшимся раненым: воздух вводился непосред-ственно в желудочковую систему мозга. Для этого требуется выполнить самую настоя-щую нейрохирургическую операцию - надрезать покровы черепа, наложить фрезевое от-верстие в его кости, а затем иглой проникнуть через всю толщу мозга в нужный желу-дочек и непосредственно в него ввести газ. При пневмоэнцефалографии воздух или дру-гой газ вводится в ликворные пространства головного мозга через поясничный прокол, непосредственно в пространство, окружающее спинной мозг (точнее, отходящие книзу от него корешки, образующие пучок, названный в анатомии по его внешнему сходству "кон-ским хвостом"), но, из-за отмеченного уже сообщения этого с подобными пространст-вами головного мозга, газ, в зависимости от положения пациента, может быть направлен в них. Эта процедура крайне мучительна, сопровождается резкими болями, иногда обмороч-ными состояниями и эпилептическими приступами, а на первых порах нередко приводила даже к смертельным исходам. Пневмомиелография (исследование спинного мозга путем искусственного контрастирования его газом, введенным в окутывающее его (субарахнои-дальное) пространство, также тягостно для больных и не во всех случаях достаточно информативна.
Несмотря на вполне сознаваемые врачами указанные недостатки этих методик, они широко, даже излишне широко применялись, т.к. были совершенно незаменимы и часто необходимы на протяжении десятилетий. Но развитие новых технологий позволило раз-работать метод компьютерной томографии, разрешающая способность которой настолько выше, что для нее достаточна та незначительная разница в способности поглощать рент-геновы лучи спинномозговой жидкостью и мозговой тканью, и это позволяет различать на получаемых изображениях ликворные пространства без их искусственного контрастиро-вания и всего, с этим связанного. Это был настолько заметный прорыв в возможностях распознавания заболеваний центральной нервной системы и многих других систем и органов, что авторы этого метода были удостоены Нобелевской Премии. Вскоре были с этой же целью разработаны и другие, даже более чувствительные методы исследования, основанные на таких физических феноменах, как магнитный и позитронный резонанс. В итоге, исследования, не только заменившие ранее перечисленные, но и поставляющие врачам более точную информацию о характере и локализации патологических изменений, превратились в безобидные, не связанные с какими-либо чрезвычайно неприятными ощу-щениями, не говоря уже об осложнениях, процедуры.
Ограничимся одним приведенным, но весьма типичным примером в том отношении, что иллюстрирует зависимость роста возможностей врачей в распознавании болезней от успехов в развитии других отраслей знаний и основанных на них новых технологий. И это вовсе не исключение: подобное этому происходило во всех разделах клинической медици-ны. Перечислить все даже наиболее значимые частные достижения не входит в задачи этой работы ограничимся приведенной констатацией весьма впечатляющих успехов в лечении многих болезней и повреждений, еще недавно предопределявших гибель или тя-желую инвалидность людей. Это в большой мере было обусловлено совершенствованием диагностики и, разумеется, разработкой новых, более эффективных методов лечения. Это закономерно: достижения в каждой отдельной из этих отраслей медицины стимулируют и являются важным условием прогресса второй. Однако, как ни важны достижения, осно-ванные на открытиях в точных науках и технологии, наиболее масштабными и многообе-щающими для будущего медицины и здравоохранения стали достижения последних деся-тилетий в знаниях о самом человеке и о строении и функциях его организма, в свою оче-редь, также многим обязанные успехам в других отраслях знаний. Это относится, в пер-вую очередь, к генетике. Со времен Вирхова и на протяжении многих десятилетий "глу-бина" проникновения в сущность патологических процессов ограничивалась клеткой. По характеру изменений клеток стало возможным судить о характере патологического про-цесса, ставить окончательный патоморфологический - диагноз. Это сыграло огромную и безусловно положительную роль в развитии медицинских знаний. Но эти "итоговые" данные мало помогали в понимании конкретных причин и механизмов частных патологи-ческих процессов, но также и таких биологических свойств живых организмов, как нас-ледственность и иммунитет. Ни то, ни другое - быть может, под другими названиями - не могло оставаться абсолютно неизвестным людям с древнейших времен. Не могли же они не знать, что у животных рождаются детеныши того же вида. Не могли не знать, что во время эпидемий одни люди умирают, другие выживают, а третьи и вовсе не заболевают.
Не намного дальше этого в понимании таких явлений лет 50-60 назад ушла и меди-цинская наука. Правда, знали уже, что некое "наследственное вещество" хранится в хро-мосомах клеток; что иммунитет можно создавать искусственно и целенаправленно. За последующий короткий период, исчисляемый всего лишь несколькими десятилетиями, глубина проникновения в сущность этих явлений после открытия роли ДНК и ее стро-ения ("двойной спирали") - достигла уровня, когда появилась возможность не только изу-чать механизмы упомянутых процессов, но и активно вмешиваться в них, даже управлять ими в определенной мере. Стало возможным исследовать генный механизм не только врожденных пороков развития, но и многих заболеваний приобретенного характера. В настоящее время ставится уже задача более масштабного управления с помощью методов генной инженерии иммунной функцией организма, в практическом плане осуществляется (пока, правда, на животных) создание искусственного иммунитета, эффективного ко мно-гим заболеваниям одновременно.
Сообщения об отдельных частных успехах на этом пути часто появляются на стра-ницах массовых изданий в виде лаконичных сообщений типа "Обнаружен ген, ответст-венный за развитие рака такого-то органа". У читателей подобных сообщений, ставших рутинными, может сложиться "облегченное" впечатление о такого рода открытиях, будто дело это обыденное и не особо сложное: то ли дело обнаружение новой звезды астро-номами или элементарной частицы в ядерной физике! - может некто подумать. Чтобы читатель мог получить отвечающее реальности представление не только о полученных ре-зультатах и о возможных перспективах их внедрения в практику здравоохранения, но и о том, каким сложным и трудным путем, каким огромным и разнонаправленным поиском многих коллективов ученых и их сотрудников в разных странах эти результаты были по-лучены, рассмотрим два примера. А это - в свете нашей задачи создания именно такого, отвечающего реальности представления о медицинской науке и о путях ее развития - полагаем нужным и важным. Без этого невозможен ответ на вопрос, вынесенный в название этой главы.
Отметим предварительно, что об актуальности и значимости поисков эффективных средств борьбы со СПИДом - с "чумой ХХ века" - говорить считаем ненужным из-за оче-видности этого. После установления "виновника" этого заболевания и путей его распрост-ранения, исследования были устремлены по пути, предложенному Паулем Эрлихом более ста лет тому назад для борьбы с "чумой Х1Х века" - сифилисом. Это было тогда, по сути, новым направлением в медицинской науке, что было по достоинству оценено мировой научной общественностью: за эти свои работы П.Эрлих был в 1908 году удостоен Нобе-левской Премии. Это были поиски того, что автор данного направления в медицине об-разно назвал "волшебной пулей", т.е. лекарственного средства, которое поражало бы воз-будителя болезни, но не повреждало бы организм заболевшего человека. Начались и продолжаются также попытки использовать в борьбе со СПИДом давно проверенное и весьма эффективное средство профилактики и лечения инфекционных заболеваний - спе-цифическую вакцинацию - и на этом пути также намечаются успехи. Менее известным для "не-посвященных" оставалось то, что в тиши лабораторий исследователей зарожда-лось другое, ранее невозможное направление противостояния этой угрозе, которое, следуя примеру Эрлиха, можно назвать поиском "щитов" или "брони", не дающей возможности возбудителю в достаточной мере проникнуть в тело человека и развить в нем свою губи-тельную деятельность.
В журнале "Scientific America" за сентябрь 1997г. была опубликована статья двух из-вестных американских специалистов в области медицинской генетики - Стефена О'Брайена и Майкла Дина - под названием "В поисках генов, сопротивляющихся AIDS" и подзаголовком "Генетическая особенность, защищающая от AIDS, уже открыта, но вско-ре ожидаются другие находки, которые откроют абсолютно новые пути развития методов предупреждения и лечения". У кого-то, возможно, такое, ко многому обязывающее, ут-верждение может породить скептическое отношение: дескать, сколько их уже было и сколько сейчас появляется трескучих, многообещающих заявлений, в итоге оказывающих-ся если не абсолютно пустым звуком, то, в лучшем случае - явным преувеличением значимости достигнутого, обычным в рекламной практике. В данном случае статья напи-сана солидными исследователями, в строго академическом стиле, без какой-либо аффекта-ции и без малейших признаков самовосхваления или преувеличения чего-либо. Эта статья настолько насыщена содержанием, настолько "обезвожена" авторами, что кратко изло-жить все ее содержание в виде, доступном пониманию массового читателя, часто незнако-мого с современной генетикой и ее терминологией, вряд-ли возможно. Поэтому ограни-чимся лишь пересказом фрагментов статьи, которые и для автора данной книги - тоже не специалиста в области генетики и молекулярной биологии представляются наиболее по-казательными и важными в свете поставленных здесь задач, для отражения хотя-бы общей картины того, как и в каком направлении развивается современная медицинская наука.
В основу поисков были положены следующие факты и вытекающие из них идеи:
1. Не все лица из групп риска (гемосексуалисты, наркоманы, больные гемофилией, которым вливали кровь до того, как ее стали подвергать проверке на HIV) оказались инфицированными.
2. У тех же из них, которые были инфицированы, последствия были не одинаковыми: у одних быстро развивался иммунодефицит со всеми присущими ему тяжелыми последст-виями, у других же на длительный период сохранялось относительно удовлетворительное состояние.
3. Развитие инфекционного патологического процесса обусловлено не только имевшим место контактом с инфекционным началом, но взаимодействием организма с ним.
Иными словами, предотвратить заболевание и лечить заболевшего можно не только воздействуя на возбудителя, но и делая организм человека устойчивым, защищенным от него. Один путь достижения этой цели - уже упомянутая вакцинация - известна уже мно-го лет. Но упомянутые факты, касающиеся СПИДа, подсказали новые перспективы дос-тижения такого результата. Поиски объяснения различной естественной восприимчи-вости к HIV (ВИЧ) авторы статьи и другие исследователи начали еще в 1984 году - всего лишь через один год после открытия того, что именно этот вирус является причиной СПИДа, и через три года после того, как это заболевание вообще было впервые иденти-фицировано. Из экспериментов на животных возникло обоснованное предположение о том, что устойчивость к этому возбудителю обусловлена наличием особого варианта гена, участвующего в иммунной функции организма, т.к. по результатам ранее проведенных исследований было известно, что гены влияют на вероятность развития инфекционных заболеванй, особенно вызываемых так называемыми ретровирусами, к которым относится и HIV. Важно то, что большинство генов служат матрицами белковых молекул, выпол-няющих основные функции в клетках. Если ген полиморфен, т.е. существует более, чем в одной форме, его варианты (alleles) вырабатывают неодинаковые белки, различающиеся по своим функциональным свойствам. Было доказано, что у мышей, например, более, чем 30 вариантов генов делают их носителей устойчивыми к ретровирусам.
Первая задача исследователей заключалась в том, чтобы найти источники генов лю-дей, по-разному реагировавших на имевшие место контакты с HIV. Для этого были отоб-раны группы людей высокого риска HIV-инфицирования, в особенности гомосексуа-листы-мужчины, лица, вводящие наркотики внутривенно, больные гемофилией, получав-шие инфузии непроверенных продуктов крови. Образцы крови и тканей таких людей могли служить материалом для исследования генетического аппарата в разных по реакции на этот вирус группах. Но задача усложнялась тем, что в человеческих хромосомах содержится до 100 тысяч генов, и только малая часть из них была детально изучена ко времени начала этих исследований. Очевидно, что изучить все остальные многие десятки тысяч генов под интересующим углом зрения представлялось задачей, абсолютно невы-полнимой. Но было известно, что для проникновения в клетки, вирусы должны "узнать" и "привязаться" к определенным белкам на их поверхности, становящейся плацдармом для последующегого внедрения внутрь этих клеток. Далее ретровирусы вводят свои гены в хромосомы хозяина, из-за чего функции его клеток меняются таким образом, что они на-чинают воспроизводить вирусные частицы. Учет этого механизма позволил сузить "поле" исследования до, приблизительно, 50 генов, белки которых потенциально могут влиять на HIV. Кроме того, внимание было привлечено к 250 другим вариабельным участкам ДНК. Исследователи стали сравнивать, как часто каждый известный вариант гена или поли-морфный сегмент ДНК представлен в группах, по-разному реагировавших на контакт с HIV. Кроме того, сравнивали т.наз. генотипы. Дело в том, что каждый индивидуум насле-дует пары копий всех генов обоих родителей, за исключением тех, которые определяют пол - они различны. Пара генов определенного расположения в хромосоме может быть одинаковой (идентичной) гомозиготной. Если же пара состоит из различных вариантов этого же гена, это называется гетерозиготным вариантом генотипа.
Вначале собое внимание было обращено на процент лиц гомо- и гетерозиготных по некоторым вариантам генов в каждой группе. Отчетливые различия в частоте тех и дру-гих позволили произвести предварительный отбор генов, значимых для функции иммуни-тета. Эта работа потребовала годы упорных поисков. Было много надежд, но и разо-чарований немало после тщательных проверок. Только через более, чем 10 лет после начала этой работы (конец 1995 - начало 1996г.) появились реальные "ключи" к разгадке. Была установлена роль определенного белка (CD-4) на поверхности Т-лимфоцитов и мак-рофагов в развитии взаимодействия вируса с этими клетками. Эти молекулы CD-4 в присутствии вируса HIV претерпевают изменения, в результате которых теряется ряд их важных свойств. Но появились основания для предположения о существовании еще од-ного белка, к которому HIV могут "привязываться". Другим важным событием для решения этой проблемы явилось открытие того, что существует другой класс Т-лим-фоцитов, производящих иной белок (СD-8), действие которого блокирует возможность проникновения HIV в иммунные клетки. Постепенно было найдено три фактора, подав-ляющих способность проникновения вируса в макрофаги, и все они оказались известными укороченными цепями аминокислот, в обычном варианте ответственные за привлечение иммунных клеток к пораженным тканям. Усилиями многих групп исследователей из раз-ных стран был решен вопрос о других рецепторах HIV (CCR-5, CXCR-4), "привя-зывающих" его и становящихся плацдармом для дальнейшего проникновения в клетки. В конечном итоге был раскрыт механизм привлечения и закрепления вируса. Дальнейшие искания выявили наличие укороченного варианта CCR-5, содержащего на 32 нуклеотида меньше нормального. Оказалось, что в группе не инфицированных были лица, гомозигот-ные по укороченному мутанту CCR-5. В отличие от этого, ни один из 1343 инфициро-ванных пациентов не был гомозиготен по этому признаку. Проверки подтвердили, что именно это отличие предопределяет защиту от заражения HIV. К этому выводу пришли почти одновременно несколько групп исследователей, работавших независимо друг от друга. Но дальнейшие исследования показали, что этот механизм защиты действует толь-ко у 20 процентов не инфицированных. В остальных 80 процентах сопротивляемость ин-фекции определялась другими - генетическими или не-генетическими факторами. Выяс-нилось также, что лица, гетерозиготные по этому признаку, обладают частичной защитой: у них не наблюдается бурного развития заболевания.
Думается, из приведенных сведений читатель уже может получить представление о чрезвычайной сложности проделанной роботы, и это позволит изложить последущие раз-делы этой главы более кратко. Возможно, наш пересказ кому-то покажется слишком затя-нутым и подробным. Не исключено, что кого-то, наоборот, не удовлетворит отсутствие некоторых подробностей. Наконец, специалисты найдут, вероятно, немало "шерохо-ватостей" и даже неточности в нем. Мы заранее соглашаемся со справедливостью воз-можных замечаний. Но, повторим, изложение содержания серьезнейшей научной статьи преследовало ограниченную цель - по возможности отразить новые направления развития медицинской науки. Наиболее важным представлялось показать сложность и глубину про-никновения ученых в механизм "тщательнейшим образом запрятанных" функций орга-низма человека, каким является иммунная реакция его. Уже не клетка стала конечным объектом изучения. Постепенно было более полно раскрыто ее строение: сначала цито-плазма, ядро и органеллы, затем строение ядра, в частности - это важно в данном кон-тексте - были обнаружены хромосомы и установлена их роль в передаче наследственной информации. Затем было установлено строение ДНК. В настоящее время объектом изу-чения и даже воздействия в желаемых целях стали уже не только мельчайшие участки этой огромной молекулы, отдельные гены, но и их разновидности (варианты) и даже осо-бенности белков, которые тот или иной ген и разные его варианты производят. Таким об-разом, ученые достигли другого "базового уровня", на котором определяется многое (но, разумеется, далеко не все) в жизнедеятельности организма, в частности, такая жизненно-важная функция, как иммунитет. Действительно, если известно, какая разновидность гена предопределяет восприимчивость к той или иной инфекции, а какая подавляет ее, соот-ветствующие изменения генома человека могут решить многие проблемы. Задачу эту, разумеется, не следует упрощать, она чрезвычайно сложна. Но приведенные данные о сос-тоянии и возможностях современной генетики и генной инженерии принципиально неосу-ществимой считать ее тоже не дают оснований.
Далее, если один белок на поверхности клетки "привлекает" и прикрепляет к себе ин-фекционное начало, а другой (или другая разновидность того же белка) препятствует это-му, создаются другие, хоть и труднодостижимые и чрезвычайно сложные, но реальные пути и возможности для воздействия в желаемом направлении на иммунные способности организма. Таким образом обозначились возможности препятствовать развитию СПИДа не воздействием "волшебной пулей" на возбудителя, а созданием преграды сотрудничест-ву вируса с "белком-привратником", допускающим или не допускающим его в клетку. Наиболее реалистичным выглядело нахождене способа "перекрыть" места соединения вируса с белком на поверхности клеток. Если, например, "заткнуть" эти места другими молекулами, возможность прикрепления первого ко второму будет исключена. Перс-пективным также выглядит вакцинация людей фрагментами белка CCR-5, которые могут вызвать образование иммунной системой организма собственных антител, связывающих этот белок. Возможным представляется также использование генной инженерии, чтобы снабдить макрофаги новыми генами, чьи производные блокировали бы производство CCR-5. Изучаются и другие возможности - не только предупреждения, но и лечения да-леко зашедших заболеваний. Установлено также, что отдельные индивидуумы, гомози-готные по мутантному гену, были, тем не менее, инфицированы HIV. Это вынуждает считаться с возможностью существования особо вырулентной линии этого возбудителя. Что-ж, ничего необычного в этом нет, то же наблюдается и у возбудителей других забо-леваний. Как и во многих других случаях, по мере решения одной проблемы в медицине, возникают другие. Но исторический опыт безусловно доказывает, что постепенно и они разрешаются и, видимо, вновь выявленные проблемы, связанные со СПИДом, тоже будут разрешены в будущем. На указанных направлениях поисков, указывают авторы статьи, уже достигнуты практически значимые результаты. Так, идентифицирован вариант одного из генов - CCR2B, заметно замедляющий развитие болезни. Авторы отмечают ускоряю-щийся темп открытий в изучаемой ими области и выражают надежду на то, что "обоб-щенные таланты исследователей разных направлений предоставят способ повернуть вспять прогрессирование эпидемии СПИДа".
Несмотря на вполне сознаваемые врачами указанные недостатки этих методик, они широко, даже излишне широко применялись, т.к. были совершенно незаменимы и часто необходимы на протяжении десятилетий. Но развитие новых технологий позволило раз-работать метод компьютерной томографии, разрешающая способность которой настолько выше, что для нее достаточна та незначительная разница в способности поглощать рент-геновы лучи спинномозговой жидкостью и мозговой тканью, и это позволяет различать на получаемых изображениях ликворные пространства без их искусственного контрастиро-вания и всего, с этим связанного. Это был настолько заметный прорыв в возможностях распознавания заболеваний центральной нервной системы и многих других систем и органов, что авторы этого метода были удостоены Нобелевской Премии. Вскоре были с этой же целью разработаны и другие, даже более чувствительные методы исследования, основанные на таких физических феноменах, как магнитный и позитронный резонанс. В итоге, исследования, не только заменившие ранее перечисленные, но и поставляющие врачам более точную информацию о характере и локализации патологических изменений, превратились в безобидные, не связанные с какими-либо чрезвычайно неприятными ощу-щениями, не говоря уже об осложнениях, процедуры.
Ограничимся одним приведенным, но весьма типичным примером в том отношении, что иллюстрирует зависимость роста возможностей врачей в распознавании болезней от успехов в развитии других отраслей знаний и основанных на них новых технологий. И это вовсе не исключение: подобное этому происходило во всех разделах клинической медици-ны. Перечислить все даже наиболее значимые частные достижения не входит в задачи этой работы ограничимся приведенной констатацией весьма впечатляющих успехов в лечении многих болезней и повреждений, еще недавно предопределявших гибель или тя-желую инвалидность людей. Это в большой мере было обусловлено совершенствованием диагностики и, разумеется, разработкой новых, более эффективных методов лечения. Это закономерно: достижения в каждой отдельной из этих отраслей медицины стимулируют и являются важным условием прогресса второй. Однако, как ни важны достижения, осно-ванные на открытиях в точных науках и технологии, наиболее масштабными и многообе-щающими для будущего медицины и здравоохранения стали достижения последних деся-тилетий в знаниях о самом человеке и о строении и функциях его организма, в свою оче-редь, также многим обязанные успехам в других отраслях знаний. Это относится, в пер-вую очередь, к генетике. Со времен Вирхова и на протяжении многих десятилетий "глу-бина" проникновения в сущность патологических процессов ограничивалась клеткой. По характеру изменений клеток стало возможным судить о характере патологического про-цесса, ставить окончательный патоморфологический - диагноз. Это сыграло огромную и безусловно положительную роль в развитии медицинских знаний. Но эти "итоговые" данные мало помогали в понимании конкретных причин и механизмов частных патологи-ческих процессов, но также и таких биологических свойств живых организмов, как нас-ледственность и иммунитет. Ни то, ни другое - быть может, под другими названиями - не могло оставаться абсолютно неизвестным людям с древнейших времен. Не могли же они не знать, что у животных рождаются детеныши того же вида. Не могли не знать, что во время эпидемий одни люди умирают, другие выживают, а третьи и вовсе не заболевают.
Не намного дальше этого в понимании таких явлений лет 50-60 назад ушла и меди-цинская наука. Правда, знали уже, что некое "наследственное вещество" хранится в хро-мосомах клеток; что иммунитет можно создавать искусственно и целенаправленно. За последующий короткий период, исчисляемый всего лишь несколькими десятилетиями, глубина проникновения в сущность этих явлений после открытия роли ДНК и ее стро-ения ("двойной спирали") - достигла уровня, когда появилась возможность не только изу-чать механизмы упомянутых процессов, но и активно вмешиваться в них, даже управлять ими в определенной мере. Стало возможным исследовать генный механизм не только врожденных пороков развития, но и многих заболеваний приобретенного характера. В настоящее время ставится уже задача более масштабного управления с помощью методов генной инженерии иммунной функцией организма, в практическом плане осуществляется (пока, правда, на животных) создание искусственного иммунитета, эффективного ко мно-гим заболеваниям одновременно.
Сообщения об отдельных частных успехах на этом пути часто появляются на стра-ницах массовых изданий в виде лаконичных сообщений типа "Обнаружен ген, ответст-венный за развитие рака такого-то органа". У читателей подобных сообщений, ставших рутинными, может сложиться "облегченное" впечатление о такого рода открытиях, будто дело это обыденное и не особо сложное: то ли дело обнаружение новой звезды астро-номами или элементарной частицы в ядерной физике! - может некто подумать. Чтобы читатель мог получить отвечающее реальности представление не только о полученных ре-зультатах и о возможных перспективах их внедрения в практику здравоохранения, но и о том, каким сложным и трудным путем, каким огромным и разнонаправленным поиском многих коллективов ученых и их сотрудников в разных странах эти результаты были по-лучены, рассмотрим два примера. А это - в свете нашей задачи создания именно такого, отвечающего реальности представления о медицинской науке и о путях ее развития - полагаем нужным и важным. Без этого невозможен ответ на вопрос, вынесенный в название этой главы.
Отметим предварительно, что об актуальности и значимости поисков эффективных средств борьбы со СПИДом - с "чумой ХХ века" - говорить считаем ненужным из-за оче-видности этого. После установления "виновника" этого заболевания и путей его распрост-ранения, исследования были устремлены по пути, предложенному Паулем Эрлихом более ста лет тому назад для борьбы с "чумой Х1Х века" - сифилисом. Это было тогда, по сути, новым направлением в медицинской науке, что было по достоинству оценено мировой научной общественностью: за эти свои работы П.Эрлих был в 1908 году удостоен Нобе-левской Премии. Это были поиски того, что автор данного направления в медицине об-разно назвал "волшебной пулей", т.е. лекарственного средства, которое поражало бы воз-будителя болезни, но не повреждало бы организм заболевшего человека. Начались и продолжаются также попытки использовать в борьбе со СПИДом давно проверенное и весьма эффективное средство профилактики и лечения инфекционных заболеваний - спе-цифическую вакцинацию - и на этом пути также намечаются успехи. Менее известным для "не-посвященных" оставалось то, что в тиши лабораторий исследователей зарожда-лось другое, ранее невозможное направление противостояния этой угрозе, которое, следуя примеру Эрлиха, можно назвать поиском "щитов" или "брони", не дающей возможности возбудителю в достаточной мере проникнуть в тело человека и развить в нем свою губи-тельную деятельность.
В журнале "Scientific America" за сентябрь 1997г. была опубликована статья двух из-вестных американских специалистов в области медицинской генетики - Стефена О'Брайена и Майкла Дина - под названием "В поисках генов, сопротивляющихся AIDS" и подзаголовком "Генетическая особенность, защищающая от AIDS, уже открыта, но вско-ре ожидаются другие находки, которые откроют абсолютно новые пути развития методов предупреждения и лечения". У кого-то, возможно, такое, ко многому обязывающее, ут-верждение может породить скептическое отношение: дескать, сколько их уже было и сколько сейчас появляется трескучих, многообещающих заявлений, в итоге оказывающих-ся если не абсолютно пустым звуком, то, в лучшем случае - явным преувеличением значимости достигнутого, обычным в рекламной практике. В данном случае статья напи-сана солидными исследователями, в строго академическом стиле, без какой-либо аффекта-ции и без малейших признаков самовосхваления или преувеличения чего-либо. Эта статья настолько насыщена содержанием, настолько "обезвожена" авторами, что кратко изло-жить все ее содержание в виде, доступном пониманию массового читателя, часто незнако-мого с современной генетикой и ее терминологией, вряд-ли возможно. Поэтому ограни-чимся лишь пересказом фрагментов статьи, которые и для автора данной книги - тоже не специалиста в области генетики и молекулярной биологии представляются наиболее по-казательными и важными в свете поставленных здесь задач, для отражения хотя-бы общей картины того, как и в каком направлении развивается современная медицинская наука.
В основу поисков были положены следующие факты и вытекающие из них идеи:
1. Не все лица из групп риска (гемосексуалисты, наркоманы, больные гемофилией, которым вливали кровь до того, как ее стали подвергать проверке на HIV) оказались инфицированными.
2. У тех же из них, которые были инфицированы, последствия были не одинаковыми: у одних быстро развивался иммунодефицит со всеми присущими ему тяжелыми последст-виями, у других же на длительный период сохранялось относительно удовлетворительное состояние.
3. Развитие инфекционного патологического процесса обусловлено не только имевшим место контактом с инфекционным началом, но взаимодействием организма с ним.
Иными словами, предотвратить заболевание и лечить заболевшего можно не только воздействуя на возбудителя, но и делая организм человека устойчивым, защищенным от него. Один путь достижения этой цели - уже упомянутая вакцинация - известна уже мно-го лет. Но упомянутые факты, касающиеся СПИДа, подсказали новые перспективы дос-тижения такого результата. Поиски объяснения различной естественной восприимчи-вости к HIV (ВИЧ) авторы статьи и другие исследователи начали еще в 1984 году - всего лишь через один год после открытия того, что именно этот вирус является причиной СПИДа, и через три года после того, как это заболевание вообще было впервые иденти-фицировано. Из экспериментов на животных возникло обоснованное предположение о том, что устойчивость к этому возбудителю обусловлена наличием особого варианта гена, участвующего в иммунной функции организма, т.к. по результатам ранее проведенных исследований было известно, что гены влияют на вероятность развития инфекционных заболеванй, особенно вызываемых так называемыми ретровирусами, к которым относится и HIV. Важно то, что большинство генов служат матрицами белковых молекул, выпол-няющих основные функции в клетках. Если ген полиморфен, т.е. существует более, чем в одной форме, его варианты (alleles) вырабатывают неодинаковые белки, различающиеся по своим функциональным свойствам. Было доказано, что у мышей, например, более, чем 30 вариантов генов делают их носителей устойчивыми к ретровирусам.
Первая задача исследователей заключалась в том, чтобы найти источники генов лю-дей, по-разному реагировавших на имевшие место контакты с HIV. Для этого были отоб-раны группы людей высокого риска HIV-инфицирования, в особенности гомосексуа-листы-мужчины, лица, вводящие наркотики внутривенно, больные гемофилией, получав-шие инфузии непроверенных продуктов крови. Образцы крови и тканей таких людей могли служить материалом для исследования генетического аппарата в разных по реакции на этот вирус группах. Но задача усложнялась тем, что в человеческих хромосомах содержится до 100 тысяч генов, и только малая часть из них была детально изучена ко времени начала этих исследований. Очевидно, что изучить все остальные многие десятки тысяч генов под интересующим углом зрения представлялось задачей, абсолютно невы-полнимой. Но было известно, что для проникновения в клетки, вирусы должны "узнать" и "привязаться" к определенным белкам на их поверхности, становящейся плацдармом для последующегого внедрения внутрь этих клеток. Далее ретровирусы вводят свои гены в хромосомы хозяина, из-за чего функции его клеток меняются таким образом, что они на-чинают воспроизводить вирусные частицы. Учет этого механизма позволил сузить "поле" исследования до, приблизительно, 50 генов, белки которых потенциально могут влиять на HIV. Кроме того, внимание было привлечено к 250 другим вариабельным участкам ДНК. Исследователи стали сравнивать, как часто каждый известный вариант гена или поли-морфный сегмент ДНК представлен в группах, по-разному реагировавших на контакт с HIV. Кроме того, сравнивали т.наз. генотипы. Дело в том, что каждый индивидуум насле-дует пары копий всех генов обоих родителей, за исключением тех, которые определяют пол - они различны. Пара генов определенного расположения в хромосоме может быть одинаковой (идентичной) гомозиготной. Если же пара состоит из различных вариантов этого же гена, это называется гетерозиготным вариантом генотипа.
Вначале собое внимание было обращено на процент лиц гомо- и гетерозиготных по некоторым вариантам генов в каждой группе. Отчетливые различия в частоте тех и дру-гих позволили произвести предварительный отбор генов, значимых для функции иммуни-тета. Эта работа потребовала годы упорных поисков. Было много надежд, но и разо-чарований немало после тщательных проверок. Только через более, чем 10 лет после начала этой работы (конец 1995 - начало 1996г.) появились реальные "ключи" к разгадке. Была установлена роль определенного белка (CD-4) на поверхности Т-лимфоцитов и мак-рофагов в развитии взаимодействия вируса с этими клетками. Эти молекулы CD-4 в присутствии вируса HIV претерпевают изменения, в результате которых теряется ряд их важных свойств. Но появились основания для предположения о существовании еще од-ного белка, к которому HIV могут "привязываться". Другим важным событием для решения этой проблемы явилось открытие того, что существует другой класс Т-лим-фоцитов, производящих иной белок (СD-8), действие которого блокирует возможность проникновения HIV в иммунные клетки. Постепенно было найдено три фактора, подав-ляющих способность проникновения вируса в макрофаги, и все они оказались известными укороченными цепями аминокислот, в обычном варианте ответственные за привлечение иммунных клеток к пораженным тканям. Усилиями многих групп исследователей из раз-ных стран был решен вопрос о других рецепторах HIV (CCR-5, CXCR-4), "привя-зывающих" его и становящихся плацдармом для дальнейшего проникновения в клетки. В конечном итоге был раскрыт механизм привлечения и закрепления вируса. Дальнейшие искания выявили наличие укороченного варианта CCR-5, содержащего на 32 нуклеотида меньше нормального. Оказалось, что в группе не инфицированных были лица, гомозигот-ные по укороченному мутанту CCR-5. В отличие от этого, ни один из 1343 инфициро-ванных пациентов не был гомозиготен по этому признаку. Проверки подтвердили, что именно это отличие предопределяет защиту от заражения HIV. К этому выводу пришли почти одновременно несколько групп исследователей, работавших независимо друг от друга. Но дальнейшие исследования показали, что этот механизм защиты действует толь-ко у 20 процентов не инфицированных. В остальных 80 процентах сопротивляемость ин-фекции определялась другими - генетическими или не-генетическими факторами. Выяс-нилось также, что лица, гетерозиготные по этому признаку, обладают частичной защитой: у них не наблюдается бурного развития заболевания.
Думается, из приведенных сведений читатель уже может получить представление о чрезвычайной сложности проделанной роботы, и это позволит изложить последущие раз-делы этой главы более кратко. Возможно, наш пересказ кому-то покажется слишком затя-нутым и подробным. Не исключено, что кого-то, наоборот, не удовлетворит отсутствие некоторых подробностей. Наконец, специалисты найдут, вероятно, немало "шерохо-ватостей" и даже неточности в нем. Мы заранее соглашаемся со справедливостью воз-можных замечаний. Но, повторим, изложение содержания серьезнейшей научной статьи преследовало ограниченную цель - по возможности отразить новые направления развития медицинской науки. Наиболее важным представлялось показать сложность и глубину про-никновения ученых в механизм "тщательнейшим образом запрятанных" функций орга-низма человека, каким является иммунная реакция его. Уже не клетка стала конечным объектом изучения. Постепенно было более полно раскрыто ее строение: сначала цито-плазма, ядро и органеллы, затем строение ядра, в частности - это важно в данном кон-тексте - были обнаружены хромосомы и установлена их роль в передаче наследственной информации. Затем было установлено строение ДНК. В настоящее время объектом изу-чения и даже воздействия в желаемых целях стали уже не только мельчайшие участки этой огромной молекулы, отдельные гены, но и их разновидности (варианты) и даже осо-бенности белков, которые тот или иной ген и разные его варианты производят. Таким об-разом, ученые достигли другого "базового уровня", на котором определяется многое (но, разумеется, далеко не все) в жизнедеятельности организма, в частности, такая жизненно-важная функция, как иммунитет. Действительно, если известно, какая разновидность гена предопределяет восприимчивость к той или иной инфекции, а какая подавляет ее, соот-ветствующие изменения генома человека могут решить многие проблемы. Задачу эту, разумеется, не следует упрощать, она чрезвычайно сложна. Но приведенные данные о сос-тоянии и возможностях современной генетики и генной инженерии принципиально неосу-ществимой считать ее тоже не дают оснований.
Далее, если один белок на поверхности клетки "привлекает" и прикрепляет к себе ин-фекционное начало, а другой (или другая разновидность того же белка) препятствует это-му, создаются другие, хоть и труднодостижимые и чрезвычайно сложные, но реальные пути и возможности для воздействия в желаемом направлении на иммунные способности организма. Таким образом обозначились возможности препятствовать развитию СПИДа не воздействием "волшебной пулей" на возбудителя, а созданием преграды сотрудничест-ву вируса с "белком-привратником", допускающим или не допускающим его в клетку. Наиболее реалистичным выглядело нахождене способа "перекрыть" места соединения вируса с белком на поверхности клеток. Если, например, "заткнуть" эти места другими молекулами, возможность прикрепления первого ко второму будет исключена. Перс-пективным также выглядит вакцинация людей фрагментами белка CCR-5, которые могут вызвать образование иммунной системой организма собственных антител, связывающих этот белок. Возможным представляется также использование генной инженерии, чтобы снабдить макрофаги новыми генами, чьи производные блокировали бы производство CCR-5. Изучаются и другие возможности - не только предупреждения, но и лечения да-леко зашедших заболеваний. Установлено также, что отдельные индивидуумы, гомози-готные по мутантному гену, были, тем не менее, инфицированы HIV. Это вынуждает считаться с возможностью существования особо вырулентной линии этого возбудителя. Что-ж, ничего необычного в этом нет, то же наблюдается и у возбудителей других забо-леваний. Как и во многих других случаях, по мере решения одной проблемы в медицине, возникают другие. Но исторический опыт безусловно доказывает, что постепенно и они разрешаются и, видимо, вновь выявленные проблемы, связанные со СПИДом, тоже будут разрешены в будущем. На указанных направлениях поисков, указывают авторы статьи, уже достигнуты практически значимые результаты. Так, идентифицирован вариант одного из генов - CCR2B, заметно замедляющий развитие болезни. Авторы отмечают ускоряю-щийся темп открытий в изучаемой ими области и выражают надежду на то, что "обоб-щенные таланты исследователей разных направлений предоставят способ повернуть вспять прогрессирование эпидемии СПИДа".