На поверхности В-лимфоцитов определяются рецепторы к факторам роста и дифференцировки, к комплементу, Fc-рецепторы и антигенспецифические рецепторы (или иммуноглобулины клеточной поверхности).
Т– лимфоциты, аналогично В-лимфоцитам имеют рецепторы, с помощью которых происходит распознавание антигенов. Дифференцировка Т-лимфоцитов начинается уже со стадии эмбрионального развития. Заселяя вилочковую железу, Т-предшественники размножаются там, превращаются в Т– лимфоциты и поступают в тимусзависимые органы периферической иммунной системы. Переход в зрелые формы обусловливается специфическим взаимодействием Т-лимфоцита и антигена.
Периферические Т-клетки различаются по субпопуляциям:
1) Т-супрессоры (угнетатели), запрограммированные на торможение иммунных реакций и инактивацию Т-хелперов;
2) Т-хелперы (помощники), помогающие размножению и дифференцировке других клеток, выработке В-клетками антител, активной работе тучных клеток, моноцитов и предшественников Т-киллеров.
Типы Т-хелперов представлены Т-хелперами, узнающими иммуноглобулины, узнающие МНС и секретирующие лимфокины.
Т-киллеры (убийцы) являются цитотоксическими клетками, способными разрушать клетки-мишени с малым количеством IgG на поверхности. Т-киллеры продуцируют цитотоксические лимфокины.
Наиболее древними клеточными элементами иммунной системы являются моноциты, которые циркулируют в периферической крови и предшествуют макрофагам. Как было сказано выше, макрофаги принимают активное участие в фагоцитозе (за открытие фагоцитарного процесса И. И. Мечников был награжден Нобелевской премией в 1908 г.). В дополнение ко всему макрофаги предоставляют антигены лимфоциту и продуцируют целый ряд иммунных медиаторов (помощников происходящих процессов) (интерлейкинов, простогландинов, комплементов).
К специфическим медиаторам иммунной системы относятся антитела в виде высокомолекулярных белков. Это пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, каждый из которых имеет свою изотипическую специфичность. Сама молекула иммуноглобулинов состоит из двух легких (L) цепей и двух тяжелых (Н) цепей, соединяющихся дисульфидными связями. Антителами являются вещества, которые продуцируются в результате попадания в организм антигенов.
Антитела класса IgA содержатся в сыворотке крови в пределах 1,4 – 4,2 г/л, имеют период полураспада 4 – 5 суток. Делятся на две субпопуляции: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Ежедневно продуцируется от 3 до 50 мг/кг IgA. Этот иммуноглобулин играет роль главным образом в местном иммунитете, активируя фагоцитарный процесс, нейтрализуя энтеротоксины и препятствуя прикреплению бактериальной клетки к слизистым оболочкам. IgA, кроме этого, содержится в секрете бронхов и желудочно-кишечного тракта, желчи, моче, молоке, слюне.
Иммуноглобулин G включает четыре субкласса: IgG1 – 77%; IgG2 – 11%; IgG3 – 9%; IgG4 – 3%, отличающиеся друг от друга по аминокислотному составу. В сыворотке крови их содержится 8 – 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20 – 28 дней. Эти антитела являются основными защитниками от разного рода инфекций, особенно это касается IgG1 и IgG4. IgG4 активно участвует еще и в аллергических реакциях.
Иммуноглобулин класса IgM в своем составе содержит два субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Общее содержание в сыворотке колеблется от 0,5 до 1,9 г/л. Период полураспада составляет 4 – 8 суток. Характерной особенностью является то, что IgM не проникают через плаценту. Данные антитела играют важную роль в выведении возбудителя инфекции из кровеносного русла, они принимают участие в агглютинации бактерий, активации комплемента, нейтрализации многих вирусов.
Иммуноглобулины класса IgЕ в сыворотке содержатся в небольшом количестве – всего 0,00005 – 0,0003 г/л. Период их полураспада составляет 2 – 3 дня. Основная масса аллергических антител, или реагинов, относится именно к IgЕ.
Иммуноглобулины D, содержание в крови этих мономеров в пределах 0,03 – 0,04 г/л, период полураспада IgD 2 – 8 дней. Принимают активное участие в процессах местного иммунитета, обладают антивирусной защитой, не последнюю роль играют в аутоиммунных механизмах. IgD также способствуют дифференцировке В-лимфоцитов.
Аллергические антитела делятся на:
1) антитела-агрессоры (IgЕ и IgG4); IgD;
2) антитела-свидетели;
3) блокирующие антитела.
Они отличаются друг от друга физическими, биохимическими и иммунологическими характеристиками и появляются в зависимости от типа аллергических реакций.
В США в 1925 г. американским ученым А. Ф. Кока была выделена группа аллергических заболеваний, которую он называл атопическими («странными»). При этом он утверждал, что аллергическую сыпь вызывают антитела, относящиеся к классу IgE, – это реагины. По своей природе они являются гамма-1-гликопротеидами, не проходящими через плацентарный барьер и теряющими свою активность при нагревании до 56 °С. Также к другим свойствам реагинов относятся повышенная чувствительность к восстановителям и кожносенсибилизирующая активность. Иммуноглобулины Е продуцируются в лимфатических узлах и в слизистых оболочках, в меньшей степени – в селезенке и подкожных лимфатических узлах. В норме IgE содержится до 120 нг/мл. Характерна максимальная концентрация реагинов в подростковом возрасте. При патологиях, например у больных с атопической бронхиальной астмой, уровень IgE может достигать 1600 нг/мл. При недостаточности IgA повышается содержание IgE в организме, что является некой компенсаторной реакцией. Вирусные инфекции сопровождаются повышением концентрации IgE в крови. Пневмония, абсцесс легких, фурункулез и др. (возбудителями являются пневмококки, золотистый стрептококк, кандиды, стафилококк) иногда могут быть причиной возникновения синдрома гипер IgE, обусловленного недостаточностью специфических Т-супрессоров.
IgE связываются базофилами и тучными клетками при активном участии Fc-рецепторов, состоящих из альфа-комплекса и бета-комплекса. Нейраминовая кислота способствует процессу переноса рецепторного эффекта (своего рода фактор связывания).
Связывание IgE друг с другом носит обратимый характер. Диффузное расположение молекул реагинов обусловливает более активное высвобождение гистамина (менее активное происходит при связывании молекул IgE в форме полярной шапочки).
Реагины могут контактировать и с другими клетками, которые имеют Fc-рецепторы (например, с лимфоцитами, макрофагами, тромбоцитами, моноцитами). Под влиянием фактора хемотаксиса эозинофилов наблюдается увеличение количества F-рецепторов на клетках.
При аллергии возникают реакции на клеточном и гуморальном уровнях, которые ведут к целому комплексу нарушений на фоне патологически повышенной чувствительности организма к веществам, обладающим антигенными свойствами. Сущность любого аллергического заболевания представляет собой те или иные сдвиги в работе иммунной системы. Иммунные реакции важны для организма в плане защиты его от негативного воздействия окружающей среды и обеспечения его жизнеспособности, поэтому иммунные реакции должны быть адекватными (нормальными). В случае же их повышения наблюдается развитие аллергии, а неадекватные понижения иммунных реакций ведут к возникновению иммунодефицитных состояний. В настоящее время доказано, что дисбаланс иммунной системы всегда характеризуется сочетанием повышенных и пониженных иммунологических реакций. Так, например, у аллергиков часто наблюдаются вирусные инфекции и хронические процессы воспалительного характера, говорящие о наличии признаков иммунодефицитных состояний. Иммунная разбалансировка всегда свидетельствует о серьезных системных патологиях. Иммунная система призвана защищать человека от вредных факторов окружающего мира в виде выработки антител. Именно они нейтрализуют вторгшиеся в организм чужеродные антигены. Иммунитет имеет очень хорошую «память», и при повторной встрече с тем же чужим веществом новый иммунный ответ в большинстве случаев будет превышать по силе первый ответ. При антигенной стимуляции (при повторном попадании антигена) под влиянием Т-лимфоцитов начинают размножаться зрелые В-клетки, которые в организме превращаются в В-клетки памяти и обеспечивают мощную выработку антител. В дальнейшем в результате потери этих поверхностных иммуноглобулинов происходит дифференциация В-клеток в плазматические клетки. Зрелые плазмациты активно синтезируют иммуноглобулины, соответствующие данному иммунному ответу, то есть антитела.
Глава 3. Аллергические реакции
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
Т– лимфоциты, аналогично В-лимфоцитам имеют рецепторы, с помощью которых происходит распознавание антигенов. Дифференцировка Т-лимфоцитов начинается уже со стадии эмбрионального развития. Заселяя вилочковую железу, Т-предшественники размножаются там, превращаются в Т– лимфоциты и поступают в тимусзависимые органы периферической иммунной системы. Переход в зрелые формы обусловливается специфическим взаимодействием Т-лимфоцита и антигена.
Периферические Т-клетки различаются по субпопуляциям:
1) Т-супрессоры (угнетатели), запрограммированные на торможение иммунных реакций и инактивацию Т-хелперов;
2) Т-хелперы (помощники), помогающие размножению и дифференцировке других клеток, выработке В-клетками антител, активной работе тучных клеток, моноцитов и предшественников Т-киллеров.
Типы Т-хелперов представлены Т-хелперами, узнающими иммуноглобулины, узнающие МНС и секретирующие лимфокины.
Т-киллеры (убийцы) являются цитотоксическими клетками, способными разрушать клетки-мишени с малым количеством IgG на поверхности. Т-киллеры продуцируют цитотоксические лимфокины.
Наиболее древними клеточными элементами иммунной системы являются моноциты, которые циркулируют в периферической крови и предшествуют макрофагам. Как было сказано выше, макрофаги принимают активное участие в фагоцитозе (за открытие фагоцитарного процесса И. И. Мечников был награжден Нобелевской премией в 1908 г.). В дополнение ко всему макрофаги предоставляют антигены лимфоциту и продуцируют целый ряд иммунных медиаторов (помощников происходящих процессов) (интерлейкинов, простогландинов, комплементов).
К специфическим медиаторам иммунной системы относятся антитела в виде высокомолекулярных белков. Это пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, каждый из которых имеет свою изотипическую специфичность. Сама молекула иммуноглобулинов состоит из двух легких (L) цепей и двух тяжелых (Н) цепей, соединяющихся дисульфидными связями. Антителами являются вещества, которые продуцируются в результате попадания в организм антигенов.
Антитела класса IgA содержатся в сыворотке крови в пределах 1,4 – 4,2 г/л, имеют период полураспада 4 – 5 суток. Делятся на две субпопуляции: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Ежедневно продуцируется от 3 до 50 мг/кг IgA. Этот иммуноглобулин играет роль главным образом в местном иммунитете, активируя фагоцитарный процесс, нейтрализуя энтеротоксины и препятствуя прикреплению бактериальной клетки к слизистым оболочкам. IgA, кроме этого, содержится в секрете бронхов и желудочно-кишечного тракта, желчи, моче, молоке, слюне.
Иммуноглобулин G включает четыре субкласса: IgG1 – 77%; IgG2 – 11%; IgG3 – 9%; IgG4 – 3%, отличающиеся друг от друга по аминокислотному составу. В сыворотке крови их содержится 8 – 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20 – 28 дней. Эти антитела являются основными защитниками от разного рода инфекций, особенно это касается IgG1 и IgG4. IgG4 активно участвует еще и в аллергических реакциях.
Иммуноглобулин класса IgM в своем составе содержит два субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Общее содержание в сыворотке колеблется от 0,5 до 1,9 г/л. Период полураспада составляет 4 – 8 суток. Характерной особенностью является то, что IgM не проникают через плаценту. Данные антитела играют важную роль в выведении возбудителя инфекции из кровеносного русла, они принимают участие в агглютинации бактерий, активации комплемента, нейтрализации многих вирусов.
Иммуноглобулины класса IgЕ в сыворотке содержатся в небольшом количестве – всего 0,00005 – 0,0003 г/л. Период их полураспада составляет 2 – 3 дня. Основная масса аллергических антител, или реагинов, относится именно к IgЕ.
Иммуноглобулины D, содержание в крови этих мономеров в пределах 0,03 – 0,04 г/л, период полураспада IgD 2 – 8 дней. Принимают активное участие в процессах местного иммунитета, обладают антивирусной защитой, не последнюю роль играют в аутоиммунных механизмах. IgD также способствуют дифференцировке В-лимфоцитов.
Аллергические антитела делятся на:
1) антитела-агрессоры (IgЕ и IgG4); IgD;
2) антитела-свидетели;
3) блокирующие антитела.
Они отличаются друг от друга физическими, биохимическими и иммунологическими характеристиками и появляются в зависимости от типа аллергических реакций.
В США в 1925 г. американским ученым А. Ф. Кока была выделена группа аллергических заболеваний, которую он называл атопическими («странными»). При этом он утверждал, что аллергическую сыпь вызывают антитела, относящиеся к классу IgE, – это реагины. По своей природе они являются гамма-1-гликопротеидами, не проходящими через плацентарный барьер и теряющими свою активность при нагревании до 56 °С. Также к другим свойствам реагинов относятся повышенная чувствительность к восстановителям и кожносенсибилизирующая активность. Иммуноглобулины Е продуцируются в лимфатических узлах и в слизистых оболочках, в меньшей степени – в селезенке и подкожных лимфатических узлах. В норме IgE содержится до 120 нг/мл. Характерна максимальная концентрация реагинов в подростковом возрасте. При патологиях, например у больных с атопической бронхиальной астмой, уровень IgE может достигать 1600 нг/мл. При недостаточности IgA повышается содержание IgE в организме, что является некой компенсаторной реакцией. Вирусные инфекции сопровождаются повышением концентрации IgE в крови. Пневмония, абсцесс легких, фурункулез и др. (возбудителями являются пневмококки, золотистый стрептококк, кандиды, стафилококк) иногда могут быть причиной возникновения синдрома гипер IgE, обусловленного недостаточностью специфических Т-супрессоров.
IgE связываются базофилами и тучными клетками при активном участии Fc-рецепторов, состоящих из альфа-комплекса и бета-комплекса. Нейраминовая кислота способствует процессу переноса рецепторного эффекта (своего рода фактор связывания).
Связывание IgE друг с другом носит обратимый характер. Диффузное расположение молекул реагинов обусловливает более активное высвобождение гистамина (менее активное происходит при связывании молекул IgE в форме полярной шапочки).
Реагины могут контактировать и с другими клетками, которые имеют Fc-рецепторы (например, с лимфоцитами, макрофагами, тромбоцитами, моноцитами). Под влиянием фактора хемотаксиса эозинофилов наблюдается увеличение количества F-рецепторов на клетках.
При аллергии возникают реакции на клеточном и гуморальном уровнях, которые ведут к целому комплексу нарушений на фоне патологически повышенной чувствительности организма к веществам, обладающим антигенными свойствами. Сущность любого аллергического заболевания представляет собой те или иные сдвиги в работе иммунной системы. Иммунные реакции важны для организма в плане защиты его от негативного воздействия окружающей среды и обеспечения его жизнеспособности, поэтому иммунные реакции должны быть адекватными (нормальными). В случае же их повышения наблюдается развитие аллергии, а неадекватные понижения иммунных реакций ведут к возникновению иммунодефицитных состояний. В настоящее время доказано, что дисбаланс иммунной системы всегда характеризуется сочетанием повышенных и пониженных иммунологических реакций. Так, например, у аллергиков часто наблюдаются вирусные инфекции и хронические процессы воспалительного характера, говорящие о наличии признаков иммунодефицитных состояний. Иммунная разбалансировка всегда свидетельствует о серьезных системных патологиях. Иммунная система призвана защищать человека от вредных факторов окружающего мира в виде выработки антител. Именно они нейтрализуют вторгшиеся в организм чужеродные антигены. Иммунитет имеет очень хорошую «память», и при повторной встрече с тем же чужим веществом новый иммунный ответ в большинстве случаев будет превышать по силе первый ответ. При антигенной стимуляции (при повторном попадании антигена) под влиянием Т-лимфоцитов начинают размножаться зрелые В-клетки, которые в организме превращаются в В-клетки памяти и обеспечивают мощную выработку антител. В дальнейшем в результате потери этих поверхностных иммуноглобулинов происходит дифференциация В-клеток в плазматические клетки. Зрелые плазмациты активно синтезируют иммуноглобулины, соответствующие данному иммунному ответу, то есть антитела.
Глава 3. Аллергические реакции
В свете рассматриваемой проблемы различают аллергические реакции немедленного типа (или гуморальные) и замедленного типа (или клеточные). Реакции гуморального типа характеризуются очень быстрым развитием (уже через несколько секунд или минут после взаимодействия сенсибилизированного организма и антигена-аллергена). В основе механизма развития таких реакций лежит поверхностное серозное воспаление, которое через несколько часов исчезает без следа. В данном случае отличный терапевтический эффект дают антигистаминные препараты.
Антигенными свойствами могут обладать различные вещества белковой природы (протеины животного и растительного происхождения). Они способны вызывать индукцию (образование) антител или специфические клеточные реакции. Существует огромное количество веществ, вступающих в контакт с антителами, после чего не следует дальнейшее синтезирование антител. Это гаптены. Соединившись с белками организма, они приобретают антигенные свойства. Антиген тем сильнее, чем выше и жестче его молекулярная структура и больше масса молекулы. Сильными антигенами являются растворимые аллергены, слабыми – нерастворимые, корпускулярные, бактериальные клетки. Различают эндогенные аллергены, которые имеются или образуются в самом организме, и экзогенные, попадающие в организм человека из окружающей среды. А. Д. Адо предложил классифицировать экзогенные аллергены по происхождению на неинфекционные и инфекционные. К неинфекционным относятся:
1) простые химические соединения (моющие средства, парфюмерия, бензин);
2) бытовые (цветочная пыльца, домашняя пыль);
3) пищевые аллергены животного и растительного происхождения (цитрусовые, белок яиц и др.);
4) эпидермальные (перхоть, шерсть);
5) лекарственные (аспирин, сульфаниламиды, антибиотики и др.).
Неинфекционные аллергены подразделяют по источнику происхождения на: промышленные (шерстяная, мучная пыль); бытовые (пыль, шерсть) и природные (пыльца цветов, злаков и растений).
Инфекционные аллергены представлены грибками, вирусами, бактериями и продуктами их метаболизма (жизнедеятельности).
Экзогенные аллергены в организм проникают различными путями, например парентерально, энтерально, ингаляционно и перкутантно (через кожные покровы).
Эндогенные аллергены, или аутоаллергены, делятся на первичные (естественные) и вторичные (приобретенные).
Естественные антигены находятся в коллоиде щитовидной железы, сером веществе головного мозга, хрусталике глаза, семенниках. При некоторых патологиях в связи с повышенной проницаемостью физиологических барьеров (гематоэнцефалогического или гистогематического) происходит так называемая дистопия этих антигенов из вышеперечисленных тканей и органов с последующим контактом их с иммунокомпетентными клетками, вследствие чего начинают вырабатываться аутоантитела. В результате возникает повреждение соответствующего органа.
Приобретенные (вторичные) аутоаллергены синтезируются из белков собственного организма под воздействием некоторых вредных агентов (ионизирующие излучения, низкая или высокая температура и т. д.). В частности эти механизмы лежат в основе лучевой и ожоговой болезни.
Низкая температура, холод – это, конечно, не аллерген, но этот фактор способствует агглютинации (слипанию) эритроцитов при активном участии антиэритроцитарных антител. Образовавшиеся агглютинины (слипшиеся образования) запускают активизацию системы комплемента, что ведет к гибели эритроцитов. Такие явления могут иметь место, например, при алкогольном циррозе печени, инфекционном мононуклеозе, микоплазменных инфекциях.
Следует отметить, что под воздействием микроорганизмов на белки макроорганизма образуются комплексные эндоаллергены и промежуточные. Комплексные появляются в результате контакта собственных тканей организма с микроорганизмами или их токсинами, что способствует выработке антител взаимодействию их с антигенами и в конечном итоге повреждению тканей.
Промежуточные эндоаллергены образуются вследствие соединения микроорганизмов с тканями организма, но в этом случае формируется структура с совершенно новыми антигенными свойствами.
Различают тимуснезависимые антигены (когда иммунный ответ не требует участия Т-лимфоцитов-хелперов) и тимусзависимые антигены (когда ответ иммунной системы возможен при обязательном участии Т-лимфоцита, В-лимфоцита и макрофага).
Классификация аллергических реакций немедленного типа включает в себя:
1) анафилактические (атопические) реакции;
2) цитотоксические реакции;
3) иммунокомплексную патологию.
1. Анафилактические реакции наиболее часто вызываются такими аллергенами, как домашняя и производственная пыль, пыльца растений и споры грибов, косметические средства и парфюмерия, эпидермис и шерсть животных. Они называются местными анафилактическими реакциями (крапивница, отек Квинке, атопическая бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит и ринит). Источниками генерализованных аллергических реакций (анафилактический шок) являются аллергены гормонов, антитоксических сывороток, белков плазмы крови, лекарственных препаратов, рентгенконтрастных веществ. Таким образом, местные анафилактические реакции возникают в случае попадания антигена естественным путем в организм и обнаруживаются в местах фиксации (слизистые, кожные покровы и т. д.). Выделяются антитела-агрессоры, принадлежащие к классу иммуноглобулинов Е и G4, которые обладают способностью прикрепляться, например, к тучным клеткам, макрофагам, тромбоцитам, базофилам, нейтрофилам, эозинофилам. При этом имеет место выброс медиаторов аллергии, в частности эозинофилы продуцируют катионные белки, фосфатазу Д, гистоминазу, арилсульфатазу В; тромбоциты освобождают серотонин, тучные клетки и базофилы – гистамин, гепарин, арилсульфатазу А, галактозидазу, химиотрипсин, лейкотриены, простагландины, супероксиддисмутазу, нейтрофильный и эозинофильный хемотоксические факторы.
2. Также тромбоциты, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты и эндотелиальные клетки являются источниками тромбоцитактивирующего фактора. Медиаторы аллергии – это биологически активные вещества, с их помощью происходит активация так называемой медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), которая, собственно, и вызывает анафилаксию (тип аллергической реакции).
Развитие таких аллергических реакций представлено тремя стадиями:
1) иммунологическая;
2) патохимическая;
3) патофизическая.
Стадия иммунных реакций, или иммунологическая, начинается с накоплением антител в организме после внедрения чужеродного антигена, что приводит к развитию сенсибилизации, или повышенной чувствительности организма к данному аллергену. В это время происходит образование клона сенсибилизированных (чувствительных) Т-лимфоцитов. В латентном (скрытом) периоде сенсибилизации имеет место узнавание и поглощение макрофагом аллергена, в результате чего большая часть антигена разрушается под воздействием гидролитических ферментов. Оставшаяся часть антигена фиксируется на мембране А-клетки в комплексе с белками. Такой комплекс называется суперантигеном, он обладает определенной иммуногенностью и способен активировать продукцию антител. На этот процесс влияют Т-хелперы, Т-супрессоры. Доказано, что даже незначительные изменения их соотношения могут привести к серьезным расстройствам иммуногенеза. Образование и выделение медиаторов аллергии составляет следующую стадию иммунных реакций – патохимическую стадию, в которой особое значение для синтеза медиаторов имеет энергетический запас клеток. Организм становится сенсибилизированным примерно через две недели. При повторном попадании аллергена образуются комплексы антиген – антитело. Этот момент является пусковым механизмом. Повышается обмен веществ, синтезируются и освобождаются новые медиаторы. Различают два вида медиаторов, которые выделяются при реакциях немедленного типа.
Первичные – эту группу представляют серотонин, гистамин, они образуются в момент протекания реакции антиген-антитело.
Вторичные – синтезируются в процессе воздействия других клеток и ферментов (например, медиатор брадикинин).
По своей биологической активности и химическому строению медиаторы делятся на:
1) хемотаксические (привлекающие определенные клетки крови);
2) протеогликаны;
3) ферменты;
4) действующие на гладкую мускулатуру и сосуды.
1. К хемотаксическим медиаторам относятся фактор хемотаксиса нейтрофилов (вид лейкоцитов) (ФХН) и эозинофилов (вид лейкоциотов) (ФХЭ). Факторы хемотаксиса нейтрофилов отвечают за прекращение местного действия медиаторов, принимают участие в модулировании высвобождения биологически активных веществ. Наиболее значительным является гистамин, который способствует усилению или угнетению хемотаксиса нейтрофилов, действуя опосредованно через Н1-рецепторы или Н2-рецепторы соответственно. Важную роль играют также продукты окисления арахноидиновой кислоты (лейкотриен В4). После начала контакта «антиген – антитело» через 5 – 15 минут наблюдается высвобождение высокомолекулярного фактора хемотаксиса нейтрофилов. Эозинофилы мигрируют и скапливаются в очаге поражения благодаря фактору гемотаксиса эозинофилов. Усиливают хемотаксис эозинофилов и другие продукты метаболизма, в частности арахноидиновая кислота, лейкотриен В4, моно– и гидроксижирные кислоты, гистамин.
2. Протеогликаны. После внедрения антигена в организм происходит выделение медиатора, который модулирует (изменяет) активность трипсина (разрушающего фермента), тормозит работу системы свертывания крови. Это гепарин, который находится в гранулах тучных клеток кожи и легких человека и тесно связан с гистамином. Гепарин способствует угнетению функций комплемента. Такие протеогликаны, как хондрон-тинсульфаты, находящиеся в базофилах, аналогично гепарину обладают антикоагуляционной способностью, однако по своей активности уступают ему примерно в пять раз.
3. Ферменты как медиаторы аллергии представлены нейтральными протеазами (расщепляющими белки) (активатор брадикинина, легочный фактор Хагемана, триптаза) и кислыми (пероксидаза и гидролаза). Усиление воспалительных процессов, отложение фибрина около тучных клеток, угнетение свертываемости крови – все это находится в ведении таких ферментов, как кислые гидролазы, в частности арилсульфатаза, супроксиддисмутаза, пероксидаза, бета-глюкоронидаза, бета-гексаминаза.
4. Медиаторы, действующие на гладкую мускулатуру и сосуды. Ярким представителем является гистамин, который содержится в тучных клетках кожи, легких, подслизистом слое кишечника. Гистамин находится в тесной ионной связи с гепарином. Также гистамин обнаруживается и в базофилах (тип лейкоцитов), но в меньшем количестве. Чем больше концентрация антигена, попавшего в организм, тем выше скорость высвобождения гистамина. В малых дозах он воздействует на Н1-рецепторы, что, в свою очередь, приводит к сужению бронхов, легочных и коронарных сосудов, усилению хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, увеличению синтеза простагландинов F2 – альфа, Е2, тромбоксана и других продуктов метаболизма арахноидиновой кислоты. Активация Н1-рецепторов обеспечивает усиление секреции слизи в верхних дыхательных путях, повышение концентрации цГМФ внутри клетки, повышение проницаемости кровеносных сосудов и их расширение и, наконец, стимуляция Н1-рецепторов вызывает частичное разобщение связей между клетками, что обусловливает развитие крапивницы или отека.
Н2-гистаминовые рецепторы расположены в большинстве своем в сердце. Стимуляция этих рецепторов сопровождается расширением коронарных сосудов сердца. Под их воздействием также повышается секреция соляной кислоты в желудке. Нормальный уровень в крови этого медиатора должен составлять 0,6 ± 0,2 нг/мл. Повышение его до 1,6 нг/мл ведет к увеличению частоты сердечных сокращений на 30%, до 2,4 нг/мл – головную боль, покраснение кожных покровов, до 4,6 нг/мл – еще большее увеличение скорости сокращения левого желудочка и умеренную гипотонию, а свыше 30 нг/мл приводит к остановке сердца. Необходимо учитывать тот факт, что при введении любого внутривенного препарата у 10 – 30% лиц может наблюдаться выброс в кровь нескольких нг гистамина. Сочетание таких средств иногда приводит к суммарному повышению уровня гистамина, что иногда служит причиной возникновения различных осложнений.
В некоторых случаях при повышении уровня гистамина наблюдается активация Н2-рецепторов, находящихся на Т-супрессорах, что является пусковым механизмом для возникновения приступов у больных атопической бронхиальной астмой.
Другим медиатором, играющим не последнюю роль, является серотонин, который также воздействует на сосуды и гладкую мускулатуру. Серотонин участвует в миграции сенсибилизированных лейкоцитов через сосудистый эндотелий (внутренний слой). Серотонин обеспечивает агрегацию (слипание) тромбоцитов, а также стимулирует секрецию лимфокинов Т-лимфоцитами. В присутствии серотонина увеличивается проницаемость сосудистой стенки и сокращается гладкая мускулатура бронхов.
В третьей патофизиологической стадии аллергических реакций немедленного типа после образования и освобождения медиаторов аллергии (в патохимической стадии) происходит развитие биологических эффектов действия этих медиаторов и клинических проявлений. Самым серьезным и опасным проявлением аллергии является анафилактический шок, в развитии которого не последнюю роль играют метаболиты арахноидиновой кислоты. Они классифицируются на:
1) продукты циклоксигеназы: простациклин, тромбоксаны, простагландины;
2) продукты липоксигеназы: лейкотриены.
Простагландины – это медиаторы, которые синтезируются из арахноидиновой кислоты при участии фермента циклоксигеназы, процесс происходит в большинстве случаев в тучных клетках паренхимы (ткани) легких. Это медиаторы воспалительных реакций, бронхоспазма, гипертонии в системе легочной артерии.
Лейкотриены образуются из жирных кислот под влиянием фермента липоксигеназы. Три из них: С4, Д4 и Е4 составляют медленно реагирующую субстанцию (МРС-А). Действие лейкотриена С4 проявляется уже через десять минут после проникновения антигена в организм и исчезает по истечении двадцати пяти – тридцати минут. Этот медиатор увеличивает проницаемость микроциркуляторного русла, вызывает бронхоспазм, способствует уменьшению сердечного выброса и повышению системной и легочной гипертензии с сопровождением лейкопении и гемоконцентрации. Лейкотриен Д4 намного сильнее по своим характеристикам гистамина, особенно в отношении способности сужать мелкие бронхи, коронарные сосуды и сосуды малого круга кровообращения. Лейкотриен Е4 активизирует образование тромбоксана в бронхах, вызывая их отек, увеличение выделения слизи и обусловливая тем самым длительный бронхоспазм.
Антигенными свойствами могут обладать различные вещества белковой природы (протеины животного и растительного происхождения). Они способны вызывать индукцию (образование) антител или специфические клеточные реакции. Существует огромное количество веществ, вступающих в контакт с антителами, после чего не следует дальнейшее синтезирование антител. Это гаптены. Соединившись с белками организма, они приобретают антигенные свойства. Антиген тем сильнее, чем выше и жестче его молекулярная структура и больше масса молекулы. Сильными антигенами являются растворимые аллергены, слабыми – нерастворимые, корпускулярные, бактериальные клетки. Различают эндогенные аллергены, которые имеются или образуются в самом организме, и экзогенные, попадающие в организм человека из окружающей среды. А. Д. Адо предложил классифицировать экзогенные аллергены по происхождению на неинфекционные и инфекционные. К неинфекционным относятся:
1) простые химические соединения (моющие средства, парфюмерия, бензин);
2) бытовые (цветочная пыльца, домашняя пыль);
3) пищевые аллергены животного и растительного происхождения (цитрусовые, белок яиц и др.);
4) эпидермальные (перхоть, шерсть);
5) лекарственные (аспирин, сульфаниламиды, антибиотики и др.).
Неинфекционные аллергены подразделяют по источнику происхождения на: промышленные (шерстяная, мучная пыль); бытовые (пыль, шерсть) и природные (пыльца цветов, злаков и растений).
Инфекционные аллергены представлены грибками, вирусами, бактериями и продуктами их метаболизма (жизнедеятельности).
Экзогенные аллергены в организм проникают различными путями, например парентерально, энтерально, ингаляционно и перкутантно (через кожные покровы).
Эндогенные аллергены, или аутоаллергены, делятся на первичные (естественные) и вторичные (приобретенные).
Естественные антигены находятся в коллоиде щитовидной железы, сером веществе головного мозга, хрусталике глаза, семенниках. При некоторых патологиях в связи с повышенной проницаемостью физиологических барьеров (гематоэнцефалогического или гистогематического) происходит так называемая дистопия этих антигенов из вышеперечисленных тканей и органов с последующим контактом их с иммунокомпетентными клетками, вследствие чего начинают вырабатываться аутоантитела. В результате возникает повреждение соответствующего органа.
Приобретенные (вторичные) аутоаллергены синтезируются из белков собственного организма под воздействием некоторых вредных агентов (ионизирующие излучения, низкая или высокая температура и т. д.). В частности эти механизмы лежат в основе лучевой и ожоговой болезни.
Низкая температура, холод – это, конечно, не аллерген, но этот фактор способствует агглютинации (слипанию) эритроцитов при активном участии антиэритроцитарных антител. Образовавшиеся агглютинины (слипшиеся образования) запускают активизацию системы комплемента, что ведет к гибели эритроцитов. Такие явления могут иметь место, например, при алкогольном циррозе печени, инфекционном мононуклеозе, микоплазменных инфекциях.
Следует отметить, что под воздействием микроорганизмов на белки макроорганизма образуются комплексные эндоаллергены и промежуточные. Комплексные появляются в результате контакта собственных тканей организма с микроорганизмами или их токсинами, что способствует выработке антител взаимодействию их с антигенами и в конечном итоге повреждению тканей.
Промежуточные эндоаллергены образуются вследствие соединения микроорганизмов с тканями организма, но в этом случае формируется структура с совершенно новыми антигенными свойствами.
Различают тимуснезависимые антигены (когда иммунный ответ не требует участия Т-лимфоцитов-хелперов) и тимусзависимые антигены (когда ответ иммунной системы возможен при обязательном участии Т-лимфоцита, В-лимфоцита и макрофага).
Классификация аллергических реакций немедленного типа включает в себя:
1) анафилактические (атопические) реакции;
2) цитотоксические реакции;
3) иммунокомплексную патологию.
1. Анафилактические реакции наиболее часто вызываются такими аллергенами, как домашняя и производственная пыль, пыльца растений и споры грибов, косметические средства и парфюмерия, эпидермис и шерсть животных. Они называются местными анафилактическими реакциями (крапивница, отек Квинке, атопическая бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит и ринит). Источниками генерализованных аллергических реакций (анафилактический шок) являются аллергены гормонов, антитоксических сывороток, белков плазмы крови, лекарственных препаратов, рентгенконтрастных веществ. Таким образом, местные анафилактические реакции возникают в случае попадания антигена естественным путем в организм и обнаруживаются в местах фиксации (слизистые, кожные покровы и т. д.). Выделяются антитела-агрессоры, принадлежащие к классу иммуноглобулинов Е и G4, которые обладают способностью прикрепляться, например, к тучным клеткам, макрофагам, тромбоцитам, базофилам, нейтрофилам, эозинофилам. При этом имеет место выброс медиаторов аллергии, в частности эозинофилы продуцируют катионные белки, фосфатазу Д, гистоминазу, арилсульфатазу В; тромбоциты освобождают серотонин, тучные клетки и базофилы – гистамин, гепарин, арилсульфатазу А, галактозидазу, химиотрипсин, лейкотриены, простагландины, супероксиддисмутазу, нейтрофильный и эозинофильный хемотоксические факторы.
2. Также тромбоциты, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты и эндотелиальные клетки являются источниками тромбоцитактивирующего фактора. Медиаторы аллергии – это биологически активные вещества, с их помощью происходит активация так называемой медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), которая, собственно, и вызывает анафилаксию (тип аллергической реакции).
Развитие таких аллергических реакций представлено тремя стадиями:
1) иммунологическая;
2) патохимическая;
3) патофизическая.
Стадия иммунных реакций, или иммунологическая, начинается с накоплением антител в организме после внедрения чужеродного антигена, что приводит к развитию сенсибилизации, или повышенной чувствительности организма к данному аллергену. В это время происходит образование клона сенсибилизированных (чувствительных) Т-лимфоцитов. В латентном (скрытом) периоде сенсибилизации имеет место узнавание и поглощение макрофагом аллергена, в результате чего большая часть антигена разрушается под воздействием гидролитических ферментов. Оставшаяся часть антигена фиксируется на мембране А-клетки в комплексе с белками. Такой комплекс называется суперантигеном, он обладает определенной иммуногенностью и способен активировать продукцию антител. На этот процесс влияют Т-хелперы, Т-супрессоры. Доказано, что даже незначительные изменения их соотношения могут привести к серьезным расстройствам иммуногенеза. Образование и выделение медиаторов аллергии составляет следующую стадию иммунных реакций – патохимическую стадию, в которой особое значение для синтеза медиаторов имеет энергетический запас клеток. Организм становится сенсибилизированным примерно через две недели. При повторном попадании аллергена образуются комплексы антиген – антитело. Этот момент является пусковым механизмом. Повышается обмен веществ, синтезируются и освобождаются новые медиаторы. Различают два вида медиаторов, которые выделяются при реакциях немедленного типа.
Первичные – эту группу представляют серотонин, гистамин, они образуются в момент протекания реакции антиген-антитело.
Вторичные – синтезируются в процессе воздействия других клеток и ферментов (например, медиатор брадикинин).
По своей биологической активности и химическому строению медиаторы делятся на:
1) хемотаксические (привлекающие определенные клетки крови);
2) протеогликаны;
3) ферменты;
4) действующие на гладкую мускулатуру и сосуды.
1. К хемотаксическим медиаторам относятся фактор хемотаксиса нейтрофилов (вид лейкоцитов) (ФХН) и эозинофилов (вид лейкоциотов) (ФХЭ). Факторы хемотаксиса нейтрофилов отвечают за прекращение местного действия медиаторов, принимают участие в модулировании высвобождения биологически активных веществ. Наиболее значительным является гистамин, который способствует усилению или угнетению хемотаксиса нейтрофилов, действуя опосредованно через Н1-рецепторы или Н2-рецепторы соответственно. Важную роль играют также продукты окисления арахноидиновой кислоты (лейкотриен В4). После начала контакта «антиген – антитело» через 5 – 15 минут наблюдается высвобождение высокомолекулярного фактора хемотаксиса нейтрофилов. Эозинофилы мигрируют и скапливаются в очаге поражения благодаря фактору гемотаксиса эозинофилов. Усиливают хемотаксис эозинофилов и другие продукты метаболизма, в частности арахноидиновая кислота, лейкотриен В4, моно– и гидроксижирные кислоты, гистамин.
2. Протеогликаны. После внедрения антигена в организм происходит выделение медиатора, который модулирует (изменяет) активность трипсина (разрушающего фермента), тормозит работу системы свертывания крови. Это гепарин, который находится в гранулах тучных клеток кожи и легких человека и тесно связан с гистамином. Гепарин способствует угнетению функций комплемента. Такие протеогликаны, как хондрон-тинсульфаты, находящиеся в базофилах, аналогично гепарину обладают антикоагуляционной способностью, однако по своей активности уступают ему примерно в пять раз.
3. Ферменты как медиаторы аллергии представлены нейтральными протеазами (расщепляющими белки) (активатор брадикинина, легочный фактор Хагемана, триптаза) и кислыми (пероксидаза и гидролаза). Усиление воспалительных процессов, отложение фибрина около тучных клеток, угнетение свертываемости крови – все это находится в ведении таких ферментов, как кислые гидролазы, в частности арилсульфатаза, супроксиддисмутаза, пероксидаза, бета-глюкоронидаза, бета-гексаминаза.
4. Медиаторы, действующие на гладкую мускулатуру и сосуды. Ярким представителем является гистамин, который содержится в тучных клетках кожи, легких, подслизистом слое кишечника. Гистамин находится в тесной ионной связи с гепарином. Также гистамин обнаруживается и в базофилах (тип лейкоцитов), но в меньшем количестве. Чем больше концентрация антигена, попавшего в организм, тем выше скорость высвобождения гистамина. В малых дозах он воздействует на Н1-рецепторы, что, в свою очередь, приводит к сужению бронхов, легочных и коронарных сосудов, усилению хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, увеличению синтеза простагландинов F2 – альфа, Е2, тромбоксана и других продуктов метаболизма арахноидиновой кислоты. Активация Н1-рецепторов обеспечивает усиление секреции слизи в верхних дыхательных путях, повышение концентрации цГМФ внутри клетки, повышение проницаемости кровеносных сосудов и их расширение и, наконец, стимуляция Н1-рецепторов вызывает частичное разобщение связей между клетками, что обусловливает развитие крапивницы или отека.
Н2-гистаминовые рецепторы расположены в большинстве своем в сердце. Стимуляция этих рецепторов сопровождается расширением коронарных сосудов сердца. Под их воздействием также повышается секреция соляной кислоты в желудке. Нормальный уровень в крови этого медиатора должен составлять 0,6 ± 0,2 нг/мл. Повышение его до 1,6 нг/мл ведет к увеличению частоты сердечных сокращений на 30%, до 2,4 нг/мл – головную боль, покраснение кожных покровов, до 4,6 нг/мл – еще большее увеличение скорости сокращения левого желудочка и умеренную гипотонию, а свыше 30 нг/мл приводит к остановке сердца. Необходимо учитывать тот факт, что при введении любого внутривенного препарата у 10 – 30% лиц может наблюдаться выброс в кровь нескольких нг гистамина. Сочетание таких средств иногда приводит к суммарному повышению уровня гистамина, что иногда служит причиной возникновения различных осложнений.
В некоторых случаях при повышении уровня гистамина наблюдается активация Н2-рецепторов, находящихся на Т-супрессорах, что является пусковым механизмом для возникновения приступов у больных атопической бронхиальной астмой.
Другим медиатором, играющим не последнюю роль, является серотонин, который также воздействует на сосуды и гладкую мускулатуру. Серотонин участвует в миграции сенсибилизированных лейкоцитов через сосудистый эндотелий (внутренний слой). Серотонин обеспечивает агрегацию (слипание) тромбоцитов, а также стимулирует секрецию лимфокинов Т-лимфоцитами. В присутствии серотонина увеличивается проницаемость сосудистой стенки и сокращается гладкая мускулатура бронхов.
В третьей патофизиологической стадии аллергических реакций немедленного типа после образования и освобождения медиаторов аллергии (в патохимической стадии) происходит развитие биологических эффектов действия этих медиаторов и клинических проявлений. Самым серьезным и опасным проявлением аллергии является анафилактический шок, в развитии которого не последнюю роль играют метаболиты арахноидиновой кислоты. Они классифицируются на:
1) продукты циклоксигеназы: простациклин, тромбоксаны, простагландины;
2) продукты липоксигеназы: лейкотриены.
Простагландины – это медиаторы, которые синтезируются из арахноидиновой кислоты при участии фермента циклоксигеназы, процесс происходит в большинстве случаев в тучных клетках паренхимы (ткани) легких. Это медиаторы воспалительных реакций, бронхоспазма, гипертонии в системе легочной артерии.
Лейкотриены образуются из жирных кислот под влиянием фермента липоксигеназы. Три из них: С4, Д4 и Е4 составляют медленно реагирующую субстанцию (МРС-А). Действие лейкотриена С4 проявляется уже через десять минут после проникновения антигена в организм и исчезает по истечении двадцати пяти – тридцати минут. Этот медиатор увеличивает проницаемость микроциркуляторного русла, вызывает бронхоспазм, способствует уменьшению сердечного выброса и повышению системной и легочной гипертензии с сопровождением лейкопении и гемоконцентрации. Лейкотриен Д4 намного сильнее по своим характеристикам гистамина, особенно в отношении способности сужать мелкие бронхи, коронарные сосуды и сосуды малого круга кровообращения. Лейкотриен Е4 активизирует образование тромбоксана в бронхах, вызывая их отек, увеличение выделения слизи и обусловливая тем самым длительный бронхоспазм.
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
Анафилактический шок – аллергическая реакция немедленного типа, причиной которой является повторное попадание в организм аллергена. Это острая, генерализованная реакция, которая вовлекает в патологический процесс сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, пищеварительного тракта, слизистые оболочки и кожные покровы. В большинстве случаев имеет место наличие аллергологического анамнеза или местных аллергических реакций в виде крапивницы, отека Квинке, ринитов и других. Наиболее частой причиной возникновения анафилактического шока у человека является введение лекарственных средств. Это могут быть антибиотики, особенно пенициллин, стрептомицин, бициллин. Нередко аллергические реакции могут возникнуть даже при первичном введении медикаментов, в связи с тем что, попадая в организм, антибиотики связываются без труда с белками и образуют комп лексы, которые обладают очень выраженными сенсибилизирующими свойствами. Происходит мощный процесс антителообразования.
Одна из причин в том, что организм человека может быть предварительно сенсибилизирован, например, продуктами питания. Доказано, что в молоке могут обнаруживаться примеси пенициллина, это же касается и некоторых вакцин. Возможна перекрестная сенсибилизация, объясняемая тем, что многие лекарственные препараты имеют общие аллергенные характеристики (например, бициллин имеет общие антигены с полусинтетическими пенициллинами, мономицин с канамицином, амидопирин с бутадионом, синтомицин с левомицетином и т. д.).
Одна из причин в том, что организм человека может быть предварительно сенсибилизирован, например, продуктами питания. Доказано, что в молоке могут обнаруживаться примеси пенициллина, это же касается и некоторых вакцин. Возможна перекрестная сенсибилизация, объясняемая тем, что многие лекарственные препараты имеют общие аллергенные характеристики (например, бициллин имеет общие антигены с полусинтетическими пенициллинами, мономицин с канамицином, амидопирин с бутадионом, синтомицин с левомицетином и т. д.).