Страница:
Мягкие друзы имеют большие размеры, обычно нечеткие границы а гистологически – гранулярную структуру. Риск прогрессирования до поздней стадии значительно выше. Они могут сливаться и вызы–вать отслойку пигментного эпителия сетчатки. Если друзы исчезают в этой зоне часто развивается атрофия наружных слоев сетчатки включая ПЭС, и хориокалиллярного слоя.
Сливные друзы наиболее вероятно могут приводить к отслойке ПЭС и атрофическим изменениям или предрасполагать к развитию субретинальной неоваскуляризации.
Твердые друзы могут увеличиваться и превращаться в мягкие. Мягкие друзы также могут увеличиваться, образовывать сливные друзы, что может приводить к отслойке пигментного эпителия сетчат–ки. Внутри друз могут образовываться кальцификаты, при офтальмос–копии они выглядят как блестящие кристаллики. Возможен и спонтан–ный регресс друз, хотя чаще они склонны к прогрессированию.
Перераспределение пигмента в макулярной зоне, появление учас–тков гиперпигментации связано с изменениями, происходящими в ПЭС. Возможны пролиферация клеток этого слоя, накопление в них меланина или миграция меланинсодержащих клеток в субретинальное пространство. Фокальную гиперпигментацию считают одним из факторов, предрасполагающих к субретинальной неоваскуляризации.
Локальная гипопигментация часто соответствует расположению друз, так как при наличии друз слой ПЭС над ними истончается, но может определяться и не зависящей от друз атрофией клеток пигмен–тного эпителия или снижением содержания меланина в них.
Географическая атрофия ПЭС.Это далеко зашедшая форма сухой склеротической макулярной дегенерации. На глазном дне очаги географической атрофии выявляются в виде четко очерченных зон Депигментации с хорошо различимыми крупными хориоидальными сосудами. При этом нарушается не только ПЭС, но и наружные слои сетчатки и хориокапиллярный слой в этой зоне.
Географическая атрофия может быть не только самостоятельным проявлением возрастной макулярной дегенерации, но и следствием исчезновения мягких друз, уплощения отслойки ПЭС и даже регресса очага хориоидальной неоваскуляризации.
Экссудативная (серозная) отслойка пигментного эпителия сетчатки.
Это скопление жидкости между мембраной Бруха и ПЭС. Чаще всего она выявляется при друзах и других проявлений возрастной макулярной дегенерации (в том числе и при хориоидальной неоваскуляризации). Отслойка может иметь различные размеры. В отличие от серозной отслойки сенсорной части сетчатки, отслойка пигментного эпителия – это округлое куполообразное локальное образование с четкими контурами. Острота зрения может оставаться достаточно высокой, но рефракция сдвигается в сторону гиперметропии.
Серозная отслойка нейроэпителия часто сочетается с отслойкой пигментного эпителия. При этом отмечается большее проминирование очага, он имеет дисковидную форму и менее четкие границы.
В ходе развития патологического процесса может произойти упло–щение очага с формированием локальной атрофии ПЭС или разрыв ПЭС с формированием субретинальной неоваскулярной мембраны.
Геморрагическая отслойка пигментного эпителия или нейроэпи–телия, как правило, служит проявлением хориоидальной неоваскуляризации. Она может сочетаться с серозной отслойкой.
Хориоидальная неоваскуляризация – врастание новообразо–ванных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий или под нейроэпителий. Патологическая проницаемость новообразованных сосудов приводит к пропотеванию жидкости, ее скоплению в субретинальных пространствах и к формированию отека сетчатки. Новообразованные сосуды могут приводить к появлению субретинальных геморрагии, кровоизлияний в ткань сетчатки, иног–да прорывающихся в стекловидное тело. При этом могут возникать значительные функциональные нарушения (1).
Факторами риска развития субретинальной неоваскуляризации считают сливные мягкие друзы, очаги гиперпигментации, экстрафовеальную географическую атрофию ПЭС.
Подозрение на субретинальную неоваскуляризацию при офталь–москопии должны вызвать отек сетчатки в макулярной зоне, твер–дые экссудаты, отслойка пигментного эпителия сетчатки, субретинальные кровоизлияния и/или кровоизлияния в ткань сетчатки. Геморрагии могут быть небольшими. Твердые экссудаты встречаются редко и обычно указывают на то, что субретинальная неоваскуляри–зация образовалась относительно давно.
Эти признаки должны служить показанием к флюоресцентной ангиографии.
Формирование дисковидного рубца.Дисковидный рубцовый очаг представляет собой конечную стадию развития субретинальной неоваскуляризации. Офтальмоскопически в таких случаях опре–деляется дисковидный очаг серо-белого цвета, часто с отложением пигмента. Размер очага может быть различным: от небольшого, менее 1 диаметра диска зрительного нерва (ДЗН), до крупного, кото–рый превышает по площади всю макулярную зону. Размер и лока–лизация очага имеют принципиальное значение для сохранности зрительных функций.
Классификация. В практической офтальмологии чаще всего поль–зуются терминами «сухая» (или неэкссудативная, или атрофическая) форма и «влажная» (или экссудативная, или неоваскулярная) форма возрастной макулярной дегенерации.
«Сухая» форма сопровождается медленно прогрессирующей атро–фией пигментного эпителия сетчатки в макулярной зоне и распо–ложенной под ним хориоидеи, что приводит к локальной вторичной атрофии фоторецепторного слоя сетчатки. При «сухой» форме в этой зоне обнаруживают друзы.
Под «влажной» формой понимают, как правило, прорастание беру–щих свое начало во внутренних слоях хориоидеи новообразованных сосудов через мембрану Бруха в отсутствующее в норме пространство между пигментным эпителием и сетчаткой. Неоваскуляризация сопро–вождается экссудацией в субретинальное пространство, отеком сетчатки и кровоизлияниями.
Таким образом, при не экссудативной форме определяют:
• друзы в макулярной зоне сетчатки;
• дефекты пигментного эпителия сетчатки;
• перераспределение пигмента;
• атрофию ПЭС и хориокапиллярного слоя.
Экссудативная форма проходит стадии:
• экссудативной отслойку ПЭС;
• экссудативной отслойки нейроэпителия сетчатки;
• неоваскуляризации (под ПЭС и под нейроэпителием сетчатки);
• экссудативно-геморрагической отслойки ПЭС и/или нейроэпи–телия сетчатки;
• стадию рубцевания.
В клинических исследованиях для определения прогноза и так–тики лечения хориоидальную неоваскуляризацию подразделяют на классическую, скрытую и смешанную.
Классическую хориоидальную неоваскуляризацию при возраст–ной макулярной дегенерации распознать проще всего, она встреча–ется приблизительно у 20% пациентов. Классическая хориоидальная неоваскуляризация обычно клинически выявляется как пигменти–рованная или красноватая структура под ПЭС, часто встречаются субретинальные кровоизлияния. При выполнении флюоресцентной ангиографии (ФАГ) на этом участке наблюдается гиперфлюоресцен–ция (подробнее признаки ФАГ при этой патологии см. ниже).
Скрытую хориоидальную неоваскуляризацию можно заподоз–рить при офтальмоскопии при очаговом рассеивании пигмента с утолщением сетчатки без четких границ. Такая неоваскуляризация характеризуется при ФАГ пропотеванием в позднюю фазу, источник которого определить не удается (подробнее признаки ФАГ при этой патологии см. ниже).
Флюоресцентная ангиография
Во многих случаях возрастную макулярную дегенерацию можно диагнозировать (афторский текст, видимо диагносцировать) на основании данных клинического обследования. Однако флюоресцентная ангиография позволяет точнее опреде–лить структурные изменения и оценить динамику патологического процесса. В частности, ее результаты определяют тактику лечения. Желательно выполнить ее в течение 3 сут после первого осмотра пациента с подозрением на субретинальную неоваскуляризацию, так как многие мембраны увеличиваются достаточно быстро (иногда на 5—10 мкм в день).
До исследования выполняют цветные фотоснимки глазного дна. Внутривенно вводят 5 мл 10% раствора флюоресцеина.
При признаках субретинальной неоваскуляризации на одном глазу следует выполнить фотографии другого глаза в среднюю и позднюю фазы для выявления возможной неоваскуляризации (даже если кли–нически подозрений на ее не возникает).
Твердые друзы обычно точечные, дают раннюю гиперфлюорес–ценцию, заполняются одновременно, свечение прекращается поздно. Пропотевания из друз нет.
В мягких друзах тоже отмечается раннее накопление флюоресце–ина без пропотевания, но они могут быть и гипофлюоресцентными из-за накопления липидов и нейтральных жиров.
На ФАГ зоны атрофии дают дефект в виде «окна». Хориоидальная флюоресценция ясно видна уже в раннюю фазу из-за отсутствия пиг–мента в соответствующих зонах ПЭС. Поскольку структуры, которые могли бы задерживать флюоресцеин, отсутствуют, дефект в виде «окна» бледнеет вместе с фоновой флюоресценцией хориоидеи в поз–днюю фазу. Как и при друзах, флюоресцеин по ходу исследования не накапливается и не выходит за пределы краев атрофического очага.
При отслойке пигментного эпителия происходит быстрое и рав–номерное накопление флюоресцеина в четко очерченных локальных округлых куполообразных образованиях, обычно в раннюю (артери–альную) фазу. Флюоресцеин задерживается в очагах в поздние фазы и в фазу рециркуляции. Пропотевания красителя в окружающую сетчатку нет.
Субретинальная неоваскуляризация
При флюоресцентно-ангиографическом исследовании в случаях классической хориоидальной неоваскулярной мембраны новообра–зованные субретинальные сосуды заполняются раньше, чем сосуды сетчатки (в преартериальную фазу). Эти сосуды быстро начинают ярко светиться и похожи на сеть в виде «кружева» или «колеса телеги». Следует учитывать, что кровоизлияния могут частично маскировать субретинальную неоваскуляризацию.
При скрытой хориоидальной неоваскуляризации постепенно, через 2—5 минут после инъекции флюоресцеина, становится види–мой «крапчатая» флюоресценция. Гиперфлюоресценция становится более значительной при присоединении пропотевания, отмечаются даже скопления красителя без четких линий в субретинальном про–странстве. Повторная оценка того же участка глазного дна в ранние фазы ФАГ не позволяет найти источник пропотевания.
Если нет надежды на сохранение зрения, ни при каком из лечебных воздействий (например, при фиброваскулярном рубцовом очаге в области центральной ямки), ангиография не показана.
Дифференциальная диагностика. Дифференциальную диагностику проводят при «сухой форме» возрастной макулярной дегенерации с периферически расположенными друзами, а также с дегенерацией при высокой осложненной близорукости. В последнем случае, кроме изме–нений в макуле, отмечаются и характерные атрофические изменения вокруг ДЗН, а друзы отсутствуют. При «влажной форме» – с высокой осложненной миопией (значительная аномалия рефракции, лаковые трещины в заднем полюсе, миопические изменения у ДЗН); с травма–тическим разрывом сетчатки (разрыв чаще всего идет концентрично ДЗН, как правило, на одном глазу; травма глаза в анамнезе); с ангиоидными полосами, при которых на обоих глазах от ДЗН субретинально расходятся изогнутые линии красно-коричневого или серого цвета; с предполагаемым гистоплазмозом глаз, при котором на средней перифе–рии и в заднем полюсе сетчатки выявляются мелкие желтовато-белые хориоретинальные рубцы, а также очаги рубцевания у ДЗН, а также с друзами ДЗН; опухолями хориоидеи; Рубцовыми очагами после лазер-коагуляции; воспалительной хориоретинальной патологией.
Лечение
Лазерная хирургия.Лазерное лечение позволяет уменьшить риск дальнейшего снижения остроты зрения.
Для этого субретинальную неоваскулярную мембрану полностью разрушают, нанося интенсивное лазерное воздействие.
Для коагуляции поражений, расположенных экстрафовеально, использовать аргоновый лазер, а для юкстафовеально расположен–ных – криптоновый красный.
Наиболее частое осложнение лазерного лечения – кровоизлияние либо из субретинальной неоваскулярной мембраны, либо из перфо–рации мембраны Бруха. Если кровоизлияние произошло во время воздействия, нужно надавить линзой на глаз, чтобы повысить внутри–глазное давление и остановить кровотечение. Лучше всего продолжать давление на глаз в течение 15—30 с после остановки кровотечения. При кровоизлиянии важно не прерывать лечение. После остановки кровотечения мощность лазера снижают и продолжают воздействие.
Лазеркоагуляция с профилактической целью при мягких друзах.Лазеркоагуляция вокруг фовеа по типу «решетки» с применением низ–коэнергетического воздействия приводит к исчезновению друз. В связи с этим была высказана гипотеза о профилактике перехода замедления из начальной стадии в далеко зашедшую. Показан благоприятный эффект не только в отношении исчезновения друз, но и в плане боль–шей вероятности сохранения остроты зрения в течение года. Однако в течение первых лет после использования этой методики увеличилось число случаев развития субретинальных неоваскулярных мембран в зонах лазерного воздействия. Метод требует дальнейшего изучения.
Фотодинамическая терапия (ФДТ)стала альтернативой лазер-коагуляции. В лечении используется вертепорфин (визудин) – произ–водное бензопорфирина. Это фотосенситивное (т. е. активируемое световым воздействием) вещество. Пик абсорбции световой энергии у него находится между 680 и 695 нм. Визудин является липосомальной формой и при внутривенном введении быстро поступает к очагу пора–жения и селективно захватывается эндотелием новообразованных сосудов неоваскулярной мембраны. Облучение очага неоваскуляризации осуществляется при помощи диодного лазера с длиной волны 689 нм, что позволяет лазерной энергии свободно проходить через кровь, меланин и фиброзную ткань и избирательно воздействовать на ткань-мишень без повреждения окружающих тканей. Под действием нетеплового лазерного излучения вертепорфин генерирует свободные радикалы, которые повреждают эндотелий новообразованных сосу–дов. В результате происходят тромбоз и облитерация сосудов субрети–нальной неоваскуляризации.
В большом многоцентровом клиническом исследовании выявлено, что значительное снижение остроты зрения через 12 мес отсутствовало у получавших лечение визудином по стандартной методике 67%, у 39% получавших плацебо. Еще через 1 год эта тенденция сохранялась.
После окклюзии сосудов может происходить реканализация, поэтому в среднем пациентам требовалось – 5, 6 сеансов ФДТ (боль–ше половины из них выполнялось в течение 1-го года после начала лечения). Первый повторный осмотр с ангиографическим исследова–нием обычно проводят через 3 мес. Если выявляется пропотевание, показано повторное вмешательство. Если офтальмоскопическая картина и результат ангиографии остаются прежними, пропотева–ние отсутствует, то следует ограничиться динамическим наблюдени–ем, назначив повторный осмотр еще через 3 мес.
Такое лечение с помощью ФДТ можно рекомендовать:
• при субфовеально расположенной классической субретинальной неоваскулярной мембране;
• при остроте зрения 0,1 и выше (такие пациенты составляют не более 20% всех больных возрастной макулярной дегенерацией);
• при возрастной макулярной дегенерации с «преимуществен–но классической» или «скрытой» субфовеально расположенной хориоидальной неоваскуляризацией;
• при юкстафовеальном поражении, расположенном так, что при выполнении лазекоагуляции обязательно был бы затронут центр фовеальной аваскулярной зоны;
• если ожидается быстрое прогрессирование поражения или если ост–рота зрения без лечения может вскоре снизиться ниже «полезной» (т. е. позволяющей пациенту обходиться без посторонней помощи).
При «скрытой» хориоидальной неоваскуляризации с очагом более 4 площадей диска зрительного нерва ФДТ рекомендуют проводить только при очень низкой остроте зрения (если диаметр очага превышает 5400 мкм, пациенту следует разъяснить, что целью лечения является лишь сохранение поля зрения).
Лечебное воздействие ФДТ должно быть произведено в недельный срок после выполнения флюоресцентной ангиографии, после кото–рой было принято решение о необходимости вмешательства.
ФДТ является одним из наиболее эффективных методов – из 3,6 пролеченных больных у 1 удается предотвратить выраженное сни–жение остроты зрения. Однако высокая стоимость лечения делает его мало приемлемым с экономической точки зрения. Приблизительно у 3% пациентов в течение 1 нед после воздействия происходило сни–жение остроты зрения. Чтобы избежать фототоксических реакций пациентам рекомендуют не находиться на солнце в течение 2 сут и носить темные очки.
В последнее время в литературе появляются сообщения о луч–ших результатах лечения при сочетании ФДТ и интравитреального введения кортикостероида (триамцинолон ацетонид). Однако пре–имущества такой методики еще не подтверждены более крупными клиническими исследованиями. Кроме того, в нашей стране пока нет препаратов кортикостероидов, разрешенных для введения в стекло–видное тело.
Транспупиллярная термотерапия
Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) была предложена в начале 1990-х годов для лечения меланом хориоидеи. Метод представляет собой лазеркоагуляцию, при которой энергия волн инфракрасной части спектра (810 нм) доставляется к ткани-мишени через зрачок при помощи диодного лазера. Тепловое излучение воспринимается в основном меланином пигментного эпителия сетчатки и хориоидеи. Точный механизм положительного воздействия при возрастной макулярной дегенерации остается неясным. Возможно, при этом оказыва–ется определенное воздействие на хориоидальный кровоток.
Показанием к ТТТ является скрытая хориоидальная неоваскуляризация или скрытые субретинальные неоваскулярные мембраны с минимальным классическим компонентом.
Таким образом, ТТТ можно применять у больных без положи–тельного эффекта ФДТ. Результаты пилотных исследований обнаде–живают (в проведенных до настоящего времени исследованиях риск ухудшения состояния удавалось уменьшить более чем в 2 раза). Метод прост и относительно дешев. Мощность составляет 262—267 мВт/мм 2, экспозиция 60—90 с, диаметр пятна 500—3000 мкм.
Однако большой процент осложнений связан, в первую очередь, с передозировкой лазерной энергии (в норме воздействие должно быть подпороговым). Описаны инфаркты в макулярной зоне, окклюзия сосудов сетчатки, разрывы ПЭС, субретинальные кровоизлияния и атрофические очаги в хориоидее, а также катаракта и формирование задних синехий.
Хирургическое лечение возрастной макулярной дегенерации
Удаление субретинальных неоваскулярных мембран. Показание – классическая хориоидальная неоваскуляризация с четкими грани–цами. Сначала производят витрэктомию по стандартной методике, затем парамакулярно с височной стороны выполняют ретинотомию. Через ретинотомическое отверстие вводят изотонический раствор хлорида натрия, чтобы отслоить сетчатку. После этого при помощи горизонтально изогнутой пики выполняют мобилизацию мембраны, мембрану удаляют, заводя через ретинотомию горизонтально изогнутый пинцет. Кровотечение останавливают, приподнимая флакон с инфузионным раствором и повышая тем самым внутриглазное давление. Производят частичную замену жидкости на воздух. В послеоперацион–ном периоде пациент должен лежать лицом вниз до полного рассасыва–ния пузыря воздуха.
Такие вмешательства позволяют уменьшить метаморфопсии, обес–печивают более постоянную эксцентричную фиксацию, что пациенты часто отмечают как субъективное улучшение зрения. Через неболь–шое ретинотомическое отверстие удается выводить даже достаточно обширные мембраны. Основным недостатком является отсутствие повышения остроты зрения в результате вмешательства (в большинс–тве случаев она не превышает 0,1).
Медикаментозная терапия
В настоящее время не существует медикаментов, доказанно эффек–тивных при возрастной макулярной дегенерации. Применяемые при экссудативной форме лазерные воздействия и хирургические вмеша–тельства, с одной стороны, травматичны, а с другой – не дают ожида–емого улучшения зрительных функций.
Возрастная макулярная дегенерация является хронической, дли–тельно прогрессирующей патологией, поэтому пациентам необходима долгосрочная терапия.
При «сухой форме» лекарственная терапия направлена на про–филактику формирования друз и отложений липофусцина, а при экссудативной форме она призвана препятствовать патологическому ангиогенезу.
Развитие возрастной макулярной дегенерации связано со старе–нием. Высказана гипотеза о роли окислительного стресса в патоге–незе этого заболевания. Считается, что воздействие солнечного света способствует появлению свободных радикалов, полиненасыщенных жирных кислот в наружных слоях сетчатки, в пигментном эпителии и мембране Бруха. Путем введения в рацион веществ с антиоксидантными свойствами пытались уменьшить воздействие окислительного стресса. К наиболее хорошо изученным антиоксидантам относятся витамины С и Е, ?-каротин, флавоноиды, полифенолы.
Кроме того, особое внимание специалистов привлек цинк, явля–ющийся коферментом карбоангидразы, алкогольдегидрогеназы и множества лизосомальных ферментов, в том числе в ПЭС.
В исследовании Age-Related Eye Disease Study (AREDS) приняли участие 3640 человек. Пациентам назначали высокие дозы витаминов-антиоксидантов (витамин С 500 мг; ?-каротин 15 мг; витамин Е 400 ME) и цинка (80 мг цинка в сочетании с 2 мг меди). Влияние терапии на прогрессирование возрастной макулярной дегенерации наблюдали в течение в среднем 6,3 лет.
У пациентов с большим количеством друз среднего размера или с единичными крупными друзами на одном или обоих глазах или с дале–ко зашедшей возрастной макулярной дегенерацией на одном глазу риск значительной потери зрения снизился приблизительно на 25%.
При начальных проявлениях возрастной макулярной дегенерации пищевые добавки не дали какого-либо положительного результата.
При назначении препаратов необходимо учитывать противопока–зания. Так, ?-каротин противопоказан курильщикам из-за повыше–ния риска развития рака легкого.
Кроме того, в макуле содержатся пигменты-каротиноиды лютеин и зеаксантин, относящиеся к классу ксантофиллов и способствующие защите от повреждающего действия синего света. Эти вещества в то же время являются ингибиторами свободных радикалов.
Считают, что дополнительный прием витаминов антиоксидантного действия, лютеина, зеаксантина и цинка может служить профи–лактикой развития и/или прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.
Комплексный препарат окувайт лютеин, содержит 6 мг лютеи–на, 0,5 мг зеаксантина, 60 мг витамина С, 8,8 мг витамина Е, 20 мкг селена, 5 мг цинка. Его назначают по 1 таблетке 2 раза в день курсами по 1 мес. Препарат не содержит ?-каротина.
Достаточно широко применяется в нашей стране еще один подоб–ный препарат – лютеин-комплекс. В отличие от окувайта лютеина, он содержит не только лютеин, цинк, медь, витамины Е и С, селен, но и экстракт черники, витамин А, р-каротин, таурин. Его назначают по 1—3 таблетки в день в течение 2 мес курсами. Препарат содержит ?-каротин, поэтому его не следует назначать курящим.
В настоящее время быстро развивается еще одно направление лече–ния – применение ингибиторов ангиогенеза. Экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что наибольшее значение в развитии неоваскуляризации при возрастной макулярной деге–нерации имеет фактор роста сосудистого эндотелия VEGF (vascular endothelial growth factor).
С целью ингибирования ангиогенеза в пилотных исследованиях с успехом применялся аптамер с анти-УЕСР-активностью – пегап-таниб (макуген). Он представляет собой небольшую РНК-подобную молекулу, имеющую высокое сродство к VEGF. Связывая этот фактор роста, пегаптаниб препятствует росту новообразованных сосудов и повышенной проницаемости сосудистой стенки – двум основным проявлениям экссудативной формы возрастной макулярной деге–нерации. Препарат предназначен для интравитреального введения. Предварительные результаты показывают, что вероятность значи–тельной утраты остроты зрения меньше при лечении препаратом макуген по сравнению с контрольной группой получавшей плацебо.
Еще один создающий депо кортикостероид, который сейчас доста–точно активно начали применять при макулярном отеке различной природы – триамцинолон. Его вводят интравитреально, чаще всего в дозе 4 мг. В одном из пилотных исследований было показано, что однократная интравитреальная инъекция этого кортикостероида приводит к уменьшению очага поражения, но не влияет на вероят–ность значительного снижения зрения.
Таким образом, до последнего времени существовало два доказанно эффективных метода лечения субретинальной неоваскулярной мембраны как основного проявления экссудативной формы возрас–тной макулярной дегенерации. Это лазеркоагуляция и фотодинами–ческая терапия с применением вертепорфина.
Сливные друзы наиболее вероятно могут приводить к отслойке ПЭС и атрофическим изменениям или предрасполагать к развитию субретинальной неоваскуляризации.
Твердые друзы могут увеличиваться и превращаться в мягкие. Мягкие друзы также могут увеличиваться, образовывать сливные друзы, что может приводить к отслойке пигментного эпителия сетчат–ки. Внутри друз могут образовываться кальцификаты, при офтальмос–копии они выглядят как блестящие кристаллики. Возможен и спонтан–ный регресс друз, хотя чаще они склонны к прогрессированию.
Перераспределение пигмента в макулярной зоне, появление учас–тков гиперпигментации связано с изменениями, происходящими в ПЭС. Возможны пролиферация клеток этого слоя, накопление в них меланина или миграция меланинсодержащих клеток в субретинальное пространство. Фокальную гиперпигментацию считают одним из факторов, предрасполагающих к субретинальной неоваскуляризации.
Локальная гипопигментация часто соответствует расположению друз, так как при наличии друз слой ПЭС над ними истончается, но может определяться и не зависящей от друз атрофией клеток пигмен–тного эпителия или снижением содержания меланина в них.
Географическая атрофия ПЭС.Это далеко зашедшая форма сухой склеротической макулярной дегенерации. На глазном дне очаги географической атрофии выявляются в виде четко очерченных зон Депигментации с хорошо различимыми крупными хориоидальными сосудами. При этом нарушается не только ПЭС, но и наружные слои сетчатки и хориокапиллярный слой в этой зоне.
Географическая атрофия может быть не только самостоятельным проявлением возрастной макулярной дегенерации, но и следствием исчезновения мягких друз, уплощения отслойки ПЭС и даже регресса очага хориоидальной неоваскуляризации.
Экссудативная (серозная) отслойка пигментного эпителия сетчатки.
Это скопление жидкости между мембраной Бруха и ПЭС. Чаще всего она выявляется при друзах и других проявлений возрастной макулярной дегенерации (в том числе и при хориоидальной неоваскуляризации). Отслойка может иметь различные размеры. В отличие от серозной отслойки сенсорной части сетчатки, отслойка пигментного эпителия – это округлое куполообразное локальное образование с четкими контурами. Острота зрения может оставаться достаточно высокой, но рефракция сдвигается в сторону гиперметропии.
Серозная отслойка нейроэпителия часто сочетается с отслойкой пигментного эпителия. При этом отмечается большее проминирование очага, он имеет дисковидную форму и менее четкие границы.
В ходе развития патологического процесса может произойти упло–щение очага с формированием локальной атрофии ПЭС или разрыв ПЭС с формированием субретинальной неоваскулярной мембраны.
Геморрагическая отслойка пигментного эпителия или нейроэпи–телия, как правило, служит проявлением хориоидальной неоваскуляризации. Она может сочетаться с серозной отслойкой.
Хориоидальная неоваскуляризация – врастание новообразо–ванных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий или под нейроэпителий. Патологическая проницаемость новообразованных сосудов приводит к пропотеванию жидкости, ее скоплению в субретинальных пространствах и к формированию отека сетчатки. Новообразованные сосуды могут приводить к появлению субретинальных геморрагии, кровоизлияний в ткань сетчатки, иног–да прорывающихся в стекловидное тело. При этом могут возникать значительные функциональные нарушения (1).
Факторами риска развития субретинальной неоваскуляризации считают сливные мягкие друзы, очаги гиперпигментации, экстрафовеальную географическую атрофию ПЭС.
Подозрение на субретинальную неоваскуляризацию при офталь–москопии должны вызвать отек сетчатки в макулярной зоне, твер–дые экссудаты, отслойка пигментного эпителия сетчатки, субретинальные кровоизлияния и/или кровоизлияния в ткань сетчатки. Геморрагии могут быть небольшими. Твердые экссудаты встречаются редко и обычно указывают на то, что субретинальная неоваскуляри–зация образовалась относительно давно.
Эти признаки должны служить показанием к флюоресцентной ангиографии.
Формирование дисковидного рубца.Дисковидный рубцовый очаг представляет собой конечную стадию развития субретинальной неоваскуляризации. Офтальмоскопически в таких случаях опре–деляется дисковидный очаг серо-белого цвета, часто с отложением пигмента. Размер очага может быть различным: от небольшого, менее 1 диаметра диска зрительного нерва (ДЗН), до крупного, кото–рый превышает по площади всю макулярную зону. Размер и лока–лизация очага имеют принципиальное значение для сохранности зрительных функций.
Классификация. В практической офтальмологии чаще всего поль–зуются терминами «сухая» (или неэкссудативная, или атрофическая) форма и «влажная» (или экссудативная, или неоваскулярная) форма возрастной макулярной дегенерации.
«Сухая» форма сопровождается медленно прогрессирующей атро–фией пигментного эпителия сетчатки в макулярной зоне и распо–ложенной под ним хориоидеи, что приводит к локальной вторичной атрофии фоторецепторного слоя сетчатки. При «сухой» форме в этой зоне обнаруживают друзы.
Под «влажной» формой понимают, как правило, прорастание беру–щих свое начало во внутренних слоях хориоидеи новообразованных сосудов через мембрану Бруха в отсутствующее в норме пространство между пигментным эпителием и сетчаткой. Неоваскуляризация сопро–вождается экссудацией в субретинальное пространство, отеком сетчатки и кровоизлияниями.
Таким образом, при не экссудативной форме определяют:
• друзы в макулярной зоне сетчатки;
• дефекты пигментного эпителия сетчатки;
• перераспределение пигмента;
• атрофию ПЭС и хориокапиллярного слоя.
Экссудативная форма проходит стадии:
• экссудативной отслойку ПЭС;
• экссудативной отслойки нейроэпителия сетчатки;
• неоваскуляризации (под ПЭС и под нейроэпителием сетчатки);
• экссудативно-геморрагической отслойки ПЭС и/или нейроэпи–телия сетчатки;
• стадию рубцевания.
В клинических исследованиях для определения прогноза и так–тики лечения хориоидальную неоваскуляризацию подразделяют на классическую, скрытую и смешанную.
Классическую хориоидальную неоваскуляризацию при возраст–ной макулярной дегенерации распознать проще всего, она встреча–ется приблизительно у 20% пациентов. Классическая хориоидальная неоваскуляризация обычно клинически выявляется как пигменти–рованная или красноватая структура под ПЭС, часто встречаются субретинальные кровоизлияния. При выполнении флюоресцентной ангиографии (ФАГ) на этом участке наблюдается гиперфлюоресцен–ция (подробнее признаки ФАГ при этой патологии см. ниже).
Скрытую хориоидальную неоваскуляризацию можно заподоз–рить при офтальмоскопии при очаговом рассеивании пигмента с утолщением сетчатки без четких границ. Такая неоваскуляризация характеризуется при ФАГ пропотеванием в позднюю фазу, источник которого определить не удается (подробнее признаки ФАГ при этой патологии см. ниже).
Флюоресцентная ангиография
Во многих случаях возрастную макулярную дегенерацию можно диагнозировать (афторский текст, видимо диагносцировать) на основании данных клинического обследования. Однако флюоресцентная ангиография позволяет точнее опреде–лить структурные изменения и оценить динамику патологического процесса. В частности, ее результаты определяют тактику лечения. Желательно выполнить ее в течение 3 сут после первого осмотра пациента с подозрением на субретинальную неоваскуляризацию, так как многие мембраны увеличиваются достаточно быстро (иногда на 5—10 мкм в день).
До исследования выполняют цветные фотоснимки глазного дна. Внутривенно вводят 5 мл 10% раствора флюоресцеина.
При признаках субретинальной неоваскуляризации на одном глазу следует выполнить фотографии другого глаза в среднюю и позднюю фазы для выявления возможной неоваскуляризации (даже если кли–нически подозрений на ее не возникает).
Твердые друзы обычно точечные, дают раннюю гиперфлюорес–ценцию, заполняются одновременно, свечение прекращается поздно. Пропотевания из друз нет.
В мягких друзах тоже отмечается раннее накопление флюоресце–ина без пропотевания, но они могут быть и гипофлюоресцентными из-за накопления липидов и нейтральных жиров.
На ФАГ зоны атрофии дают дефект в виде «окна». Хориоидальная флюоресценция ясно видна уже в раннюю фазу из-за отсутствия пиг–мента в соответствующих зонах ПЭС. Поскольку структуры, которые могли бы задерживать флюоресцеин, отсутствуют, дефект в виде «окна» бледнеет вместе с фоновой флюоресценцией хориоидеи в поз–днюю фазу. Как и при друзах, флюоресцеин по ходу исследования не накапливается и не выходит за пределы краев атрофического очага.
При отслойке пигментного эпителия происходит быстрое и рав–номерное накопление флюоресцеина в четко очерченных локальных округлых куполообразных образованиях, обычно в раннюю (артери–альную) фазу. Флюоресцеин задерживается в очагах в поздние фазы и в фазу рециркуляции. Пропотевания красителя в окружающую сетчатку нет.
Субретинальная неоваскуляризация
При флюоресцентно-ангиографическом исследовании в случаях классической хориоидальной неоваскулярной мембраны новообра–зованные субретинальные сосуды заполняются раньше, чем сосуды сетчатки (в преартериальную фазу). Эти сосуды быстро начинают ярко светиться и похожи на сеть в виде «кружева» или «колеса телеги». Следует учитывать, что кровоизлияния могут частично маскировать субретинальную неоваскуляризацию.
При скрытой хориоидальной неоваскуляризации постепенно, через 2—5 минут после инъекции флюоресцеина, становится види–мой «крапчатая» флюоресценция. Гиперфлюоресценция становится более значительной при присоединении пропотевания, отмечаются даже скопления красителя без четких линий в субретинальном про–странстве. Повторная оценка того же участка глазного дна в ранние фазы ФАГ не позволяет найти источник пропотевания.
Если нет надежды на сохранение зрения, ни при каком из лечебных воздействий (например, при фиброваскулярном рубцовом очаге в области центральной ямки), ангиография не показана.
Дифференциальная диагностика. Дифференциальную диагностику проводят при «сухой форме» возрастной макулярной дегенерации с периферически расположенными друзами, а также с дегенерацией при высокой осложненной близорукости. В последнем случае, кроме изме–нений в макуле, отмечаются и характерные атрофические изменения вокруг ДЗН, а друзы отсутствуют. При «влажной форме» – с высокой осложненной миопией (значительная аномалия рефракции, лаковые трещины в заднем полюсе, миопические изменения у ДЗН); с травма–тическим разрывом сетчатки (разрыв чаще всего идет концентрично ДЗН, как правило, на одном глазу; травма глаза в анамнезе); с ангиоидными полосами, при которых на обоих глазах от ДЗН субретинально расходятся изогнутые линии красно-коричневого или серого цвета; с предполагаемым гистоплазмозом глаз, при котором на средней перифе–рии и в заднем полюсе сетчатки выявляются мелкие желтовато-белые хориоретинальные рубцы, а также очаги рубцевания у ДЗН, а также с друзами ДЗН; опухолями хориоидеи; Рубцовыми очагами после лазер-коагуляции; воспалительной хориоретинальной патологией.
Лечение
Лазерная хирургия.Лазерное лечение позволяет уменьшить риск дальнейшего снижения остроты зрения.
Для этого субретинальную неоваскулярную мембрану полностью разрушают, нанося интенсивное лазерное воздействие.
Для коагуляции поражений, расположенных экстрафовеально, использовать аргоновый лазер, а для юкстафовеально расположен–ных – криптоновый красный.
Наиболее частое осложнение лазерного лечения – кровоизлияние либо из субретинальной неоваскулярной мембраны, либо из перфо–рации мембраны Бруха. Если кровоизлияние произошло во время воздействия, нужно надавить линзой на глаз, чтобы повысить внутри–глазное давление и остановить кровотечение. Лучше всего продолжать давление на глаз в течение 15—30 с после остановки кровотечения. При кровоизлиянии важно не прерывать лечение. После остановки кровотечения мощность лазера снижают и продолжают воздействие.
Лазеркоагуляция с профилактической целью при мягких друзах.Лазеркоагуляция вокруг фовеа по типу «решетки» с применением низ–коэнергетического воздействия приводит к исчезновению друз. В связи с этим была высказана гипотеза о профилактике перехода замедления из начальной стадии в далеко зашедшую. Показан благоприятный эффект не только в отношении исчезновения друз, но и в плане боль–шей вероятности сохранения остроты зрения в течение года. Однако в течение первых лет после использования этой методики увеличилось число случаев развития субретинальных неоваскулярных мембран в зонах лазерного воздействия. Метод требует дальнейшего изучения.
Фотодинамическая терапия (ФДТ)стала альтернативой лазер-коагуляции. В лечении используется вертепорфин (визудин) – произ–водное бензопорфирина. Это фотосенситивное (т. е. активируемое световым воздействием) вещество. Пик абсорбции световой энергии у него находится между 680 и 695 нм. Визудин является липосомальной формой и при внутривенном введении быстро поступает к очагу пора–жения и селективно захватывается эндотелием новообразованных сосудов неоваскулярной мембраны. Облучение очага неоваскуляризации осуществляется при помощи диодного лазера с длиной волны 689 нм, что позволяет лазерной энергии свободно проходить через кровь, меланин и фиброзную ткань и избирательно воздействовать на ткань-мишень без повреждения окружающих тканей. Под действием нетеплового лазерного излучения вертепорфин генерирует свободные радикалы, которые повреждают эндотелий новообразованных сосу–дов. В результате происходят тромбоз и облитерация сосудов субрети–нальной неоваскуляризации.
В большом многоцентровом клиническом исследовании выявлено, что значительное снижение остроты зрения через 12 мес отсутствовало у получавших лечение визудином по стандартной методике 67%, у 39% получавших плацебо. Еще через 1 год эта тенденция сохранялась.
После окклюзии сосудов может происходить реканализация, поэтому в среднем пациентам требовалось – 5, 6 сеансов ФДТ (боль–ше половины из них выполнялось в течение 1-го года после начала лечения). Первый повторный осмотр с ангиографическим исследова–нием обычно проводят через 3 мес. Если выявляется пропотевание, показано повторное вмешательство. Если офтальмоскопическая картина и результат ангиографии остаются прежними, пропотева–ние отсутствует, то следует ограничиться динамическим наблюдени–ем, назначив повторный осмотр еще через 3 мес.
Такое лечение с помощью ФДТ можно рекомендовать:
• при субфовеально расположенной классической субретинальной неоваскулярной мембране;
• при остроте зрения 0,1 и выше (такие пациенты составляют не более 20% всех больных возрастной макулярной дегенерацией);
• при возрастной макулярной дегенерации с «преимуществен–но классической» или «скрытой» субфовеально расположенной хориоидальной неоваскуляризацией;
• при юкстафовеальном поражении, расположенном так, что при выполнении лазекоагуляции обязательно был бы затронут центр фовеальной аваскулярной зоны;
• если ожидается быстрое прогрессирование поражения или если ост–рота зрения без лечения может вскоре снизиться ниже «полезной» (т. е. позволяющей пациенту обходиться без посторонней помощи).
При «скрытой» хориоидальной неоваскуляризации с очагом более 4 площадей диска зрительного нерва ФДТ рекомендуют проводить только при очень низкой остроте зрения (если диаметр очага превышает 5400 мкм, пациенту следует разъяснить, что целью лечения является лишь сохранение поля зрения).
Лечебное воздействие ФДТ должно быть произведено в недельный срок после выполнения флюоресцентной ангиографии, после кото–рой было принято решение о необходимости вмешательства.
ФДТ является одним из наиболее эффективных методов – из 3,6 пролеченных больных у 1 удается предотвратить выраженное сни–жение остроты зрения. Однако высокая стоимость лечения делает его мало приемлемым с экономической точки зрения. Приблизительно у 3% пациентов в течение 1 нед после воздействия происходило сни–жение остроты зрения. Чтобы избежать фототоксических реакций пациентам рекомендуют не находиться на солнце в течение 2 сут и носить темные очки.
В последнее время в литературе появляются сообщения о луч–ших результатах лечения при сочетании ФДТ и интравитреального введения кортикостероида (триамцинолон ацетонид). Однако пре–имущества такой методики еще не подтверждены более крупными клиническими исследованиями. Кроме того, в нашей стране пока нет препаратов кортикостероидов, разрешенных для введения в стекло–видное тело.
Транспупиллярная термотерапия
Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) была предложена в начале 1990-х годов для лечения меланом хориоидеи. Метод представляет собой лазеркоагуляцию, при которой энергия волн инфракрасной части спектра (810 нм) доставляется к ткани-мишени через зрачок при помощи диодного лазера. Тепловое излучение воспринимается в основном меланином пигментного эпителия сетчатки и хориоидеи. Точный механизм положительного воздействия при возрастной макулярной дегенерации остается неясным. Возможно, при этом оказыва–ется определенное воздействие на хориоидальный кровоток.
Показанием к ТТТ является скрытая хориоидальная неоваскуляризация или скрытые субретинальные неоваскулярные мембраны с минимальным классическим компонентом.
Таким образом, ТТТ можно применять у больных без положи–тельного эффекта ФДТ. Результаты пилотных исследований обнаде–живают (в проведенных до настоящего времени исследованиях риск ухудшения состояния удавалось уменьшить более чем в 2 раза). Метод прост и относительно дешев. Мощность составляет 262—267 мВт/мм 2, экспозиция 60—90 с, диаметр пятна 500—3000 мкм.
Однако большой процент осложнений связан, в первую очередь, с передозировкой лазерной энергии (в норме воздействие должно быть подпороговым). Описаны инфаркты в макулярной зоне, окклюзия сосудов сетчатки, разрывы ПЭС, субретинальные кровоизлияния и атрофические очаги в хориоидее, а также катаракта и формирование задних синехий.
Хирургическое лечение возрастной макулярной дегенерации
Удаление субретинальных неоваскулярных мембран. Показание – классическая хориоидальная неоваскуляризация с четкими грани–цами. Сначала производят витрэктомию по стандартной методике, затем парамакулярно с височной стороны выполняют ретинотомию. Через ретинотомическое отверстие вводят изотонический раствор хлорида натрия, чтобы отслоить сетчатку. После этого при помощи горизонтально изогнутой пики выполняют мобилизацию мембраны, мембрану удаляют, заводя через ретинотомию горизонтально изогнутый пинцет. Кровотечение останавливают, приподнимая флакон с инфузионным раствором и повышая тем самым внутриглазное давление. Производят частичную замену жидкости на воздух. В послеоперацион–ном периоде пациент должен лежать лицом вниз до полного рассасыва–ния пузыря воздуха.
Такие вмешательства позволяют уменьшить метаморфопсии, обес–печивают более постоянную эксцентричную фиксацию, что пациенты часто отмечают как субъективное улучшение зрения. Через неболь–шое ретинотомическое отверстие удается выводить даже достаточно обширные мембраны. Основным недостатком является отсутствие повышения остроты зрения в результате вмешательства (в большинс–тве случаев она не превышает 0,1).
Медикаментозная терапия
В настоящее время не существует медикаментов, доказанно эффек–тивных при возрастной макулярной дегенерации. Применяемые при экссудативной форме лазерные воздействия и хирургические вмеша–тельства, с одной стороны, травматичны, а с другой – не дают ожида–емого улучшения зрительных функций.
Возрастная макулярная дегенерация является хронической, дли–тельно прогрессирующей патологией, поэтому пациентам необходима долгосрочная терапия.
При «сухой форме» лекарственная терапия направлена на про–филактику формирования друз и отложений липофусцина, а при экссудативной форме она призвана препятствовать патологическому ангиогенезу.
Развитие возрастной макулярной дегенерации связано со старе–нием. Высказана гипотеза о роли окислительного стресса в патоге–незе этого заболевания. Считается, что воздействие солнечного света способствует появлению свободных радикалов, полиненасыщенных жирных кислот в наружных слоях сетчатки, в пигментном эпителии и мембране Бруха. Путем введения в рацион веществ с антиоксидантными свойствами пытались уменьшить воздействие окислительного стресса. К наиболее хорошо изученным антиоксидантам относятся витамины С и Е, ?-каротин, флавоноиды, полифенолы.
Кроме того, особое внимание специалистов привлек цинк, явля–ющийся коферментом карбоангидразы, алкогольдегидрогеназы и множества лизосомальных ферментов, в том числе в ПЭС.
В исследовании Age-Related Eye Disease Study (AREDS) приняли участие 3640 человек. Пациентам назначали высокие дозы витаминов-антиоксидантов (витамин С 500 мг; ?-каротин 15 мг; витамин Е 400 ME) и цинка (80 мг цинка в сочетании с 2 мг меди). Влияние терапии на прогрессирование возрастной макулярной дегенерации наблюдали в течение в среднем 6,3 лет.
У пациентов с большим количеством друз среднего размера или с единичными крупными друзами на одном или обоих глазах или с дале–ко зашедшей возрастной макулярной дегенерацией на одном глазу риск значительной потери зрения снизился приблизительно на 25%.
При начальных проявлениях возрастной макулярной дегенерации пищевые добавки не дали какого-либо положительного результата.
При назначении препаратов необходимо учитывать противопока–зания. Так, ?-каротин противопоказан курильщикам из-за повыше–ния риска развития рака легкого.
Кроме того, в макуле содержатся пигменты-каротиноиды лютеин и зеаксантин, относящиеся к классу ксантофиллов и способствующие защите от повреждающего действия синего света. Эти вещества в то же время являются ингибиторами свободных радикалов.
Считают, что дополнительный прием витаминов антиоксидантного действия, лютеина, зеаксантина и цинка может служить профи–лактикой развития и/или прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.
Комплексный препарат окувайт лютеин, содержит 6 мг лютеи–на, 0,5 мг зеаксантина, 60 мг витамина С, 8,8 мг витамина Е, 20 мкг селена, 5 мг цинка. Его назначают по 1 таблетке 2 раза в день курсами по 1 мес. Препарат не содержит ?-каротина.
Достаточно широко применяется в нашей стране еще один подоб–ный препарат – лютеин-комплекс. В отличие от окувайта лютеина, он содержит не только лютеин, цинк, медь, витамины Е и С, селен, но и экстракт черники, витамин А, р-каротин, таурин. Его назначают по 1—3 таблетки в день в течение 2 мес курсами. Препарат содержит ?-каротин, поэтому его не следует назначать курящим.
В настоящее время быстро развивается еще одно направление лече–ния – применение ингибиторов ангиогенеза. Экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что наибольшее значение в развитии неоваскуляризации при возрастной макулярной деге–нерации имеет фактор роста сосудистого эндотелия VEGF (vascular endothelial growth factor).
С целью ингибирования ангиогенеза в пилотных исследованиях с успехом применялся аптамер с анти-УЕСР-активностью – пегап-таниб (макуген). Он представляет собой небольшую РНК-подобную молекулу, имеющую высокое сродство к VEGF. Связывая этот фактор роста, пегаптаниб препятствует росту новообразованных сосудов и повышенной проницаемости сосудистой стенки – двум основным проявлениям экссудативной формы возрастной макулярной деге–нерации. Препарат предназначен для интравитреального введения. Предварительные результаты показывают, что вероятность значи–тельной утраты остроты зрения меньше при лечении препаратом макуген по сравнению с контрольной группой получавшей плацебо.
Еще один создающий депо кортикостероид, который сейчас доста–точно активно начали применять при макулярном отеке различной природы – триамцинолон. Его вводят интравитреально, чаще всего в дозе 4 мг. В одном из пилотных исследований было показано, что однократная интравитреальная инъекция этого кортикостероида приводит к уменьшению очага поражения, но не влияет на вероят–ность значительного снижения зрения.
Таким образом, до последнего времени существовало два доказанно эффективных метода лечения субретинальной неоваскулярной мембраны как основного проявления экссудативной формы возрас–тной макулярной дегенерации. Это лазеркоагуляция и фотодинами–ческая терапия с применением вертепорфина.