Страница:
Исследования последнего времени выявили единые черты пространственно-временной организации морфофункциональных комплексов различных эпителиальных органов, несмотря на значительные функциональные различия. Появилась возможность создания численной имитационной модели самоорганизации и самообновления морфофункционального комплекса и формализации тех параметров жизни клеточной популяции, которые до сих пор были экспериментально недосягаемы [101]: среднее время обращения, среднее число делений, проделанных клеткой, относительные размеры пролиферативного пула и др. К настоящему времени известны следующие свойства морфофункционального комплекса ткани, как природного оригинала:
- пространственное расчленение на зону камбия и зону дифференцированных клеток;
- перемещение клеток комплекса из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;
- неравномерное размещение вдоль комплекса (каскадность) величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия;
- присутствие в камбиальной зоне комплекса в определенных местах клеток, имеющих длительность клеточного цикла в несколько раз превышающую среднюю;
- замедление темпа обновления клеточных элементов в онтогенезе, что может быть вызвано старением;
- вымирание клеток комплекса, экспериментально выявляемое как уменьшение радиационной метки, прочно связанной с ДНК ядер и изображаемое падающей кривой, аппроксимируемой уравнением типа
Y = ax2 + bx;
- пребывание комплекса в целом в одном из режимов: рост, остановка роста, атрофия, гиперплазия, неограниченный рост и др.
Клетка как элемент построения и развития комплекса имеет следующие функциональные возможности:
- закончить клеточный цикл митозом;
- не делиться - перейти в дифференцированное состояние;
- погибнуть;
- имеет место наличие клеток с разной протяженностью клеточных циклов внутри одного комплекса, несмотря на то, что делящиеся клетки могут достаточно четко удерживать стандартное время клеточного цикла (около 12 часов);
- делящейся клетке свойственно "запоминание" предшествующего числа делений;
- адгезия клеток может варьировать в широких пределах (два, три порядка).
Для того, чтобы клетка самостоятельно с ее потомством могла осуществить построение морфофункционального комплекса, ей следует приписать некоторые особенности существования, сопрягая отдельные формы клеточных возможностей:
1) образование при делении дочерних клеток с разной продолжительностью цикла, отличной от времени жизни материнской клетки;
2) клетка с большим циклом, обладая большей адгезией, становится на место материнской, сталкивая другую, дочернюю в область меньшей адгезии;
3) гибель в митозе клеток с циклом, меньшим минимального;
4) появление неделящихся (дифференцированных) клеток с тем же временем жизни, что и у делящихся клеток после определенного числа делений, причем выход в данное состояние происходит для клеток с меньшим и большим временем жизни равновероятно;
5) дифференцированные клетки обладают меньшей адгезией к окружающим гистологическим структурам по сравнению с делящимися клетками.
Перечисленные свойства достаточны для описания тканеобразования. Модель может быть представлена в одно- и многополюсном вариантах. В последнем случае исходная клетка в начале пролиферации окружает себя потомством в числе 6-8 клеток, от которых берет начало возникновение трубчатых образований типа простых и сложных желез. Ниже рассматривается только однополюсный вариант модели, в котором онтогенез комплекса, протекающий в условных единицах времени, развертывается сверху вниз, начиная с одной клетки. В первой колонке модели учитывается суммарное время жизни клеточной популяции t; во второй колонке - шаг времени t, который представляет собой минимальный отрезок времени в условных единицах, необходимый для возникновения очередного деления клеток и гибели неделящихся клеток, достигших предельного срока жизни; в третьей колонке размещается непосредственно сам клеточный ряд; в четвертой - среднее число делений, проделанных клеткой ряда через каждый шаг времени при том или ином значении Nm, в пятой - среднее время обращения клеточных элементов популяции, представляющее собой отношение суммы времен клеточных циклов ряда к числу клеток ряда to.
При сопоставлении графиков, гистограмм, таблиц выявлено достаточно полное совпадение отдельных черт оригинала и модели, а именно:
1 - клеточная модельная популяция "стареет", увеличивая время своего обращения в зависимости от времени существования и от проделанных делений;
2 - каскадность величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия и набегание пиков этих каскадов с увеличением времени жизни к началу морфофункционального комплекса;
3 - размещение клеток с длинными циклами в начале каждого каскада, имитирующая расположение стволовых клеток;
4 - пространственное расчленение зон делящихся и дифференцированных клеток;
5 - перемещение клеток из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;
6 - рост и остановка роста, а также неограниченный рост при нарушении правила асимметричного деления;
7 - величина пролиферативного пула в представлении имитационной модели колеблется от 100% до 50%;
8 - продуктивность делящихся клеток соответственно колеблется от двух делящихся клеток до одной;
9 - среднее число делений, проделанных клеткой, обретает в модели смысл контрольного деления, после которого скачкообразно меняется продуктивность делящейся клетки, а само контрольное деление определяет линейные размеры комплекса;
10 - динамика клеточной гибели в модели представлена падающей ступенеобразной кривой, где число ступеней соответствует числу клеточных субпопуляций.
В заключение следует отметить еще одну особенность общего поведения модельной популяции, которая также, как и оригинал, изменила нестареющую циклическую организацию, свойственную ее элементам-клеткам, на стареющую ациклическую, свойственную тканям, в данном случае элементарному комплексу.
На представленной модели видны основные особенности ткани: зоны пролиферации и развития, направленность перемещения и замещения тканей, зоны гибели и специализации. Здесь же мы видим наличие потенциальных возможностей к регенерации.
Если для моделирования гомеостата выделить только одну цель, например, синтез фермента, гормона, которые требуются для регуляторных функций организма или какого-то отдельного органа, то такая модель гомеостата будет симметричной и принципиально ничем не отличаться от описанных выше гомеостата трансляции или гомеостата функционирующего гена.
ФРАГМЕНТ ОДНОПОЛЮСНОЙ МОДЕЛИ
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО КОМПЛЕКСА
t
t
клеточный ряд
Nm
to
0
2
020
1
2
2
1
140,110
1
2.5
3
3
141 111
1
4
6
2
280 220
2
5
8
1
282 340 310
2.7
4.3
9
3
283 341 311
2.5
6
12
2
286 480 420
3.3
6
14
1
3160 340 482 540 510
4
6.6
15
3
3161 341 483 541 511
3.7
8
18
2
3164 480 420 486 680 620
4.5
7.3
20
1
3166 482 540 510 5160 540 682 740 710
5.2
6.9
21
3
3167 483 541 511 5161 541 683 741 711
5
8.6
24
2
31610 486 680 620 5164 680 620 686 880 {820}
5.5
7.8
26
1
31612 5160 540 682 740 5166 682 740 710 7160 740 882
6.1
8.1
27
3
31613 5161 541 683 741 711 5167 683 741 711 7161 741 883
6
9.5
30
2
4320 480 5164 680 620 686 {880}820 51610 686 880{820} 7164 {880} 820 886
6.6
9.5
32
1
4322 482 5166 682 740 710 7160 740 {882}{940}910 51612
7160 740 882 7166 {882}940{910}51612 7160 740 882
6.9
9.5
33
3
4323 483 5167 683 711 7161 741 {883}{941}911 51613
7161 741 883 7167 {883} 941 911 51613 7161 741 883
6.7
10.8
Обозначения:
16, 8 - время цикла клетки;
нижний индекс - время жизни клетки;
верхний индекс - номер деления;
t - время жизни клеточной популяции;
t - шаг или сдвиг времени;
tо - среднее время обновления клеток;
Nm - среднее число делений, проделанных клетками,
находящимися в цикле к определенному моменту времени
жизни популяции;
{ } - дифференцированная (неделящаяся) клетка;
911- погибшая клетка
Так как эта численная модель эпителиальной ткани показала хорошее совпадение с реальной эпителиальной железистой тканью, ее можно принять для создания частной модели гомеостата железистого эпителия. Из свойств разработанной численной модели видно, что представленные расчеты тканевой динамики субпопуляций ткани, указывают на перманентную несимметричность ее гомеостата. Для построения гомеостата необходимо выявить цели, стоящие перед ним. Это - рост, развитие и выработка специальных веществ гормонов или ферментов. Основным структурно-функциональным элементом гомеостата, выполняющим сразу несколько противоречивых функций, будут клетки в динамике их развития и функционирования.
Модель ткани железистого эпителия можно представить в следующем виде (рис.12):
Рис. 12. Гомеостат функционирующей ткани железистого эпителия. -гибнущие клетки; D - дифференцирующиеся клетки; К - камбий.
Патологии тканевых гомеостатов
Патологии тканевых гомеостатов связаны с нарушениями в системах управления динамикой клеточной популяции. Существует два класса источников патологии: 1 - внутритканевые, связанные с внутриклеточным нарушением регуляции считывания генетической информации, и 2 - внетканевые, эпигенетические - индуцирующие активацию считывания архивированной информации. С формальной точки зрения для гомеостата это означает либо появление (разрыв) связей внутри гомеостата, либо появление на входе новых информационных потоков из внешней среды.
Внутриклеточные механизмы регуляции митотической пролиферации клеток непосредственно связаны с функцией клеточных онкогенов, которые стимулируют митотические деления клеток и повышают их мутабельность [122].
В простейшем случае система регуляции клеточного онкогена представлена тремя генами: собственно онкогеном, геном-репрессором и геном-модификатором. Активно функционирующий ген-репрессор блокирует функцию онкогена. Ген-модификатор изменяет уровень функциональной активности онкогена, но не способен включать или выключать онкоген.
Полное торможение онкогена в клетках определенной ткани должно приводить к торможению митотических делений клеток и прекращению роста ткани (аплазия). В эмбриональный период нарушение такого рода является летальным событием.
Снижение функциональной активности онкогена в определенной ткани должно приводить к недоразвитию этой ткани, к ее гипоплазии. В эмбриогенезе гипопластические процессы могут приводить к недоразвитию органов и являются полулетальным событием.
Повышение активности онкогена при прочих равных условиях должно приводить к более активной стимуляции митотических делений клеток, что способствует гиперпластическому развитию ткани. В эмбриогенезе процесс гиперплазии тканей может приводить к гибели личинки, т.е. является полулетальным событием.
Беспредельная, перманентная активация онкогена приводит к непрерывной стимуляции митотической пролиферации клеток. В эмбриогенезе беспрерывный рост ткани приводит к летальному событию. В постнатальном периоде беспрерывная стимуляция митотических делений клеток в сочетании с процессом мутационной их изменчивости обеспечивают беспрерывное накопление популяции клеток, обладающих необходимыми и достаточными признаками клеток злокачественной опухоли.
Гены-модификаторы изменяют уровень активности онкогена и при его повреждении либо нормализуют функцию онкогена, либо, напротив, усиливают эффект имеющегося нарушения. Так, в эмбриогенезе гены- модификаторы могут либо нормализовать функцию поврежденного онкогена и тем обеспечить развитие, либо усилить полулетальный эффект мутационно поврежденного онкогена. Селекция на жизнеспособность линии животных, которая несет поврежденный онкоген с полулетальной мутацией, приводит к отбору особей с активно функционирующим геном-модификатором, что и обеспечивает нормализацию развития эмбрионов.
Активно функционирующие гены-модификаторы, накопленные в ходе селекции, выполняют по существу функцию компенсаторного комплекса генов, который при скрещивании такой линии животных с диким типом, обеспечивает по современным представлениям эффект гетерозиса за счет гиперфункции в клетках гибридного организма компенсаторного комплекса генов.
Онкоген и регуляторные гены организованы по принципу полимерного гена: каждый из них представлен в геноме группой до 10-12 аллелей, которые взаимно компенсируют функцию друг друга. Такая полимерная организация, в частности гена-репрессора, позволяет с единых генетических позиций объяснить как многостадийный, так и двухстадийный канцерогенез. При наличии 5-6 существенно необходимых стадий развития новообразования (например, лейкоз) можно предполагать последовательное повреждение по типу генных мутаций 5-6 отдельных аллелей полимерного гена-репрессора. При двухстадийном варианте развития злокачественной опухоли (например, опухоли солидного типа) можно допустить повреждение значительной части аллелей полимерного гена-репрессора в результате двух последовательных рецессивных мутаций, связанных с хромосомными или геномными реорганизациями.
ГОМЕОСТАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ТКАНЕВЫХ СИСТЕМ (ОРГАНОВ)
Тканевые системы (органы) формируются в процессе эволюционного развития для выполнения жизненно важных целей функционирования единого организма. Здесь мы обнаруживаем явные параллели в целях функциональных организаций органов с клеточными органеллами в одноклеточных организмах. Единство целей разных интеграционных уровней создает функциональные аналоги точно также, как простейшая форма единичного фрактала повторяется на определенных стадиях интеграции множества единичных однотипных по форме фракталов.
Движущие силы индивидуального развития создаются по мере дифференцировки зародыша в результате взаимодействия продуктов этой дифференцировки. Взаимодействие разных частей ведет к новым дифференцировкам и дальнейшим взаимодействиям. Устойчивость организации покоится не на прочности каких-либо структур, а на сложности системы взаимодействий (корреляций) и на регуляторном их характере [51]. Шмальгаузен подчеркивает, что взаимоотношения между соседними частями растущего организма сопровождаются обменом продуктами метаболизма, оказывающего контрольные, регуляторные функции формообразовательного процесса. Продукты органо-специфического метаболизма служат для детерминации менее дифференцированных соседних зачатков. Система связи используется в одном направлении для передачи директивной информации (детерминация формообразования) и в другом направлении для передачи обратной информации (контроль формообразования). Таким образом, создаются сложные системы взаимодействия частей, являющиеся основой регулируемого саморазвития [51, c. 329].
Практически еще в начале 60-х годов выдающийся ученый И.И. Шмальгаузен описал в общем виде принцип работы гомеостатической системы в виде сложной системы авторегуляционных циклов передачи и реализации информации (наследственной и ненаследственной) в процессе индивидуального развития организма.
Гистологически орган состоит из системы разных тканевых образований, подчиненных выполнению единой функции. Входная информация преобразуется в каждой из тканей в соответствующий только ее специфике носитель. Совокупность и пространственно-временная последовательность носителей преобразованной входной информации есть отраженная органом (гомеостатом) информация, которая выражается в активном воздействии на внешнюю среду.
Для примера рассмотрим гомеостат мышцы как органа, с помощью которого осуществляется механическое движение. Гомеостат состоит из мышечных волокон экстрафузальных и интрафузальных, моторных концевых пластинок, являющихся входом информации из внешней среды, детекторов обратной связи (проприорецепторов, располагающихся на интрафузальных волокнах, телец Пачини, свободных нервных окончаний, рецепторов Гольджи в сухожилиях), мотонейронов соответствующего сегмента спинного мозга, сухожилий, лимфатического окружения, кровеносных сосудов.
Рис.13 Модель гомеостата мышечного аппарата движения конечности.
Как видно из модели, орган не является целостным (симметричным) гомеостатом, так как для организации функционального единства такого гомеостата необходимо участие нескольких специализированных систем: нервной, гуморальной и собственно мышечной.
Из анатомии и физиологии известно большинство структурно-функциональных единиц, составляющих гомеостаты органов единого организма. Как уже отмечалось ранее, целостный организм приобретает новое качество симметричность. Симметричность низшего уровня организации (клетка) от высшей (организм) отличается только широтой свободы воли, т.е. качественно большим спектром компенсаторных реакций на изменения информационных потоков внешней среды.
О ГОМЕОСТАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ОРГАНИЗМА
КАК ЦЕЛОГО
Многоклеточный организм, как целое, обладает качественно новыми возможностями, дающими ему преимущество в выживании по сравнению с более низкоорганизованными формами. Эволюция многоклеточных форм симметричных гомеостатов протекает главным образом по пути усложнения аппарата информационной переработки сигналов внешней среды, что сопровождается соответствующими морфологическими изменениями. В результате этих усложнений организм от непосредственной реакции на изменение потоков веществ и энергии внешней среды эволюционирует К ОПЕРЕЖАЮЩЕМУ КОМПЕНСАТОРНО-АДАПТАЦИОННОМУ РЕАГИРОВАНИЮ.
Возможность к опережающему реагированию (преадаптации) возникает на основе особенности функционального строения гомеостата любого уровня интеграции - наличию двух информационных моделей: модели (или информационной цепи) потока, отражающего состояние внешней среды, и модели, отражающей состояние внутренней среды, постоянного сравнения и минимизации до какой-то константы их различий.
Для гомеостата, являющегося ячейкой в сети гомеостатов и окруженного подобными функциональными единицами, внешней средой будет его окружение, все информационные потоки, которые приходят к нему как от гомеостатов, связанных с ним входными и выходными цепями, так и информация, приходящая помимо структурных цепей, например, электромагнитное излучение, гравитация, акустическая волна и т.п. Эволюционно первым шагом к созданию опережающей модели послужили достаточно стабильные цикличные изменения среды обитания: фотопериодизм, температурная суточная и сезонная цикличность, гравитационные девиации, связанные с обращением Луны. С одной стороны, эти изменения привели к созданию механизмов накопления пластических и энергетических ресурсов на период снижения их притока из циклически изменяющейся среды (создание запаса противоречия), с другой - к механизму регулирования их величины. Это означает эволюционное приобретение и закрепление в наследовании собственного циклического механизма опережающего накопления и последующего снижения активности в накоплении веществ и энергии, связанных с внешними пейсмекерами. Вслед за этим и параллельно подобным приобретениям в разных гомеостатах, отслеживающих циклы различной длительности, возникла необходимость образования координирующего механизма, регулирующего последовательность активации того или иного материального цикла.
Создание единого координирующего (интегрирующего) механизма является качественно новым приобретением симметричного гомеостата, так как для его работы требуется универсальный носитель информации о состоянии всех гомеостатов, работающих на разных биохимических носителях, и имеющего значительно большую скорость переноса информации. Таким механизмом стала нервная система. Наряду с гуморальной, являющейся исходно древней системой массопереноса различных биохимических веществ (а, следовательно, и информации), нервная система структурно пронизала все тканевые и органные гомеостаты целостного организма. В отличие от гуморальной системы она выработала универсальный кодовый язык, единый для всех гомеостатов, и способы его трансляции. Такой язык позволил также создать новые высокоэффективные специализированные структуры приема и кодирования разнородных информационных потоков внешней среды.
Накоплен громадный экспериментальный материал о строении нервной системы. На базе этого материала сложилась определенная концепция физиологических механизмов моторного и вегетативного регулирования функциями организма. Дальнейшее накопление клинического и экспериментального материалов привели к кризису канонизированных представлений в неврологии, в частности, с пирамидально-экстрапирамидальной концепцией. В результате критического анализа накопленных знаний была предложена новая нейродинамическая модель моторновегетативной структурно-функциональной единицы соматовегетативной регуляции [111,112]. В качестве новой модульной структурно-функциональной единицы соматовегетативного регулирования выделен фазотон. По своей функциональной структуре весьма близок строению гомеостата. Показано, что обеспечение моторновегетативного гомеостаза достигается в ходе нейродинамической эволюции через флуктуации и неравновесные фазовые переходы путем смены конформационных нейродинамических состояний. Оказалось, что характер автоволновых процессов, происходящих в нейромоторной системе, может быть представлен моделью предельных циклов и странного аттрактора. Т.е. процессы, протекающие в нервной системе, принципиально идентичны другим процессам, широко распространенным в природе.
Используя универсальный информационный язык (спайковую активность и тонические колебания), нервная система на разных интеграционных уровнях может создавать модели состояний этих уровней, включая модель состояния организма в целом. Такой интегративный гомеостат имеет вторую цепь, по которой циркулирует информационный поток о состоянии внешней среды. Сопоставление динамических различий и единства двух информационных моделей определяет поведенческую активность. Так как большинство информационных потоков могут в конечном счете быть переведены на единый носитель, появляется уникальная возможность использовать его для сигналов, которые не актуальны для каждого отдельного гомеостата, но важны как корреляты будущих жизненно важных материальных процессов в окружающей среде. Это и есть опережающая адаптивно-компенсаторная реакция организма. Кроме того, этот механизм есть материальная основа психики.
Психика основана на возможности строить любые абстрактные модели настоящего, прошлого и будущего состояний внутренней и внешней среды. Особенностью высшего моделирования на организменном уровне является влияние абстрактной модели на изменение состояний гомеостатов нижележащих уровней интеграции. Это используется в системах аутотренинга, гипнозе и т.п., а также для повышения чувствительности к неосознаваемым потокам информации, к переводу этой информации на доступный для восприятия психикой язык. Т.е. появляется возможность искусственного (сознательного) расширения свободы воли.
Другой интегративной системой, известной из глубокой древности, но до сих пор в значительной степени не изученной, является акупунктурная система. Как показывают исследования, она филогенетически древнее нервной, так как ее отличительные признаки находят у видов, не имеющих нервной системы, например у растений [29],но тем не менее тесно связана с нервной системой у тех видов, у которых она есть. Открытие системы биологически активных точек принадлежит древним китайским медикам, которые систематизировали влияния воздействия с поверхностных зон кожи на состояние внутренних органов. Для объяснения существующей взаимосвязи древними китайскими медиками были привлечены понятия жизненных энергий, которые циркулируют и взаимопревращаются в системах органов и в точках, расположенных у поверхности тела. Точки воздействия были сгруппированы в линейные последовательности, которые отражают существование каналов с протекающей в определенном пространственно-временном порядке жизненной энергией. Каждая точка открывается в строго определенное время и тогда становится наиболее чувствительной к воздействию. В моменты раскрытия точек происходит сонастройка внутреннего потока энергий с энергиями внешней среды (Земли и Космоса).
При несоблюдении человеком правил питания и гигиены, несоответствия одежды сезону и неправильного образа жизни точки раскрываются несогласованно с изменениями управляющих энергий Неба и Земли. Проникая в организм, они приходят в противоречие с внутренним состоянием и становятся для него патологическими, вызывая различные заболевания. Таким образом, по китайским представлениям, заболевание есть следствие неадекватных информационных связей в цепи управления внутренним состоянием организма, а медицина - это наука об адаптивном управлении системами организма, обеспечивающем динамическое постоянство жизненно важных параметров, имеющем свой понятийный аппарат, логику взаимосвязи между понятиями. Такие представления являются в некотором смысле прообразом гомеостатики сегодняшнего дня [117].
- пространственное расчленение на зону камбия и зону дифференцированных клеток;
- перемещение клеток комплекса из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;
- неравномерное размещение вдоль комплекса (каскадность) величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия;
- присутствие в камбиальной зоне комплекса в определенных местах клеток, имеющих длительность клеточного цикла в несколько раз превышающую среднюю;
- замедление темпа обновления клеточных элементов в онтогенезе, что может быть вызвано старением;
- вымирание клеток комплекса, экспериментально выявляемое как уменьшение радиационной метки, прочно связанной с ДНК ядер и изображаемое падающей кривой, аппроксимируемой уравнением типа
Y = ax2 + bx;
- пребывание комплекса в целом в одном из режимов: рост, остановка роста, атрофия, гиперплазия, неограниченный рост и др.
Клетка как элемент построения и развития комплекса имеет следующие функциональные возможности:
- закончить клеточный цикл митозом;
- не делиться - перейти в дифференцированное состояние;
- погибнуть;
- имеет место наличие клеток с разной протяженностью клеточных циклов внутри одного комплекса, несмотря на то, что делящиеся клетки могут достаточно четко удерживать стандартное время клеточного цикла (около 12 часов);
- делящейся клетке свойственно "запоминание" предшествующего числа делений;
- адгезия клеток может варьировать в широких пределах (два, три порядка).
Для того, чтобы клетка самостоятельно с ее потомством могла осуществить построение морфофункционального комплекса, ей следует приписать некоторые особенности существования, сопрягая отдельные формы клеточных возможностей:
1) образование при делении дочерних клеток с разной продолжительностью цикла, отличной от времени жизни материнской клетки;
2) клетка с большим циклом, обладая большей адгезией, становится на место материнской, сталкивая другую, дочернюю в область меньшей адгезии;
3) гибель в митозе клеток с циклом, меньшим минимального;
4) появление неделящихся (дифференцированных) клеток с тем же временем жизни, что и у делящихся клеток после определенного числа делений, причем выход в данное состояние происходит для клеток с меньшим и большим временем жизни равновероятно;
5) дифференцированные клетки обладают меньшей адгезией к окружающим гистологическим структурам по сравнению с делящимися клетками.
Перечисленные свойства достаточны для описания тканеобразования. Модель может быть представлена в одно- и многополюсном вариантах. В последнем случае исходная клетка в начале пролиферации окружает себя потомством в числе 6-8 клеток, от которых берет начало возникновение трубчатых образований типа простых и сложных желез. Ниже рассматривается только однополюсный вариант модели, в котором онтогенез комплекса, протекающий в условных единицах времени, развертывается сверху вниз, начиная с одной клетки. В первой колонке модели учитывается суммарное время жизни клеточной популяции t; во второй колонке - шаг времени t, который представляет собой минимальный отрезок времени в условных единицах, необходимый для возникновения очередного деления клеток и гибели неделящихся клеток, достигших предельного срока жизни; в третьей колонке размещается непосредственно сам клеточный ряд; в четвертой - среднее число делений, проделанных клеткой ряда через каждый шаг времени при том или ином значении Nm, в пятой - среднее время обращения клеточных элементов популяции, представляющее собой отношение суммы времен клеточных циклов ряда к числу клеток ряда to.
При сопоставлении графиков, гистограмм, таблиц выявлено достаточно полное совпадение отдельных черт оригинала и модели, а именно:
1 - клеточная модельная популяция "стареет", увеличивая время своего обращения в зависимости от времени существования и от проделанных делений;
2 - каскадность величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия и набегание пиков этих каскадов с увеличением времени жизни к началу морфофункционального комплекса;
3 - размещение клеток с длинными циклами в начале каждого каскада, имитирующая расположение стволовых клеток;
4 - пространственное расчленение зон делящихся и дифференцированных клеток;
5 - перемещение клеток из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;
6 - рост и остановка роста, а также неограниченный рост при нарушении правила асимметричного деления;
7 - величина пролиферативного пула в представлении имитационной модели колеблется от 100% до 50%;
8 - продуктивность делящихся клеток соответственно колеблется от двух делящихся клеток до одной;
9 - среднее число делений, проделанных клеткой, обретает в модели смысл контрольного деления, после которого скачкообразно меняется продуктивность делящейся клетки, а само контрольное деление определяет линейные размеры комплекса;
10 - динамика клеточной гибели в модели представлена падающей ступенеобразной кривой, где число ступеней соответствует числу клеточных субпопуляций.
В заключение следует отметить еще одну особенность общего поведения модельной популяции, которая также, как и оригинал, изменила нестареющую циклическую организацию, свойственную ее элементам-клеткам, на стареющую ациклическую, свойственную тканям, в данном случае элементарному комплексу.
На представленной модели видны основные особенности ткани: зоны пролиферации и развития, направленность перемещения и замещения тканей, зоны гибели и специализации. Здесь же мы видим наличие потенциальных возможностей к регенерации.
Если для моделирования гомеостата выделить только одну цель, например, синтез фермента, гормона, которые требуются для регуляторных функций организма или какого-то отдельного органа, то такая модель гомеостата будет симметричной и принципиально ничем не отличаться от описанных выше гомеостата трансляции или гомеостата функционирующего гена.
ФРАГМЕНТ ОДНОПОЛЮСНОЙ МОДЕЛИ
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО КОМПЛЕКСА
t
t
клеточный ряд
Nm
to
0
2
020
1
2
2
1
140,110
1
2.5
3
3
141 111
1
4
6
2
280 220
2
5
8
1
282 340 310
2.7
4.3
9
3
283 341 311
2.5
6
12
2
286 480 420
3.3
6
14
1
3160 340 482 540 510
4
6.6
15
3
3161 341 483 541 511
3.7
8
18
2
3164 480 420 486 680 620
4.5
7.3
20
1
3166 482 540 510 5160 540 682 740 710
5.2
6.9
21
3
3167 483 541 511 5161 541 683 741 711
5
8.6
24
2
31610 486 680 620 5164 680 620 686 880 {820}
5.5
7.8
26
1
31612 5160 540 682 740 5166 682 740 710 7160 740 882
6.1
8.1
27
3
31613 5161 541 683 741 711 5167 683 741 711 7161 741 883
6
9.5
30
2
4320 480 5164 680 620 686 {880}820 51610 686 880{820} 7164 {880} 820 886
6.6
9.5
32
1
4322 482 5166 682 740 710 7160 740 {882}{940}910 51612
7160 740 882 7166 {882}940{910}51612 7160 740 882
6.9
9.5
33
3
4323 483 5167 683 711 7161 741 {883}{941}911 51613
7161 741 883 7167 {883} 941 911 51613 7161 741 883
6.7
10.8
Обозначения:
16, 8 - время цикла клетки;
нижний индекс - время жизни клетки;
верхний индекс - номер деления;
t - время жизни клеточной популяции;
t - шаг или сдвиг времени;
tо - среднее время обновления клеток;
Nm - среднее число делений, проделанных клетками,
находящимися в цикле к определенному моменту времени
жизни популяции;
{ } - дифференцированная (неделящаяся) клетка;
911- погибшая клетка
Так как эта численная модель эпителиальной ткани показала хорошее совпадение с реальной эпителиальной железистой тканью, ее можно принять для создания частной модели гомеостата железистого эпителия. Из свойств разработанной численной модели видно, что представленные расчеты тканевой динамики субпопуляций ткани, указывают на перманентную несимметричность ее гомеостата. Для построения гомеостата необходимо выявить цели, стоящие перед ним. Это - рост, развитие и выработка специальных веществ гормонов или ферментов. Основным структурно-функциональным элементом гомеостата, выполняющим сразу несколько противоречивых функций, будут клетки в динамике их развития и функционирования.
Модель ткани железистого эпителия можно представить в следующем виде (рис.12):
Рис. 12. Гомеостат функционирующей ткани железистого эпителия. -гибнущие клетки; D - дифференцирующиеся клетки; К - камбий.
Патологии тканевых гомеостатов
Патологии тканевых гомеостатов связаны с нарушениями в системах управления динамикой клеточной популяции. Существует два класса источников патологии: 1 - внутритканевые, связанные с внутриклеточным нарушением регуляции считывания генетической информации, и 2 - внетканевые, эпигенетические - индуцирующие активацию считывания архивированной информации. С формальной точки зрения для гомеостата это означает либо появление (разрыв) связей внутри гомеостата, либо появление на входе новых информационных потоков из внешней среды.
Внутриклеточные механизмы регуляции митотической пролиферации клеток непосредственно связаны с функцией клеточных онкогенов, которые стимулируют митотические деления клеток и повышают их мутабельность [122].
В простейшем случае система регуляции клеточного онкогена представлена тремя генами: собственно онкогеном, геном-репрессором и геном-модификатором. Активно функционирующий ген-репрессор блокирует функцию онкогена. Ген-модификатор изменяет уровень функциональной активности онкогена, но не способен включать или выключать онкоген.
Полное торможение онкогена в клетках определенной ткани должно приводить к торможению митотических делений клеток и прекращению роста ткани (аплазия). В эмбриональный период нарушение такого рода является летальным событием.
Снижение функциональной активности онкогена в определенной ткани должно приводить к недоразвитию этой ткани, к ее гипоплазии. В эмбриогенезе гипопластические процессы могут приводить к недоразвитию органов и являются полулетальным событием.
Повышение активности онкогена при прочих равных условиях должно приводить к более активной стимуляции митотических делений клеток, что способствует гиперпластическому развитию ткани. В эмбриогенезе процесс гиперплазии тканей может приводить к гибели личинки, т.е. является полулетальным событием.
Беспредельная, перманентная активация онкогена приводит к непрерывной стимуляции митотической пролиферации клеток. В эмбриогенезе беспрерывный рост ткани приводит к летальному событию. В постнатальном периоде беспрерывная стимуляция митотических делений клеток в сочетании с процессом мутационной их изменчивости обеспечивают беспрерывное накопление популяции клеток, обладающих необходимыми и достаточными признаками клеток злокачественной опухоли.
Гены-модификаторы изменяют уровень активности онкогена и при его повреждении либо нормализуют функцию онкогена, либо, напротив, усиливают эффект имеющегося нарушения. Так, в эмбриогенезе гены- модификаторы могут либо нормализовать функцию поврежденного онкогена и тем обеспечить развитие, либо усилить полулетальный эффект мутационно поврежденного онкогена. Селекция на жизнеспособность линии животных, которая несет поврежденный онкоген с полулетальной мутацией, приводит к отбору особей с активно функционирующим геном-модификатором, что и обеспечивает нормализацию развития эмбрионов.
Активно функционирующие гены-модификаторы, накопленные в ходе селекции, выполняют по существу функцию компенсаторного комплекса генов, который при скрещивании такой линии животных с диким типом, обеспечивает по современным представлениям эффект гетерозиса за счет гиперфункции в клетках гибридного организма компенсаторного комплекса генов.
Онкоген и регуляторные гены организованы по принципу полимерного гена: каждый из них представлен в геноме группой до 10-12 аллелей, которые взаимно компенсируют функцию друг друга. Такая полимерная организация, в частности гена-репрессора, позволяет с единых генетических позиций объяснить как многостадийный, так и двухстадийный канцерогенез. При наличии 5-6 существенно необходимых стадий развития новообразования (например, лейкоз) можно предполагать последовательное повреждение по типу генных мутаций 5-6 отдельных аллелей полимерного гена-репрессора. При двухстадийном варианте развития злокачественной опухоли (например, опухоли солидного типа) можно допустить повреждение значительной части аллелей полимерного гена-репрессора в результате двух последовательных рецессивных мутаций, связанных с хромосомными или геномными реорганизациями.
ГОМЕОСТАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ТКАНЕВЫХ СИСТЕМ (ОРГАНОВ)
Тканевые системы (органы) формируются в процессе эволюционного развития для выполнения жизненно важных целей функционирования единого организма. Здесь мы обнаруживаем явные параллели в целях функциональных организаций органов с клеточными органеллами в одноклеточных организмах. Единство целей разных интеграционных уровней создает функциональные аналоги точно также, как простейшая форма единичного фрактала повторяется на определенных стадиях интеграции множества единичных однотипных по форме фракталов.
Движущие силы индивидуального развития создаются по мере дифференцировки зародыша в результате взаимодействия продуктов этой дифференцировки. Взаимодействие разных частей ведет к новым дифференцировкам и дальнейшим взаимодействиям. Устойчивость организации покоится не на прочности каких-либо структур, а на сложности системы взаимодействий (корреляций) и на регуляторном их характере [51]. Шмальгаузен подчеркивает, что взаимоотношения между соседними частями растущего организма сопровождаются обменом продуктами метаболизма, оказывающего контрольные, регуляторные функции формообразовательного процесса. Продукты органо-специфического метаболизма служат для детерминации менее дифференцированных соседних зачатков. Система связи используется в одном направлении для передачи директивной информации (детерминация формообразования) и в другом направлении для передачи обратной информации (контроль формообразования). Таким образом, создаются сложные системы взаимодействия частей, являющиеся основой регулируемого саморазвития [51, c. 329].
Практически еще в начале 60-х годов выдающийся ученый И.И. Шмальгаузен описал в общем виде принцип работы гомеостатической системы в виде сложной системы авторегуляционных циклов передачи и реализации информации (наследственной и ненаследственной) в процессе индивидуального развития организма.
Гистологически орган состоит из системы разных тканевых образований, подчиненных выполнению единой функции. Входная информация преобразуется в каждой из тканей в соответствующий только ее специфике носитель. Совокупность и пространственно-временная последовательность носителей преобразованной входной информации есть отраженная органом (гомеостатом) информация, которая выражается в активном воздействии на внешнюю среду.
Для примера рассмотрим гомеостат мышцы как органа, с помощью которого осуществляется механическое движение. Гомеостат состоит из мышечных волокон экстрафузальных и интрафузальных, моторных концевых пластинок, являющихся входом информации из внешней среды, детекторов обратной связи (проприорецепторов, располагающихся на интрафузальных волокнах, телец Пачини, свободных нервных окончаний, рецепторов Гольджи в сухожилиях), мотонейронов соответствующего сегмента спинного мозга, сухожилий, лимфатического окружения, кровеносных сосудов.
Рис.13 Модель гомеостата мышечного аппарата движения конечности.
Как видно из модели, орган не является целостным (симметричным) гомеостатом, так как для организации функционального единства такого гомеостата необходимо участие нескольких специализированных систем: нервной, гуморальной и собственно мышечной.
Из анатомии и физиологии известно большинство структурно-функциональных единиц, составляющих гомеостаты органов единого организма. Как уже отмечалось ранее, целостный организм приобретает новое качество симметричность. Симметричность низшего уровня организации (клетка) от высшей (организм) отличается только широтой свободы воли, т.е. качественно большим спектром компенсаторных реакций на изменения информационных потоков внешней среды.
О ГОМЕОСТАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ОРГАНИЗМА
КАК ЦЕЛОГО
Многоклеточный организм, как целое, обладает качественно новыми возможностями, дающими ему преимущество в выживании по сравнению с более низкоорганизованными формами. Эволюция многоклеточных форм симметричных гомеостатов протекает главным образом по пути усложнения аппарата информационной переработки сигналов внешней среды, что сопровождается соответствующими морфологическими изменениями. В результате этих усложнений организм от непосредственной реакции на изменение потоков веществ и энергии внешней среды эволюционирует К ОПЕРЕЖАЮЩЕМУ КОМПЕНСАТОРНО-АДАПТАЦИОННОМУ РЕАГИРОВАНИЮ.
Возможность к опережающему реагированию (преадаптации) возникает на основе особенности функционального строения гомеостата любого уровня интеграции - наличию двух информационных моделей: модели (или информационной цепи) потока, отражающего состояние внешней среды, и модели, отражающей состояние внутренней среды, постоянного сравнения и минимизации до какой-то константы их различий.
Для гомеостата, являющегося ячейкой в сети гомеостатов и окруженного подобными функциональными единицами, внешней средой будет его окружение, все информационные потоки, которые приходят к нему как от гомеостатов, связанных с ним входными и выходными цепями, так и информация, приходящая помимо структурных цепей, например, электромагнитное излучение, гравитация, акустическая волна и т.п. Эволюционно первым шагом к созданию опережающей модели послужили достаточно стабильные цикличные изменения среды обитания: фотопериодизм, температурная суточная и сезонная цикличность, гравитационные девиации, связанные с обращением Луны. С одной стороны, эти изменения привели к созданию механизмов накопления пластических и энергетических ресурсов на период снижения их притока из циклически изменяющейся среды (создание запаса противоречия), с другой - к механизму регулирования их величины. Это означает эволюционное приобретение и закрепление в наследовании собственного циклического механизма опережающего накопления и последующего снижения активности в накоплении веществ и энергии, связанных с внешними пейсмекерами. Вслед за этим и параллельно подобным приобретениям в разных гомеостатах, отслеживающих циклы различной длительности, возникла необходимость образования координирующего механизма, регулирующего последовательность активации того или иного материального цикла.
Создание единого координирующего (интегрирующего) механизма является качественно новым приобретением симметричного гомеостата, так как для его работы требуется универсальный носитель информации о состоянии всех гомеостатов, работающих на разных биохимических носителях, и имеющего значительно большую скорость переноса информации. Таким механизмом стала нервная система. Наряду с гуморальной, являющейся исходно древней системой массопереноса различных биохимических веществ (а, следовательно, и информации), нервная система структурно пронизала все тканевые и органные гомеостаты целостного организма. В отличие от гуморальной системы она выработала универсальный кодовый язык, единый для всех гомеостатов, и способы его трансляции. Такой язык позволил также создать новые высокоэффективные специализированные структуры приема и кодирования разнородных информационных потоков внешней среды.
Накоплен громадный экспериментальный материал о строении нервной системы. На базе этого материала сложилась определенная концепция физиологических механизмов моторного и вегетативного регулирования функциями организма. Дальнейшее накопление клинического и экспериментального материалов привели к кризису канонизированных представлений в неврологии, в частности, с пирамидально-экстрапирамидальной концепцией. В результате критического анализа накопленных знаний была предложена новая нейродинамическая модель моторновегетативной структурно-функциональной единицы соматовегетативной регуляции [111,112]. В качестве новой модульной структурно-функциональной единицы соматовегетативного регулирования выделен фазотон. По своей функциональной структуре весьма близок строению гомеостата. Показано, что обеспечение моторновегетативного гомеостаза достигается в ходе нейродинамической эволюции через флуктуации и неравновесные фазовые переходы путем смены конформационных нейродинамических состояний. Оказалось, что характер автоволновых процессов, происходящих в нейромоторной системе, может быть представлен моделью предельных циклов и странного аттрактора. Т.е. процессы, протекающие в нервной системе, принципиально идентичны другим процессам, широко распространенным в природе.
Используя универсальный информационный язык (спайковую активность и тонические колебания), нервная система на разных интеграционных уровнях может создавать модели состояний этих уровней, включая модель состояния организма в целом. Такой интегративный гомеостат имеет вторую цепь, по которой циркулирует информационный поток о состоянии внешней среды. Сопоставление динамических различий и единства двух информационных моделей определяет поведенческую активность. Так как большинство информационных потоков могут в конечном счете быть переведены на единый носитель, появляется уникальная возможность использовать его для сигналов, которые не актуальны для каждого отдельного гомеостата, но важны как корреляты будущих жизненно важных материальных процессов в окружающей среде. Это и есть опережающая адаптивно-компенсаторная реакция организма. Кроме того, этот механизм есть материальная основа психики.
Психика основана на возможности строить любые абстрактные модели настоящего, прошлого и будущего состояний внутренней и внешней среды. Особенностью высшего моделирования на организменном уровне является влияние абстрактной модели на изменение состояний гомеостатов нижележащих уровней интеграции. Это используется в системах аутотренинга, гипнозе и т.п., а также для повышения чувствительности к неосознаваемым потокам информации, к переводу этой информации на доступный для восприятия психикой язык. Т.е. появляется возможность искусственного (сознательного) расширения свободы воли.
Другой интегративной системой, известной из глубокой древности, но до сих пор в значительной степени не изученной, является акупунктурная система. Как показывают исследования, она филогенетически древнее нервной, так как ее отличительные признаки находят у видов, не имеющих нервной системы, например у растений [29],но тем не менее тесно связана с нервной системой у тех видов, у которых она есть. Открытие системы биологически активных точек принадлежит древним китайским медикам, которые систематизировали влияния воздействия с поверхностных зон кожи на состояние внутренних органов. Для объяснения существующей взаимосвязи древними китайскими медиками были привлечены понятия жизненных энергий, которые циркулируют и взаимопревращаются в системах органов и в точках, расположенных у поверхности тела. Точки воздействия были сгруппированы в линейные последовательности, которые отражают существование каналов с протекающей в определенном пространственно-временном порядке жизненной энергией. Каждая точка открывается в строго определенное время и тогда становится наиболее чувствительной к воздействию. В моменты раскрытия точек происходит сонастройка внутреннего потока энергий с энергиями внешней среды (Земли и Космоса).
При несоблюдении человеком правил питания и гигиены, несоответствия одежды сезону и неправильного образа жизни точки раскрываются несогласованно с изменениями управляющих энергий Неба и Земли. Проникая в организм, они приходят в противоречие с внутренним состоянием и становятся для него патологическими, вызывая различные заболевания. Таким образом, по китайским представлениям, заболевание есть следствие неадекватных информационных связей в цепи управления внутренним состоянием организма, а медицина - это наука об адаптивном управлении системами организма, обеспечивающем динамическое постоянство жизненно важных параметров, имеющем свой понятийный аппарат, логику взаимосвязи между понятиями. Такие представления являются в некотором смысле прообразом гомеостатики сегодняшнего дня [117].