Страница:
Обширные экспериментальные данные впоследствии подтвердили тот факт, что эти эффекты не одинаковы и во многих отношениях взаимно противоположны. К тому времени удобства ради стало обычным делом применять термин "минералокортикоиды" или "глюкокортикоиды", если соответствующие соединения проявляли активность преимущественно одного или другого типа. Это, несомненно, оправдано и согласуется с общепринятым употреблением эндокринологической терминологии. Никто не усомнится в разумности называния кортизона "кортикоидом", хотя он и обладает небольшим маскулинизирующим действием (способствует росту волосяного покрова -- так называемому гирсутизму), и точно так же никто не станет отвергать в применении к кортизону термин "мужской гормон", поскольку кортизон обладает соответствующим действием. Тем не менее за прошедшие годы более пятидесяти авторов заявили, что разделение между минерале- и глюкокортикоидами недопустимо, поскольку для некоторых соединений характерны оба этих действия. Тот факт, что наша классификация была почти единодушно принята большинством исследователей, совершенно ясно показывает, насколько полезны, а может быть даже и незаменимы, такие обобщающие названия; следует лишь иметь в виду, что входящие в один и тот же класс объекты похожи, но не идентичны.
Другая ошибка экстраполяции, которая не так давно появилась в публикациях, основывалась на следующем рассуждении: резерпин выводит из сердца катехоламины и в то же время предохраняет от некоторых форм кардионекроза. Значит, кардионекрозы зависят от присутствия катехоламинов в сердце. на самом же деле предварительное воздействие любого стрессора препятствует возникновению этих кардионекрозов, а резерпин -мощный стрессор. При этом специфичность действия резерпина и его влияние на сердечные катехоламины никогда не испытывались.
Возможно, наиболее распространенная из совершаемых ошибок экстраполяции состоит в неправомерном предположении, что, зная эффективную дозу препарата на килограмм живой ткани одного вида животных, можно определять дозу, необходимую для создания аналогичного эффекта у других видов. Ход рассуждений при этом бывает примерно таким: доза кортизона, необходимая для достижения определенного эффекта у крысы весом 100 граммов, 1 миллиграмм. Значит, у человека весом в 70 килограммов для получения такого же эффекта надпочечники должны будут выделить дозу кортизона в 700 раз большую. Поскольку такое огромное количество кортизона в принципе выработать невозможно, результаты этих наблюдений не могут быть применены в клинической медицине.
Дело в том, что в расчете на единицу веса живой ткани человек может оказаться гораздо более (или менее) чувствителен, нежели крыса, к действию какого-либо препарата. Фактически обобщение по показателю веса неприменимо даже по отношению к молодым и старым особям в рамках одного и того же вида. В расчете на 1 килограмм веса тела ребенок гораздо чувствительнее к действию морфина, нежели взрослый, а крыса гораздо менее восприимчива, чем человек любого возраста.
ЧЕГО НЕТ, ТО ДЕЙСТВОВАТЬ НЕ МОЖЕТ.
Казалось бы, очевидно, что отсутствующий фактор действовать не может. Однако, как ни странно, такое допущение приводило и приводит к бесчисленным ошибкам, многие из которых стали классическими и вошли в историю медицины.
Вспомним, что на самом раннем этапе развития современной бактериологии Роберт Кох сформулировал свои знаменитые "постулаты", выполнение которых необходимо для того, чтобы заболевание могло быть приписано действию какого-либо микроорганизма. Первый и наиболее существенный постулат заключался в том, что микроб должен выявляться в каждом случае заболевания.
Воспользуемся словами самого Коха: "Полностью удовлетворительное доказательство паразитической природы заболевания может быть получено только тогда, когда нам удастся обнаружить паразитические микроорганизмы во всех случаях изучаемого заболевания, когда мы, далее, будем в состоянии продемонстрировать их присутствие в таких количествах и в таком распределении, что все симптомы заболевания найдут, таким образом, свое объяснение, и, наконец, когда мы для каждого отдельного инфекционного заболевания установим существование микроорганизма с ярко выраженными морфологическими признаками" [13].
Последующие же работы показали, что очень часто проявления заболевания, вызванного микробами, имеют место только после того, как возбудителя уже не удается выявить. В ряде случаев (ботулиновый токсин) болезнь может поразить человека, который никогда не был заражен самим микробом, но лишь употребил в пищу продукт, содержащий токсины этого микроорганизма. И наоборот, в высшей степени болезнетворные микробы могут находиться в здоровых носителях, которые оказались устойчивыми к ним.
Так называемые метакортикоидные поражения представляют собой другой пример такого рода. Должным образом сенсибилизированные крысы, подвергнутые в течение сравнительно короткого периода времени воздействию больших доз ДКА, могут не проявлять никаких признаков нефросклероза, гипертонии или узелкового периартериита в период гормонального воздействия или даже сразу по его прекращении. Но спустя недели или месяцы после окончания курса ДКА все эти изменения у них возникнут. Таким образом, опять мы находим проявления, первоначальная причина которых не была обнаружена в организме.
Принцип действия этой ловушки может быть проиллюстрирован на следующей схеме:
Здесь стимул S может воздействовать на "мишень" Т, избирая прямой путь Р. Результаты воздействия -- соответствующее изменение мишени Т не могут не проявляться, пока стимул все еще присутствует в организме, но тем не менее они являются следствием этого воздействия. (Такая возможность в постулатах Коха не предусматривалась.) При этом стимул S может воздействовать на "мишень" Т1 и вызывать в ней последующие изменения, которые оказывают вторичное влияние на "мишень" Т в то время, когда первоначальный стимул уже отсутствует. (Этим, по-видимому, объясняются "метакортикоидные" сосудистые поражения, вторичные по отношению к отсроченному нефросклерозу).
Имеются бесчисленные дополнительные примеры, иллюстрирующие данное положение,-- это отдаленные последствия рентгеновского облучения, анафилактической сенсибилизации, эмоционального потрясения, полученного в раннем детстве, и практически любого случая, оставившего потенциально травматический "шрам" в самом широком смысле этого слова.
Теперь, по прошествии времени, причинно-следственная связь между этими стимулами и их отдаленными эффектами настолько очевидна, что упоминание данного источника ошибок может показаться излишним. Но, как явствует из истории медицины, на практике аксиома "чего нет, то действовать не может" столь распространена, что это ввело в заблуждение даже Роберта Коха. Такое положение задержало развитие медицинских исследований и во многих других отношениях. Правильную интерпретацию причин возникновения различных заболеваний, связанных с витаминной недостаточностью, таких, как рахит, пеллагра, бери-бери, цинга, надолго задержали бесплодные поиски явного источника этих болезней -- какого-либо яда. Альтернативная возможность -отсутствие в пище жизненно важных компонентов -- представляется вполне естественной сегодня в ретроспективе. Но я настаиваю на том, что только гений мог задуматься над этим. Каким бы простым ни казалось решение, факт состоит в том, что оно не пришло в голову ни одному из выдающихся ученых, на протяжении веков изучавших болезни, вызванные витаминной недостаточностью.
Та же проблема неоднократно возникала в эндокринологии. Давно известно, что различные яды могут вызывать судороги. Когда впервые была обнаружена болезнь, известная теперь как паратиреоидные судороги, врачи сочли самоочевидным, что характерные для этого заболевания сильнейшие судороги должны быть вызваны каким-нибудь отравлением. Открытие того, что удаление паращитовидных желез вызывает судороги, со всей очевидностью наталкивало па мысль о недостаточности каких-либо элементов в организме, но специалисты были далеки от рассмотрения проблемы в таком ракурсе. Годами они продолжали поиски -некоего вызывающего судороги метаболического яда, который мог бы вырабатываться или в недостаточной степени обезвреживаться организмом в отсутствие паращитовидных желез. Несмотря на колоссальный объем выполненной в данном направлении работы, эта теория доказала свою бесплодность, ибо никакого особого яда обнаружить не удалось. В то время никому не приходило в голову, что эти судороги вызываются не избытком чего-либо, а недостатком, в данном случае недостатком кальция.
Теперь в диетологии и эндокринологии принято считать, что недостаток чего-либо в организме есть возможная причина заболеваний. И тем не менее мы по привычке отгоняем всякую мысль о факторе недостаточности и это по-прежнему тормозит развитие биологии. В моей собственной области исследования основное место принадлежит так называемому "первому медиатору стресса", гипотетическому агенту, инициирующему общий адаптационный синдром. Предпринимались бесчисленные попытки определить какой-либо токсин или метаболит (гистамин, продукты расщепления белка и др.), который мог бы действовать в качестве первого медиатора. Но наше предположение, согласно которому стресс может вызывать истощение какого-либо жизненно важного метаболита и таким образом инициировать защитные явления, никогда не принималось всерьез. Нам все еще неизвестна природа первого медиатора, и поэтому оба варианта решения этой проблемы остаются одинаково перспективными. Характерно, однако, что ведутся активные поиски только позитивного агента.
Вот каковы соображения, по которым опыт и здравый смысл имеют для биолога приоритет перед глубоким знанием сложных законов логики и психологии.
ПРОТИВОПОЛОЖНОСТИ НЕ ТАК УЖ НЕПОХОЖИ.
Вряд ли кто-нибудь станет возражать, что противоположности настолько отличаются друг от друга, насколько это вообще возможно. Ни одна точка на Земле не удалена от Северного полюса больше, чем его прямая противоположность -- Южный полюс. Если мы намереваемся охладить предмет до возможно более низкой температуры, ничто не послужит этой цели в меньшей степени, чем его нагревание до доступного нам предела.
И тем не менее здесь заключен известный парадокс. Несомненно, Северный и Южный полюсы предельно удалены друг от друга, но во многих других отношениях они очень походят друг на друга. Точно так же, если мы хотим нагреть или охладить предмет, нам понадобится знание одних и тех же принципов терморегуляции. В целом изменения, вызываемые теплом, обладают той же природой, что и вызываемые холодом. Они противоположны только по направленности.
Почти любой пример, взятый наугад, будет служить иллюстрацией близкого сходства противоположностей. Негатив фотографии, зеркальное отражение картины предельно близки к оригиналу. Если вы отправитесь в путешествие по поверхности земли в западном направлении, то, чем быстрее будете двигаться, тем скорее окажетесь восточнее пункта своего отправления. Стереоизомеры являются почти идентичными противоположностями; множество параллелей такого рода можно найти и в биологии. Анестезия и возбуждение могут быть вызваны различными дозами одного и того же лекарства. Стимуляция сокращений мускула и паралич его могут быть результатом различной по силе механической травмы одного и того же нерва и так далее.
Утверждение, согласно которому противоположности весьма сходны, стало настолько самоочевидным, что оно даже не требует дальнейшего обсуждения. И все же история медицинской науки показывает, что однозначное отношение к проблеме противоположностей с очень большой вероятностью порождает психологические миражи, способные вводить в заблуждение величайших мастеров искусства клинического наблюдения.
Взять, к примеру, Пьера Мари, впервые наблюдавшего пациентов с заболеванием, названным им "акромегалией". В конце XIX в. еще ничего не было известно о связи между гипофизом и ростом организма. У пациентов наблюдался чрезмерный рост, в то время как гипофиз у них был замещен опухолевой тканью. Вполне естественно, что Мари задумался о возможности выработки гипофизом некоего вещества, сдерживающего рост, поскольку разрушение этой железы приводило к чрезмерному росту. В свете более поздних трудов самого Мари и данных современной эндокринологии эта интерпретация представляется как нельзя более ошибочной. И в то же время будучи зеркальным отображением истины, она очень к ней близка В функциональном отношении гипофиз при этом заболевании не разрушен, а замещен сверхактивной опухолевой тканью. Вероятно, не раз при вскрытиях гигантов и акромегаликов выявлялась опухоль гипофиза, но понадобился гений Пьера Мари, чтобы предположить наличие взаимосвязи между гипофизом и ростом организма.
В этой связи опять хочу привести несколько примеров из собственной практики. ДКА оказался первым кортикоидом, который удалось синтезировать в количестве, достаточном для систематических экспериментальных исследований. Поскольку его избыток в организме приводил к разнообразным воспалительным изменениям в соединительной ткани (периартериит, миокардит, артрит и т. п.), мы сделали вывод, что кортикоиды способны вызывать предрасположенность тканей к воспалению и что, по-видимому, надпочечники играют определенную роль в возникновении различных воспалительных заболеваний.
Несколькими годами раньше я обнаружил, что удаление надпочечников не уменьшает способности к воспалению и что противовоспалительный эффект стресса (например, при анафилактоидном воспалении) блокируется при удалении надпочечников. Это повлекло за собой вывод о том, что при стрессе надпочечники обладают противовоспалительным действием, но, когда дело дошло до интерпретации экспериментов с ДКА, я, как ни странно, не сумел принять во внимание эти более ранние результаты. Родившаяся таким образом гипотеза относительно действия кортикоидов на воспалительные процессы противоречила истине не полностью, а только наполовину. Формулировка гипотезы могла бы приобрести гораздо более завершенный вид, если бы я вспомнил, что противоположности часто бывают не так уж далеки друг от друга и что "авторитет" обобщающего названия "кортикоид" не следует преувеличивать. Лишь позднее, когда мы учли все это, стало возможным дополнить гипотезу и прийти к выводу о том, что надпочечники могут как усиливать, так и уменьшать способность к воспалению и что одни кортикоиды обладают противовоспалительным действием, а другие -способствуют воспалению.
Так называемая "теория асбестовой прокладки" действия кортизона основывалась на ложном представлении совсем иного рода; но она вела свое происхождение от того же самого психологического миража и связана почти с той же темой. Напомним, что вскоре после того, как кортизон стал доступен для клинического использования, клиницистами была сформулирована гипотеза, согласно которой кортизон потому столь эффективен при самых различных воспалительных заболеваниях, что он воздвигает своего рода "непроницаемый барьер", "асбестовую прокладку" между потенциальным патогеном и чувствительной живой тканью. На самом деле противовоспалительные гормоны действуют в основном за счет того, что препятствуют возникновению воспалительного гранулемного барьера, и главная жизненная функция последнего состоит в том, чтобы отделить ткани от раздражающих факторов. Противовоспалительные гормоны не служат препятствием для раздражающего патогена, атакующего ткани. Наоборот, кортизон способствует разрушению ткани (некрозу) раздражающими факторами (например, кротоновым маслом), а также распространению инфекций (например, туберкулеза). Весьма неспецифический положительный эффект кортизона при множестве воспалительных заболеваний вызван именно тем фактом, что в большинстве таких случаев образуется избыточный воспалительный барьер между патогеном и тканью. При этом воспаление и есть та болезнь или по крайней мере то основное болезненное проявление, которое испытывает пациент.
Когда вам доведется формулировать теорию, помните о том, что противоположности не так уж далеки друг от друга. И потому попытайтесь истолковать свои данные с позиций, диаметрально противоположных тому, что подсказывает вам первое побуждение.
"МОЛЧАЩИЙ МАРКЕР".
Эта ловушка в основном соответствует "ошибке от привходящего" в аристотелевском "Органоне". Проблему неплохо иллюстрирует пример с фатальным заблуждением того джентльмена, который решил больше не пить содовой, потому что она была единственным и явно общим компонентом всех напитков, доставлявших ему одни неприятности,-- виски с содовой, джина с содовой, бренди с содовой.
Можно рассказать и более серьезную историю, повествующую о том, как даже крупные ученые попадают в простую западню логики. В течение многих лет исследователи были уверены, что ультрафиолетовый свет убивает бактерии лишь в присутствии свободного кислорода. Ошибочное представление сохранялось до тех пор, пока не была выявлена его связь с наблюдениями, которые положили начало этому заблуждению. Для доказательств безусловной зависимости бактерицидного действия ультрафиолета от кислорода первые экспериментаторы пользовались двумя методами: 1) они помещали изучаемую культуру в стеклянную трубку, из которой выкачивался воздух; поскольку известно, что стекло поглощает все ультрафиолетовые лучи, кроме самых длинноволновых, то, удалив кислород, экспериментаторы одновременно неумышленно отсекали своим стеклянным экраном активные лучи; 2) не откачивая воздух, они направляли ультрафиолетовые лучи на поверхность культуры на твердой среде; обнаружив, что в этом случае стерилизуются только верхние слои культуры, они решили, что более глубокие ее слои защищены за счет отсутствия свободного кислорода. Теперь мы, правда, знаем: активные лучи не могут глубоко проникать в пленки органической материи -- именно этим объясняется тот факт, что глубинные слои культуры не стерилизовались. В настоящее время общеизвестно, что бактерицидное действие ультрафиолетовых лучей одинаково эффективно как в отсутствие свободного кислорода, так и на воздухе.
"Молчащий маркер" может внести путаницу даже в определение анатомических структур. Например, когда хирурги прошлых поколений заметили, что удаление щитовидной железы приводит к судорогам, они предположили, что последние обусловлены недостаточностью щитовидной железы. Дальнейшее открытие паращитовидных желез, однако, показало, что 1) удаление щитовидной железы вызывает судороги лишь в том случае, если одновременно удаляются и паращитовидные железы (расположенные внутри и вокруг щитовидной); 2) удаление только паращитовидных желез вызывает судороги даже в том случае, если щитовидная осталась незатронутой; 3) после удаления паращитовидных желез судороги могут быть остановлены при помощи гормона паращитовидных желез, но не с помощью гормонов щитовидной железы. Итак, мы видим, что возникновение судорог обусловлено действием большой и легко обнаруживаемой щитовидной железы, сыгравшей роль "молчащего маркера" в отношении активных, но не так легко обнаруживаемых паращитовидных желез.
МНОЖЕСТВЕННЫЕ ПРИЧИНЫ.
При обсуждении заблуждений, связанных с "альтернативными путями", мы уже коснулись ошибок, вызванных пренебрежением множественными причинными факторами возникновения биологического изменения в исследуемом объекте. Мы видели, как скрытая активность агента может стать явной благодаря одновременному действию обусловливающих факторов. Мы говорили о том, что, убедившись в наличии изменения, вызванного тем или иным агентом, мы даже не пытаемся проверить, является ли он единственным (специфичным) агентом, способным вызывать это изменение. Исследование стресса основано на неудовлетворенности такого рода экспериментированием. Почти каждое известное действие стресса уже было описано ранее, но описано как специфическое свойство того или иного агента. Суть концепции стресса состоит в том, чтобы подчеркнуть, что определенные изменения (активизация надпочечников, шок, препятствие воспалению) представляют собой неспецифические явления, которые могут вызываться множеством факторов и множеством их сочетаний.
Имеется ряд заболеваний, которые развиваются только при одновременном наличии нескольких причинных факторов. Мы назвали их "плюрикаузальными болезнями". Различные формы кардионекрозов, которые могут быть вызваны у животных совместным воздействием некоторых электролитов, стероидов и стрессоров, развиваются лишь в том случае, если в определенной последовательности действуют два или более фактора, которые сами по себе не являются активными. То же справедливо и в отношении всех форм кальцифилаксии. Подобные условия трудны для изучения из-за сложности лежащих в их основе патогенных ситуаций. И все же о существовании плюрикаузальных болезней надо знать, поскольку они, по всей видимости, распространены у человека, а поиски "причины" такой болезни в обычном смысле слова, то есть поиски единственного специфического обусловливающего фактора, в этом случае бессмысленны. К сожалению, мы настолько привыкли считать, что каждая отдельная болезнь должна целиком, или по крайней мере почти целиком вызываться одной-единственной конкретной причиной (скажем, особым микробом или ядом), что часто пренебрегаем вероятностью плюрикаузальности заболевания.
Если какая-либо болезнь вызывается двумя факторами, один из которых присутствует повсеместно, мы обычно делаем вывод, что как раз другой и является "причинным фактором". В XIX столетии считалось, что единственной причиной брюшного тифа являются антисанитарные условия. В то время вызывающие его микроорганизмы присутствовали повсеместно и развитие заболевания целиком определялось условиями санитарии. Поскольку большинство болезней являются "плюрикаузальными", инфекционные заболевания зависят не только от присутствия обусловливающего их микроба, но также и от наличия условий, необходимых для его передачи от одного носителя к другому, и от факторов, влияющих на восприимчивость носителя к данному заболеванию. В подобных случаях мы склонны выделять в качестве "причины" тот фактор, который не присутствует повсеместно.
НЕСУЩЕСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ, ВВОДЯЩИЕ В ЗАБЛУЖДЕНИЕ.
При обсуждении ошибки, названной "молчащий маркер", мы говорили об опасности перепутать несущественный фактор с подлинной причиной (скажем, содовую воду с алкоголем в качестве причины интоксикации). Тут, впрочем, второстепенный фактор всего лишь пассивно и безучастно сопровождает активно действующий причинный фактор. А все несущественное затуманивает картину и вносит еще большую путаницу.
Примером такого рода может служить открытие гормона -антагониста инсулина -- глюкагона. Когда препараты инсулина только появились, они имели тенденцию слегка повышать содержание сахара в крови, прежде чем вызвать характерное его падение. Это первоначальное возрастание приписывалось действию инсулина до тех пор, пока не представилась возможность отделить повышающий содержание сахара в крови фактор -- глюкагон от снижающего -- инсулина. Стало очевидно, что в этих препаратах инсулина именно глюкагон способствовал повышению содержания сахара в крови, а сам инсулин выступал просто в качестве маркера действия препаратов, вообще влияющих на содержание сахара в крови.
Японскому ученому Ногучи38 удалось выделить спирохету у больных лептоспирозной желтухой, после чего он заключил, что желтую лихорадку вызывали спирохеты. Эта легко объяснимая ошибка существенно задержала изучение желтой лихорадки и в силу традиционного для японцев понимания чести привела Ногучи к самоубийству [Беверидж, 2].
Джон Хантер39 заразил себя гонореей, с тем чтобы установить, отличается ли эта болезнь от сифилиса. К несчастью, использованный им для самозаражения материал содержал возбудители сифилиса. В результате он заболел и той и другой болезнями одновременно, из чего извлек ложное убеждение (господствовавшее в течение долгого времени), что обе они суть одно и то же [Беверидж, 21].
Я до сих пор помню ту растерянность, которая охватила меня, когда я впервые посмотрел через микроскоп на препарат селезенки. Я не мог разглядеть ничего из того, что должен был увидеть. Со слов профессора мне были прекрасно известны различные структурные элементы, образующие человеческую селезенку, но видел я миллионы крохотных синих и красных точек, в полном беспорядке перемешанных между собой. Дело в том, что в, селезенке так много белых и красных клеток крови и они настолько рассредоточены в ней, что разглядеть во всем этом имеющийся порядок довольно трудно. Упорядоченность организации соединительной ткани и сосудов спрятана от неопытного глаза. Единственным средством, которое может помочь "прозреть", похоже, является практика, практика и еще раз практика...
ЯВЛЕНИЕ "ГРУППОВОЙ ПОРЧИ" ЭКСПЕРИМЕНТА, ИЛИ "ФАКТОР КЛЕТКИ".
Эту чрезвычайно распространенную ошибку, которую допускают медики-исследователи, можно проиллюстрировать на следующем примере.
Каждая из пяти групп животных подвергается различному воздействию, но только в одной из них в исследуемом органе -"мишени" -- наблюдается заметное изменение. Причем в этой группе данное изменение имеет место у каждого отдельного животного, и не может быть никаких сомнений относительно статистической значимости различий между этой группой и всеми остальными. При таких обстоятельствах экспериментатор скорее всего заключит, что причиной изменения является именно то воздействие, которому подвергалась эта Группа. ОДНАКО это серьезное заблуждение, ибо наблюдаемое изменение могло быть вызвано другим фактором.
Другая ошибка экстраполяции, которая не так давно появилась в публикациях, основывалась на следующем рассуждении: резерпин выводит из сердца катехоламины и в то же время предохраняет от некоторых форм кардионекроза. Значит, кардионекрозы зависят от присутствия катехоламинов в сердце. на самом же деле предварительное воздействие любого стрессора препятствует возникновению этих кардионекрозов, а резерпин -мощный стрессор. При этом специфичность действия резерпина и его влияние на сердечные катехоламины никогда не испытывались.
Возможно, наиболее распространенная из совершаемых ошибок экстраполяции состоит в неправомерном предположении, что, зная эффективную дозу препарата на килограмм живой ткани одного вида животных, можно определять дозу, необходимую для создания аналогичного эффекта у других видов. Ход рассуждений при этом бывает примерно таким: доза кортизона, необходимая для достижения определенного эффекта у крысы весом 100 граммов, 1 миллиграмм. Значит, у человека весом в 70 килограммов для получения такого же эффекта надпочечники должны будут выделить дозу кортизона в 700 раз большую. Поскольку такое огромное количество кортизона в принципе выработать невозможно, результаты этих наблюдений не могут быть применены в клинической медицине.
Дело в том, что в расчете на единицу веса живой ткани человек может оказаться гораздо более (или менее) чувствителен, нежели крыса, к действию какого-либо препарата. Фактически обобщение по показателю веса неприменимо даже по отношению к молодым и старым особям в рамках одного и того же вида. В расчете на 1 килограмм веса тела ребенок гораздо чувствительнее к действию морфина, нежели взрослый, а крыса гораздо менее восприимчива, чем человек любого возраста.
ЧЕГО НЕТ, ТО ДЕЙСТВОВАТЬ НЕ МОЖЕТ.
Казалось бы, очевидно, что отсутствующий фактор действовать не может. Однако, как ни странно, такое допущение приводило и приводит к бесчисленным ошибкам, многие из которых стали классическими и вошли в историю медицины.
Вспомним, что на самом раннем этапе развития современной бактериологии Роберт Кох сформулировал свои знаменитые "постулаты", выполнение которых необходимо для того, чтобы заболевание могло быть приписано действию какого-либо микроорганизма. Первый и наиболее существенный постулат заключался в том, что микроб должен выявляться в каждом случае заболевания.
Воспользуемся словами самого Коха: "Полностью удовлетворительное доказательство паразитической природы заболевания может быть получено только тогда, когда нам удастся обнаружить паразитические микроорганизмы во всех случаях изучаемого заболевания, когда мы, далее, будем в состоянии продемонстрировать их присутствие в таких количествах и в таком распределении, что все симптомы заболевания найдут, таким образом, свое объяснение, и, наконец, когда мы для каждого отдельного инфекционного заболевания установим существование микроорганизма с ярко выраженными морфологическими признаками" [13].
Последующие же работы показали, что очень часто проявления заболевания, вызванного микробами, имеют место только после того, как возбудителя уже не удается выявить. В ряде случаев (ботулиновый токсин) болезнь может поразить человека, который никогда не был заражен самим микробом, но лишь употребил в пищу продукт, содержащий токсины этого микроорганизма. И наоборот, в высшей степени болезнетворные микробы могут находиться в здоровых носителях, которые оказались устойчивыми к ним.
Так называемые метакортикоидные поражения представляют собой другой пример такого рода. Должным образом сенсибилизированные крысы, подвергнутые в течение сравнительно короткого периода времени воздействию больших доз ДКА, могут не проявлять никаких признаков нефросклероза, гипертонии или узелкового периартериита в период гормонального воздействия или даже сразу по его прекращении. Но спустя недели или месяцы после окончания курса ДКА все эти изменения у них возникнут. Таким образом, опять мы находим проявления, первоначальная причина которых не была обнаружена в организме.
Принцип действия этой ловушки может быть проиллюстрирован на следующей схеме:
Здесь стимул S может воздействовать на "мишень" Т, избирая прямой путь Р. Результаты воздействия -- соответствующее изменение мишени Т не могут не проявляться, пока стимул все еще присутствует в организме, но тем не менее они являются следствием этого воздействия. (Такая возможность в постулатах Коха не предусматривалась.) При этом стимул S может воздействовать на "мишень" Т1 и вызывать в ней последующие изменения, которые оказывают вторичное влияние на "мишень" Т в то время, когда первоначальный стимул уже отсутствует. (Этим, по-видимому, объясняются "метакортикоидные" сосудистые поражения, вторичные по отношению к отсроченному нефросклерозу).
Имеются бесчисленные дополнительные примеры, иллюстрирующие данное положение,-- это отдаленные последствия рентгеновского облучения, анафилактической сенсибилизации, эмоционального потрясения, полученного в раннем детстве, и практически любого случая, оставившего потенциально травматический "шрам" в самом широком смысле этого слова.
Теперь, по прошествии времени, причинно-следственная связь между этими стимулами и их отдаленными эффектами настолько очевидна, что упоминание данного источника ошибок может показаться излишним. Но, как явствует из истории медицины, на практике аксиома "чего нет, то действовать не может" столь распространена, что это ввело в заблуждение даже Роберта Коха. Такое положение задержало развитие медицинских исследований и во многих других отношениях. Правильную интерпретацию причин возникновения различных заболеваний, связанных с витаминной недостаточностью, таких, как рахит, пеллагра, бери-бери, цинга, надолго задержали бесплодные поиски явного источника этих болезней -- какого-либо яда. Альтернативная возможность -отсутствие в пище жизненно важных компонентов -- представляется вполне естественной сегодня в ретроспективе. Но я настаиваю на том, что только гений мог задуматься над этим. Каким бы простым ни казалось решение, факт состоит в том, что оно не пришло в голову ни одному из выдающихся ученых, на протяжении веков изучавших болезни, вызванные витаминной недостаточностью.
Та же проблема неоднократно возникала в эндокринологии. Давно известно, что различные яды могут вызывать судороги. Когда впервые была обнаружена болезнь, известная теперь как паратиреоидные судороги, врачи сочли самоочевидным, что характерные для этого заболевания сильнейшие судороги должны быть вызваны каким-нибудь отравлением. Открытие того, что удаление паращитовидных желез вызывает судороги, со всей очевидностью наталкивало па мысль о недостаточности каких-либо элементов в организме, но специалисты были далеки от рассмотрения проблемы в таком ракурсе. Годами они продолжали поиски -некоего вызывающего судороги метаболического яда, который мог бы вырабатываться или в недостаточной степени обезвреживаться организмом в отсутствие паращитовидных желез. Несмотря на колоссальный объем выполненной в данном направлении работы, эта теория доказала свою бесплодность, ибо никакого особого яда обнаружить не удалось. В то время никому не приходило в голову, что эти судороги вызываются не избытком чего-либо, а недостатком, в данном случае недостатком кальция.
Теперь в диетологии и эндокринологии принято считать, что недостаток чего-либо в организме есть возможная причина заболеваний. И тем не менее мы по привычке отгоняем всякую мысль о факторе недостаточности и это по-прежнему тормозит развитие биологии. В моей собственной области исследования основное место принадлежит так называемому "первому медиатору стресса", гипотетическому агенту, инициирующему общий адаптационный синдром. Предпринимались бесчисленные попытки определить какой-либо токсин или метаболит (гистамин, продукты расщепления белка и др.), который мог бы действовать в качестве первого медиатора. Но наше предположение, согласно которому стресс может вызывать истощение какого-либо жизненно важного метаболита и таким образом инициировать защитные явления, никогда не принималось всерьез. Нам все еще неизвестна природа первого медиатора, и поэтому оба варианта решения этой проблемы остаются одинаково перспективными. Характерно, однако, что ведутся активные поиски только позитивного агента.
Вот каковы соображения, по которым опыт и здравый смысл имеют для биолога приоритет перед глубоким знанием сложных законов логики и психологии.
ПРОТИВОПОЛОЖНОСТИ НЕ ТАК УЖ НЕПОХОЖИ.
Вряд ли кто-нибудь станет возражать, что противоположности настолько отличаются друг от друга, насколько это вообще возможно. Ни одна точка на Земле не удалена от Северного полюса больше, чем его прямая противоположность -- Южный полюс. Если мы намереваемся охладить предмет до возможно более низкой температуры, ничто не послужит этой цели в меньшей степени, чем его нагревание до доступного нам предела.
И тем не менее здесь заключен известный парадокс. Несомненно, Северный и Южный полюсы предельно удалены друг от друга, но во многих других отношениях они очень походят друг на друга. Точно так же, если мы хотим нагреть или охладить предмет, нам понадобится знание одних и тех же принципов терморегуляции. В целом изменения, вызываемые теплом, обладают той же природой, что и вызываемые холодом. Они противоположны только по направленности.
Почти любой пример, взятый наугад, будет служить иллюстрацией близкого сходства противоположностей. Негатив фотографии, зеркальное отражение картины предельно близки к оригиналу. Если вы отправитесь в путешествие по поверхности земли в западном направлении, то, чем быстрее будете двигаться, тем скорее окажетесь восточнее пункта своего отправления. Стереоизомеры являются почти идентичными противоположностями; множество параллелей такого рода можно найти и в биологии. Анестезия и возбуждение могут быть вызваны различными дозами одного и того же лекарства. Стимуляция сокращений мускула и паралич его могут быть результатом различной по силе механической травмы одного и того же нерва и так далее.
Утверждение, согласно которому противоположности весьма сходны, стало настолько самоочевидным, что оно даже не требует дальнейшего обсуждения. И все же история медицинской науки показывает, что однозначное отношение к проблеме противоположностей с очень большой вероятностью порождает психологические миражи, способные вводить в заблуждение величайших мастеров искусства клинического наблюдения.
Взять, к примеру, Пьера Мари, впервые наблюдавшего пациентов с заболеванием, названным им "акромегалией". В конце XIX в. еще ничего не было известно о связи между гипофизом и ростом организма. У пациентов наблюдался чрезмерный рост, в то время как гипофиз у них был замещен опухолевой тканью. Вполне естественно, что Мари задумался о возможности выработки гипофизом некоего вещества, сдерживающего рост, поскольку разрушение этой железы приводило к чрезмерному росту. В свете более поздних трудов самого Мари и данных современной эндокринологии эта интерпретация представляется как нельзя более ошибочной. И в то же время будучи зеркальным отображением истины, она очень к ней близка В функциональном отношении гипофиз при этом заболевании не разрушен, а замещен сверхактивной опухолевой тканью. Вероятно, не раз при вскрытиях гигантов и акромегаликов выявлялась опухоль гипофиза, но понадобился гений Пьера Мари, чтобы предположить наличие взаимосвязи между гипофизом и ростом организма.
В этой связи опять хочу привести несколько примеров из собственной практики. ДКА оказался первым кортикоидом, который удалось синтезировать в количестве, достаточном для систематических экспериментальных исследований. Поскольку его избыток в организме приводил к разнообразным воспалительным изменениям в соединительной ткани (периартериит, миокардит, артрит и т. п.), мы сделали вывод, что кортикоиды способны вызывать предрасположенность тканей к воспалению и что, по-видимому, надпочечники играют определенную роль в возникновении различных воспалительных заболеваний.
Несколькими годами раньше я обнаружил, что удаление надпочечников не уменьшает способности к воспалению и что противовоспалительный эффект стресса (например, при анафилактоидном воспалении) блокируется при удалении надпочечников. Это повлекло за собой вывод о том, что при стрессе надпочечники обладают противовоспалительным действием, но, когда дело дошло до интерпретации экспериментов с ДКА, я, как ни странно, не сумел принять во внимание эти более ранние результаты. Родившаяся таким образом гипотеза относительно действия кортикоидов на воспалительные процессы противоречила истине не полностью, а только наполовину. Формулировка гипотезы могла бы приобрести гораздо более завершенный вид, если бы я вспомнил, что противоположности часто бывают не так уж далеки друг от друга и что "авторитет" обобщающего названия "кортикоид" не следует преувеличивать. Лишь позднее, когда мы учли все это, стало возможным дополнить гипотезу и прийти к выводу о том, что надпочечники могут как усиливать, так и уменьшать способность к воспалению и что одни кортикоиды обладают противовоспалительным действием, а другие -способствуют воспалению.
Так называемая "теория асбестовой прокладки" действия кортизона основывалась на ложном представлении совсем иного рода; но она вела свое происхождение от того же самого психологического миража и связана почти с той же темой. Напомним, что вскоре после того, как кортизон стал доступен для клинического использования, клиницистами была сформулирована гипотеза, согласно которой кортизон потому столь эффективен при самых различных воспалительных заболеваниях, что он воздвигает своего рода "непроницаемый барьер", "асбестовую прокладку" между потенциальным патогеном и чувствительной живой тканью. На самом деле противовоспалительные гормоны действуют в основном за счет того, что препятствуют возникновению воспалительного гранулемного барьера, и главная жизненная функция последнего состоит в том, чтобы отделить ткани от раздражающих факторов. Противовоспалительные гормоны не служат препятствием для раздражающего патогена, атакующего ткани. Наоборот, кортизон способствует разрушению ткани (некрозу) раздражающими факторами (например, кротоновым маслом), а также распространению инфекций (например, туберкулеза). Весьма неспецифический положительный эффект кортизона при множестве воспалительных заболеваний вызван именно тем фактом, что в большинстве таких случаев образуется избыточный воспалительный барьер между патогеном и тканью. При этом воспаление и есть та болезнь или по крайней мере то основное болезненное проявление, которое испытывает пациент.
Когда вам доведется формулировать теорию, помните о том, что противоположности не так уж далеки друг от друга. И потому попытайтесь истолковать свои данные с позиций, диаметрально противоположных тому, что подсказывает вам первое побуждение.
"МОЛЧАЩИЙ МАРКЕР".
Эта ловушка в основном соответствует "ошибке от привходящего" в аристотелевском "Органоне". Проблему неплохо иллюстрирует пример с фатальным заблуждением того джентльмена, который решил больше не пить содовой, потому что она была единственным и явно общим компонентом всех напитков, доставлявших ему одни неприятности,-- виски с содовой, джина с содовой, бренди с содовой.
Можно рассказать и более серьезную историю, повествующую о том, как даже крупные ученые попадают в простую западню логики. В течение многих лет исследователи были уверены, что ультрафиолетовый свет убивает бактерии лишь в присутствии свободного кислорода. Ошибочное представление сохранялось до тех пор, пока не была выявлена его связь с наблюдениями, которые положили начало этому заблуждению. Для доказательств безусловной зависимости бактерицидного действия ультрафиолета от кислорода первые экспериментаторы пользовались двумя методами: 1) они помещали изучаемую культуру в стеклянную трубку, из которой выкачивался воздух; поскольку известно, что стекло поглощает все ультрафиолетовые лучи, кроме самых длинноволновых, то, удалив кислород, экспериментаторы одновременно неумышленно отсекали своим стеклянным экраном активные лучи; 2) не откачивая воздух, они направляли ультрафиолетовые лучи на поверхность культуры на твердой среде; обнаружив, что в этом случае стерилизуются только верхние слои культуры, они решили, что более глубокие ее слои защищены за счет отсутствия свободного кислорода. Теперь мы, правда, знаем: активные лучи не могут глубоко проникать в пленки органической материи -- именно этим объясняется тот факт, что глубинные слои культуры не стерилизовались. В настоящее время общеизвестно, что бактерицидное действие ультрафиолетовых лучей одинаково эффективно как в отсутствие свободного кислорода, так и на воздухе.
"Молчащий маркер" может внести путаницу даже в определение анатомических структур. Например, когда хирурги прошлых поколений заметили, что удаление щитовидной железы приводит к судорогам, они предположили, что последние обусловлены недостаточностью щитовидной железы. Дальнейшее открытие паращитовидных желез, однако, показало, что 1) удаление щитовидной железы вызывает судороги лишь в том случае, если одновременно удаляются и паращитовидные железы (расположенные внутри и вокруг щитовидной); 2) удаление только паращитовидных желез вызывает судороги даже в том случае, если щитовидная осталась незатронутой; 3) после удаления паращитовидных желез судороги могут быть остановлены при помощи гормона паращитовидных желез, но не с помощью гормонов щитовидной железы. Итак, мы видим, что возникновение судорог обусловлено действием большой и легко обнаруживаемой щитовидной железы, сыгравшей роль "молчащего маркера" в отношении активных, но не так легко обнаруживаемых паращитовидных желез.
МНОЖЕСТВЕННЫЕ ПРИЧИНЫ.
При обсуждении заблуждений, связанных с "альтернативными путями", мы уже коснулись ошибок, вызванных пренебрежением множественными причинными факторами возникновения биологического изменения в исследуемом объекте. Мы видели, как скрытая активность агента может стать явной благодаря одновременному действию обусловливающих факторов. Мы говорили о том, что, убедившись в наличии изменения, вызванного тем или иным агентом, мы даже не пытаемся проверить, является ли он единственным (специфичным) агентом, способным вызывать это изменение. Исследование стресса основано на неудовлетворенности такого рода экспериментированием. Почти каждое известное действие стресса уже было описано ранее, но описано как специфическое свойство того или иного агента. Суть концепции стресса состоит в том, чтобы подчеркнуть, что определенные изменения (активизация надпочечников, шок, препятствие воспалению) представляют собой неспецифические явления, которые могут вызываться множеством факторов и множеством их сочетаний.
Имеется ряд заболеваний, которые развиваются только при одновременном наличии нескольких причинных факторов. Мы назвали их "плюрикаузальными болезнями". Различные формы кардионекрозов, которые могут быть вызваны у животных совместным воздействием некоторых электролитов, стероидов и стрессоров, развиваются лишь в том случае, если в определенной последовательности действуют два или более фактора, которые сами по себе не являются активными. То же справедливо и в отношении всех форм кальцифилаксии. Подобные условия трудны для изучения из-за сложности лежащих в их основе патогенных ситуаций. И все же о существовании плюрикаузальных болезней надо знать, поскольку они, по всей видимости, распространены у человека, а поиски "причины" такой болезни в обычном смысле слова, то есть поиски единственного специфического обусловливающего фактора, в этом случае бессмысленны. К сожалению, мы настолько привыкли считать, что каждая отдельная болезнь должна целиком, или по крайней мере почти целиком вызываться одной-единственной конкретной причиной (скажем, особым микробом или ядом), что часто пренебрегаем вероятностью плюрикаузальности заболевания.
Если какая-либо болезнь вызывается двумя факторами, один из которых присутствует повсеместно, мы обычно делаем вывод, что как раз другой и является "причинным фактором". В XIX столетии считалось, что единственной причиной брюшного тифа являются антисанитарные условия. В то время вызывающие его микроорганизмы присутствовали повсеместно и развитие заболевания целиком определялось условиями санитарии. Поскольку большинство болезней являются "плюрикаузальными", инфекционные заболевания зависят не только от присутствия обусловливающего их микроба, но также и от наличия условий, необходимых для его передачи от одного носителя к другому, и от факторов, влияющих на восприимчивость носителя к данному заболеванию. В подобных случаях мы склонны выделять в качестве "причины" тот фактор, который не присутствует повсеместно.
НЕСУЩЕСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ, ВВОДЯЩИЕ В ЗАБЛУЖДЕНИЕ.
При обсуждении ошибки, названной "молчащий маркер", мы говорили об опасности перепутать несущественный фактор с подлинной причиной (скажем, содовую воду с алкоголем в качестве причины интоксикации). Тут, впрочем, второстепенный фактор всего лишь пассивно и безучастно сопровождает активно действующий причинный фактор. А все несущественное затуманивает картину и вносит еще большую путаницу.
Примером такого рода может служить открытие гормона -антагониста инсулина -- глюкагона. Когда препараты инсулина только появились, они имели тенденцию слегка повышать содержание сахара в крови, прежде чем вызвать характерное его падение. Это первоначальное возрастание приписывалось действию инсулина до тех пор, пока не представилась возможность отделить повышающий содержание сахара в крови фактор -- глюкагон от снижающего -- инсулина. Стало очевидно, что в этих препаратах инсулина именно глюкагон способствовал повышению содержания сахара в крови, а сам инсулин выступал просто в качестве маркера действия препаратов, вообще влияющих на содержание сахара в крови.
Японскому ученому Ногучи38 удалось выделить спирохету у больных лептоспирозной желтухой, после чего он заключил, что желтую лихорадку вызывали спирохеты. Эта легко объяснимая ошибка существенно задержала изучение желтой лихорадки и в силу традиционного для японцев понимания чести привела Ногучи к самоубийству [Беверидж, 2].
Джон Хантер39 заразил себя гонореей, с тем чтобы установить, отличается ли эта болезнь от сифилиса. К несчастью, использованный им для самозаражения материал содержал возбудители сифилиса. В результате он заболел и той и другой болезнями одновременно, из чего извлек ложное убеждение (господствовавшее в течение долгого времени), что обе они суть одно и то же [Беверидж, 21].
Я до сих пор помню ту растерянность, которая охватила меня, когда я впервые посмотрел через микроскоп на препарат селезенки. Я не мог разглядеть ничего из того, что должен был увидеть. Со слов профессора мне были прекрасно известны различные структурные элементы, образующие человеческую селезенку, но видел я миллионы крохотных синих и красных точек, в полном беспорядке перемешанных между собой. Дело в том, что в, селезенке так много белых и красных клеток крови и они настолько рассредоточены в ней, что разглядеть во всем этом имеющийся порядок довольно трудно. Упорядоченность организации соединительной ткани и сосудов спрятана от неопытного глаза. Единственным средством, которое может помочь "прозреть", похоже, является практика, практика и еще раз практика...
ЯВЛЕНИЕ "ГРУППОВОЙ ПОРЧИ" ЭКСПЕРИМЕНТА, ИЛИ "ФАКТОР КЛЕТКИ".
Эту чрезвычайно распространенную ошибку, которую допускают медики-исследователи, можно проиллюстрировать на следующем примере.
Каждая из пяти групп животных подвергается различному воздействию, но только в одной из них в исследуемом органе -"мишени" -- наблюдается заметное изменение. Причем в этой группе данное изменение имеет место у каждого отдельного животного, и не может быть никаких сомнений относительно статистической значимости различий между этой группой и всеми остальными. При таких обстоятельствах экспериментатор скорее всего заключит, что причиной изменения является именно то воздействие, которому подвергалась эта Группа. ОДНАКО это серьезное заблуждение, ибо наблюдаемое изменение могло быть вызвано другим фактором.