Страница:
В Соединенных Штатах циклические антидепрессанты применяются в лечении депрессии чаще, чем MAOI; в Европе они употребляются примерно в равных пропорциях. Антидепрессанты представлены в таблице 8-2. Оба эти класса оказались доступными в конце 50-х. Как и в случае с другими психотропными средствами, их потенциальный антидепрессивный эффект был открыт случайно. Первоначально трициклические антидепрессанты создавались как нейролептики, а MAOI - для лечения туберкулеза. В обоих случаях антидепрессивный эффект был замечен исследователями. Например, было замечено, что некоторые больные туберкулезом становятся более энергичными после приема MAOI. Циклические антидепрессанты и MAOI являются основными средствами в процессе биологического лечения депрессии.
Таблица 8-2 Основные нейролептики Общее обозначение Торговое название
Циклические антидепрессанты Флуоксетин Prozac Имипрамин Tofranil, Imavate, Antipress Амитриптилин Amitril, Elavil Дезипрамин Norpramine Нотриптилин Aventyl, Pamelor Доксепин Sinequan, Adapin Протриптилин Vivactil Амоксапин Asendin Тримипрамин Surmontil Кломипрамин Anafranil Бупропион Wellbutrin Мапротилин Ludiomil Тразодон Desyrel Сертралин Zoloft Пароксетин Paxil
MAOI Транилципромин Parnate Изокарбоксазид Marplan Фенелзин Nardil
Перед тем как более детально рассмотреть трициклические антидепрессанты и MAOI необходимо изложить лежащую в основе их применения биохимическую теорию депрессии. Полагают, что депрессия является результатом дефицита биогенных аминов, в особенности, катехоламинов и серотонина, которые действуют как медиаторы центральной нервной системы (см. гл.3). Согласно катехоламиновой теории, депрессия является результатом дефицита катехоламинов (в частности, норадреналина) в разнообразных участках нервных рецепторов мозга. Считается, что трициклические антидепрессанты блокируют обратное поглощение норадреналина из синапса. Таким образом, это вызывает увеличение концентрации норадренапина в синапсе, что и служит причиной предполагаемого дефицита этого химического медиатора в нервных рецепторах. Похоже, что этот процесс происходит в миндалевидных железах и ретикулярной части среднего мозга.
Катехоламиновая теория возникла главным образом на основе наблюдений воздействия нарколептического вещества резерпина, о котором речь шла выше, в историческом обзоре. Пациенты, принимавшие резерпин становились подавленными. Затем было обнаружено, что резерпин вызывает уменьшение концентрации норадреналина в мозге. Таким образом пришли к заключению, что это уменьшение и вызывает депрессию.
Серотониновая теория, другая центральная теория, объясняющая действие антидепрессантов, гласит, что депрессия является результатом дефицита серотонина в мозге. Люди, страдающие депрессией, имеют пониженный уровень серотонина. Так же как и в случае катехоламинов, циклические антидепрессанты предотвращают поглощение серотонина из синапса.
В то время как циклические антидепрессанты блокируют поглощение аминов, MAOI предотвращают разрушения нейромедиаторов. Фермент моноаминовая оксидаза участвует в метаболизме множества нейромедиаторов, включая норадреналин и серотонин. MAOI сдерживает этот разрушающий процесс и, как следствие, увеличивает содержание медиатора в нейроне. Таким образом, действия как циклических антидепрессантов, так и MAOI согласуются с гипотезой, что уменьшение катехоламиновой активности в мозге вызывает депрессию и что эти антидепрессанты (используя разные механизмы) обращают этот процесс вспять, поднимая уровень катехоламиновой активности.
То есть, и циклические антидепрессанты и MAOI увеличивают функциональную активность одного или более нейромедиаторов. Тем не менее наука еще весьма приблизительно представляет механизмы их действия. Одним из примеров, демонстрирующих недостаток знания, является то, что эффект действия антидепрессантов длится несколько часов, но для того, чтобы проявилось терапевтическое действие антидепрессантов требуются дни и недели. Поэтому эти теории следует рассматривать не как окончательные, а как экспериментальные.
Циклические антидепрессанты и MAOI всасываются в желудочнокишечном тракте. Крайне редко циклические антидепрессанты принимают в виде инъекций, а MAOI всегда принимают перорально. Относительно высокие концентрации наркотика начинают действовать преимущественно на мозг, а также на другие органы. После абсорбции антидепрессанты ведут себя подобно некоторым нейролептикам, в особенности, хлорпромазину. Лучше всего изучены абсорбция и распределение циклических антидепрессантов, чем MAOI, поскольку существуют трудности с выделением метаболитов MAOI. Метаболизм обеих групп веществ происходит преимущественно в печени, а большинство продуктов распада выделяется с мочой.
Несмотря на быструю абсорбцию антидепрессантов, есть один недостаток в их использовании (замеченный выше), который заключается в том, что их клиническое действие наблюдается только через две-три недели. К сожалению, нежелательные побочные эффекты проявляются как раз на протяжении этого периода, и поэтому многие пациенты прекращают принимать его. Самые распространенные побочные эффекты применения антидепрессантов - сонливость, разнообразные холинэргические эффекты, такие как проблемы со слюноотделением, запоры, трудности с выделением мочи, расплывчатое зрение, головокружение, тахикардия. Самые распространенные побочные эффекты, связанные с употреблением MAOI - сонливость, сухость во рту, головокружение, усталость. Кроме того, использование MAOI связано с двумя другими нежелательными эффектами. Первый - это временное понижение кровяного давления при перемене позы (например, вставание из сидячего положения), а второе - ослабление сексуальной функции. Мужчины могут переживать импотенцию, трудности с эякуляцией, а женщины могут жаловаться на задержку оргазма. Использование MAOI также требует некоторых ограничений в питании. Наиболее значимые среди них это воздержание от продуктов, содержащих тирамин, таких как большинство сыров, некоторые алкогольные напитки (к примеру, сухие красные вина). Взаимодействие MAOI и тирамина может вызвать гипертензию. В конце концов, главной опасностью употребления антидепрессантов является возможность летального исхода. Превышение дозировки циклических антидепрессантов может вызвать кому, задержку дыхания, многообразные кардиологические проблемы. Следовательно, выписывать их необходимо очень осторожно, т.к. ими легко можно воспользоваться для суицида. MAOI не вызывают интоксикации, поэтому превышение их дозировки встречается редко.
Терапевтический эффект антидепрессантов проявляется с задержкой. В частности, циклические антидепрессанты вызывают значительное смягчение депрессивных симптомов. MAOI также очень эффективны для поддерживающего лечения, особенно, если сравнивать их с безобидными лекарствами, которые даются только для успокоения больного, хотя по сравнению с циклическими антидепрессантами, их эффект не так впечатляющ. Если сравнивать MAOI с циклическими антидепрессантами, то первые менее эффективны. Это привело к тенденции использовать в лечении депрессий главным образом трициклические антидепрессанты, а MAOI использовать тогда, когда первые не оказывают желаемого эффекта.
В то время, как вышеупомянутые наркотики остаются главным средством в лечении депрессивных расстройств, остальные средства продолжают совершенствоваться. Примерами этого являются тразодон (торговое название Desirel), флуоксетин (торговое название Prozac), выпущенные в 80-х годах. Тразодон имеет избирательный серотонический эффект, но не имеет выраженного эффекта на обратное поглощение норадреналина. Флуоксетин является сильным ингибитором обратного поглащения серотонина. Два других это бупропион (торговое название Wellbutrin), открытый в 1989 году и кломипрамин (торговое название Anafranil), открытый в 1990 году. Действие бупропиона не объяснено до конца, потому что он не оказывает значительного влияния ни на норадреналин, ни на серотонин. Кломипрамин, десятилетиями использовавшийся в Европе, оказывает сильные серотонергические эффекты. Такие серотонергические эффекты также характерны для двух других антидепрессантов, открытых в 90-х годах: сертралина (торговое название Zoloft) и пароксетина (торговое название Paxil).
Наркотики, стабилизирующие настроение
Мы сейчас пытаемся выяснить механизмы повреждения мозга. Как только появляется новый наркотик, исчезает какая-то болезнь, и очень интересно узнать, какие еще болезни имеют биологическую основу.
Психиатр Поль Вендер в интервью журналу "Newsweek", 1990 г.
Самым своеобразным средством в лечении психических расстройств, таких как мания и биполярные расстройства, является литий. Мания - это состояние, в котором у человека проявляются повышенная возбудимость, чрезмерный подъем. Симптомы маниакального приступа обычно включают излишнюю говорливость, ускоренное мышление, манию величия, увеличивающуюся сонливость, чрезвычайную запутанность поведения, которая может вызвать негативные последствия (такие как неуместная веселость, сексуальная распущенность). Когда эти симптомы могут использоваться при описании кого-то, кто беспечен или чрезмерно весел, то они в конечном итоге могут разрушить его личность. Для людей с этим недугом их первое недомогание случается в двадцать или тридцать лет, несмотря на то, что они являются исключениями в двух вышеупомянутых случаях. Маниакальный приступ в среднем занимает около двух месяцев. Обычно маниакальные приступы являются составляющей биполярности или маниакальной депрессивности, расстройства, периодических приступов депрессий, часто уже испытанных этими людьми. Описываемый ниже случай - пример позднего маниакального синдрома.
Состоятельная 72-летняя вдова была направлена на обследование собственными детьми против своего желания, так как они думали, что она впала в старческое слабоумие после смерти мужа, произошедшей 6 месяцев тому назад. После первоначального шока, который, однако, не был тяжелым, пациентка возобновила свою социальную жизнь и стала волонтером в соседнем госпитале. Семья приветствовала это, но в последние три месяца она начала посещать местные бары со знакомыми по работе. Решение ее детей о необходимости лечения было ускорено тем, что она сообщила им о своей помолвке с 25-летним санитаром, которому она планировала завещать свой дом, а также немалую сумму денег. Три сына пациентки угрозами и запугиванием принудили ее признать необходимость посетить психиатра.
В начальной стадии беседы пациентка сильно озлоблена на своих сыновей и психиатра, упрекает их в непонимании того, что в первый раз в жизни она делает что-то для себя. После вопроса психиатра о том, насколько привлекательна она окажется для 25-летнего мужчины, она мгновенно закрывает лицо. Она продолжает разговаривать о внешнем облике и сексуальных способностях своего жениха и описывает свою жизнь как впервые действительно возбуждающую и полную чувств. Она быстро отвергает просьбу психиатра прервать ее несколькими вопросами. Она говорит, что вечером ходит со своим женихом по клубам и барам и, несмотря на то, что не пьет, получает полноценное удовольствие от атмосферы в этих заведениях. После прогулок вместе с женихом она часто ложиться с ним в постель и они занимаются любовью. Всего лишь после трех или четырех часов сна она встает, приводит себя в порядок, после чего обходит магазины. Она тратит около 700$ в неделю на себя и 500$ отдает своему жениху, все это она может с легкостью себе позволить.
Литий - это щелочной металл, редко встречающийся в природе, он содержится в виде силиката в горах, богатых отложениями, слюдой, сподуменом, лепидолитом. Его психостимулирующие свойства были открыты в 40-х годах XX века. Австралийский врач Джон Кэйд изучал действие лития на животных, пытаясь уменьшить продуцирование кислот в поврежденных почках. В течении своей работы он наблюдал успокаивающее действие лития на животных и впоследствии предположил, что литий может действовать и на человека как стабилизатор настроения. Кэйд применил литий на испытуемых маниакальных больных и получил позитивные результаты. В 1970 году исследования привели к санкционированию клинического использования лития в США, хотя до этого в Европе его применяли уже несколько лет. Хотя литий имеет некоторое преимущество в лечении некоторых душевных расстройств (таких как, депрессия, некоторые виды шизофрении, алкоголизм, импульсивно-агрессивное поведение, двигательные нарушения), он используется в США только при лечении маниакальных припадков и как профилактическое средство при их предотвращении. Существует серьезное доказательство того, что литий особенно эффективен при достижении этих двух целей. Литий - это, возможно, единственное лекарство в психиатрии, которое эффективно как профилактическое для предотвращения возможного возвращения болезни.
Что касается антидепрессантов, о которых мы говорили ранее, то основная биологическая теория, относящаяся к мании, касается моноаминовых нейромедиаторов. Во время депрессии, предположительно, наблюдается пониженная активность нейромедиаторов, и можно предположить, что при мании активность нейромедиаторов напротив возрастает. Согласно этим двум гипотезам, внимание должно быть сфокусировано на катехоламинах и серотонине. На досинаптическом уровне литий усиливает обратное поглощение серотонина и норадреналина. Похоже, что литий также усиливает дофаминовое и норадреналиновое действие на постсинаптические рецепторы. Важно, что литий помогает нормализовать настроение пациентов, страдающих манией, а не просто компенсирует манию успокоением.
Наиболее распространенными препаратами солей лития являются карбонаты (карбонат лития Li2CO3, который изготовляется в виде таблеток). Литий, принимаемый перорально, полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (главным образом в малой кишке). Литий распределяется в жидкостях внутри тела и не подвергается метаболизму. Литий выводится из организма преимущественно через почки. 90% - 95% лития выходит с мочой.
Несмотря на успехи в лечении маний, существуют опасности, которые необходимо принять во внимание, употребляя литий. Некоторые из этих опасностей относятся к терапевтическому индексу лития (См. Главу 4). В этом отношении разница между терапевтической и токсической дозами небольшая. Когда превышается предел терапевтической дозы, могут наблюдаться, по крайней мере, некоторые из нижеследующих симптомов: вялость, затуманенность зрения, атаксия, замешательство и нарушение сердечной деятельности, иногда даже случаются приступы и кома. Наблюдалось несколько случаев смерти. Таким образом, использование лития требует тщательного медицинского контроля. Также, предварительные медицинские исследования должны сосредоточиться на безопасности применения лития в отношении функционирования сердечно-сосудистой системы и почек. Проблемы с сердечно-сосудистой системой важны, потому что токсический эффект может вызвать нарушения сердечной деятельности, которые впоследствии могут вызвать обострение сердечно-сосудистых недомоганий. Деятельность почек должна быть удовлетворительной, чтобы литий мог эффективно выделяться. В противном случае литий будет накапливаться в теле. Наконец, прием лития вызывает несколько побочных эффектов, включая такие проблемы с желудочно-кишечным трактом, как тошнота, понос, а также легкое дрожание рук, частое мочеиспускание, сухость во рту. Однако, появление побочных эффектов часто уменьшается спустя несколько недель.
В то время как литий остается главным лекарственным средством в лечении мании, также применяются другие медицинские препараты, когда литий не оказывает должного эффекта на пациента или пациент не переносит его. Наиболее часто используемой альтернативой является карбамазепин (торговое обозначение Tegretol), более известный как лекарство для лечения эпилепсии. По химической структуре карбамазепин относится к трициклическим антидепрессантам, он особенно хорошо проявляет себя в случаях быстротекущих приступов мании. Другие применяемые альтернативы лития - это клоназепам (торговое обозначение Klonopin) и другое антиконвульсивное лекарство - валпориевая кислота (торговое обозначение Depakene).
Глава 9
Ранняя история использования опиатов
Как было отмечено в исторических обзорах в прошлых частях, психоактивные лекарственные средства могут быть "обоюдоострым мечом", с одной стороны значительно улучшающих состояние человека, а с другой стороны разрушающих личность и общество. Никакая группа лекарственных средств не подвержена этому парадоксу более сильно, чем класс наркотиков, который мы называем опиатами, включающие опиум, морфин, героин и их смеси. Многие столетия опиаты использовались для облегчения боли, а после появления в Европе были встречены врачами с восторгом. Одним из первых европейских врачей, использовавших опиум в облегчении боли и страданий своих пациентов был Томас Сиднехам, писавший в 1680 году: "Среди лекарств, который Всемогущий Бог предоставил людям, ни одно не является таким универсальным и эффективным, как опиум". Даже сегодня опиаты остаются самыми сильнодействующими болеутоляющими средствами, которые доступны врачам, но сейчас мы знаем другую грань опиумного меча - способность опиатов вызывать сильную зависимость. Примером этого является героин, незаконное распространение и употребление которого являются крупными международными проблемами. Таким образом, большинство из общих замечаний, касающихся психоактивных веществ, тесно соприкасаются с проблемой опиатов.
Опиум получают из Papaver somniferum, одной из разновидностей мака. Мак, содержащий опиум, первоначально выращивался на Ближнем Востоке, в средиземноморских странах, но сейчас его выращивают по всей Азии и на всем Ближнем Востоке. Вопреки переживаниям Дороти из сказки "Волшебник изумрудного города", просто прогулка по маковому полю не вызывает сонливости и эйфории. На самом деле для того, чтобы пережить эти эффекты, необходимы специальные процедуры. Когда опадают лепестки маковых цветов, остается круглая семенная коробочка, размером с яйцо. Эффект опиума может быть достигнут путем принятия вещества перорально, или посредством курения. Использование препаратов из опиума-сырца уже ушло в прошлое. Существуют свидетельства того, что опиум выращивался и использовался еще 6 тыс. лет тому назад шумерами и ассирийцами. Древние египтяне открыли медицинское использование опиатов 3.5 тыс. лет тому назад, что засвидетельствовано в "Лечебном папирусе из Фив". Опиум также использовался в многочисленных медицинских целях греками и римлянами. Гален отметил следующее использование опиума:
(опиум)... помогает при ядовитых укусах, хронической головной боли, головокружении, глухоте, эпилепсии, апоплексии, тусклости взгляда, потери голоса, астме, кашле всех видов, кровотечении, сдавленности дыхания, коликах, разлитии желчи, тяжелой хандре, болезненном мочеиспускании, лихорадках, водянке, проказе, болезнях, которым подвергаются женщины, меланхолии и всех морах.
Хотя эту цитату можно рассматривать как пример древней медицины, аналгетическое (обезболивающее) свойство опиума действительно имеет место при лечении многих заболеваний. Опиаты подавляют кашель и способствуют нормализации стула, в добавлении к своему аналгетическому действию, и активно используются в современной медицине.
Использование опиума в медицине и для развлекательных целей было широко распространено среди мусульман на Ближнем Востоке. Возможно, это произошло из-за того, что запрещения Корана на потребление алкоголя и некоторых других наркотиков не включает в себя употребление опиатов. В настоящее время среди мусульман использование опиатов менее наказуемо, чем употребления алкоголя. Арабские торговцы привезли опиум в Индию и Китай в IX веке, и именно в Китае распространилась практика курения опиума. Зависимость от опиума в Китае была определена как проблема вместе с первым эдиктом против опиума, который был издан в 1729 году. К тому времени в Китае было уже так много опиумных наркоманов, что потребность в наркотиках оставалась очень высокой. Вопреки запрещению на импорт опиума в Китай, англичане продолжали обменивать индийский опиум на китайский чай, и это послужило причиной опиумных войн между Китаем и Великобританией в середине XIX века (см. Главу 1).
Зависимость от опиума была серьезной проблемой в Китае к началу XIX века, но она еще не стала проблемой для Европы и Америки. Хотя опиум был широко доступен в форме лауданума, напитков, содержащих опиум, и множества мощных медикаментов, он почти всегда принимался перорально, гораздо реже его курили. Он использовался главным образом для медицинских целей. В течении столетия было сделано множество открытий, которые поставили перед западным обществом проблему зависимости от опиума. В Европе и США в XIX веке препараты опиума были легко доступны и абсолютно законны. Возможно, широкое распространение опиума в немедицинских целях было только делом времени. Удовольствия, связанные с употреблением опиума, стали известны широкой публике в связи с книгой английского поэта Томаса де Куинси "Исповедь человека, употребляющего опиум", опубликованной в 1822 году. Книга де Куинси превозносила действие опиума и включала несколько, ставших известными, цитат, например, вот эту: "...ты владеешь ключами от рая, о, неуловимый и всемогущий опиум!". На западе не сразу поняли, что пероральное употребление опиума вызывает такую же зависимость, как и курение его, но по мере того, как употребление опиума, сопровождающееся книгами, подобными книге де Куинси, распространялось все шире, опиум уже не рассматривался как лекарственное средство. К концу XIX века употребление опиума было широко распространено в обществе и затронуло таких именитых литературных и научных деятелей, как Элизабетт Баррет Браунинг, Самуэль Колридж, Уильям Халстед, Вальтер Скотт и Перси Шелли, если ограничиться упоминанием лишь некоторых имен. Становилось ясно, что опиумная зависимость не была ограничена пределами Китая.
Открытия фармакологии прибавили проблем. В 1803 году немецкий фармацевт Сертурнер научился выделять морфин из опиума. Морфин является основным активным химическом веществом в опиуме (кодеин - это другой опиат, найденный в опиуме), он в 10 раз сильнее опиума-сырца. Сертурнер экспериментировал с морфином и был так впечатлен блаженным сонливым состоянием, которое он вызывал, что назвал его по имени греческого бога сна Морфия. Морфий стал широко распространен в середине XIX века, а открытие шприца сделало инъекции морфина популярными и открыло проблему зависимости от наркотиков в Европе и Соединенных Штатах. Подкожно вводимый морфин, обладая быстрым и сильным обезболивающим действием, становится главным средством при лечении тяжелых ранений. Однако, отвыкание от морфина становится более трудным, чем излечение раны. Зависимость от морфина была так широко распространена среди солдат с обоих сторон во время Гражданской войны в США, что это часто называли "солдатской болезнью". В 1874 году британский химик Олдер Райт опубликовал отчет об экспериментах по производству нового химического соединения, основанного на преобразовании морфина, диацетилморфина. Открытие Райта оставалось без внимания до 1898 года, когда великий немецкий фармацевт Генрих Дрезер (который открыл аспирин) заново открыл это химическое соединение и заметил, что оно в 10 раз сильнее морфина. Поскольку новое соединение было столь мощным, его восприняли как новое лекарство с "героическими" возможностями и назвали его героином. Героин немедленно начали использовать для облегчения кашля и в качестве обезболивающего. До тех пор, пока через много лет не выяснилось, что героин вызывает еще более мощную зависимость, чем морфин.
Использование опиатов в XX веке
Возрастающее сознание опасности и глубокой зависимости от опиатов привело к нескольким изменениям в законодательстве. Кульминацией этого в США был акт Гаррисона 1914 года. Безусловно, Акт не уничтожил полностью немедицинское использование опиатов, а, в действительности, дал начало развитию преступности, связанной с наркотиками в США. Нелегальное использование опиатов означало контрабанду опиума и героина в страну, повышение цен на них и изменение типа личности, употребляющей опиаты. Акт Гаррисона давал контроль над опиатами врачам, и решение о том, действительно ли зависящий от опиатов человек нуждается в опиатах, оказалось целиком в их руках. Законодательные поправки сначала предписывали врачам не выписывать опиат до тех пор, пока не будет наблюдаться уменьшение дозы наркотика с течением времени (1915), потом что опиаты не следует выписывать зависимым от них (1917) и дальше - что героин не следует выписывать никому (1924). Законные пути получения наркотиков теперь оказались перекрыты для многих наркоманов, в результате чего они обратились к растущему черному рынку.
Со времени Акта Гаррисона произошло много изменений в использовании опиатов. Важнейшие изменения демонстрирует демография использования опиатов. До Акта Гаррисона привыкание к опиатам встречалось во всех классах. Богатая женщина среднего возраста спокойно могла стать наркоманкой как и любой другой человек, но она привыкла употреблять лауданум, продающийся в аптеке по соседству. Когда опиаты стали вне закона, их употребление сосредоточилось в больших городах, где доставкой наркотиков занимались организованные преступные группировки. Кроме того, употребляющие наркотики стали моложе и менее образованны и принадлежали к низшим социальным слоям. Такая ситуация сохранилась и по сей день. В конце концов, мощный героин стал основным выбором наркомана. Хотя употребление опиатов было широко распространено среди американских солдат, участвующих в войне во Вьетнаме, это не сильно изменило демографическую ситуацию среди употребляющих опиаты. По данным текущих исследований, студенты высших учебных заведений употребляют героин и другие опиаты относительно нечасто. К примеру, меньше чем 1% выпускников американских высших учебных заведений сообщают об употреблении героина в течении последних 10 лет. Хотя в настоящее время для облегчения боли выписывается много различных опиатов и, разумеется, некоторые употребляющие их становятся зависимыми, главная проблема с опиатами в США сегодня - это распространение героина, имеющее место преимущественно в провинциальных городах.
Таблица 8-2 Основные нейролептики Общее обозначение Торговое название
Циклические антидепрессанты Флуоксетин Prozac Имипрамин Tofranil, Imavate, Antipress Амитриптилин Amitril, Elavil Дезипрамин Norpramine Нотриптилин Aventyl, Pamelor Доксепин Sinequan, Adapin Протриптилин Vivactil Амоксапин Asendin Тримипрамин Surmontil Кломипрамин Anafranil Бупропион Wellbutrin Мапротилин Ludiomil Тразодон Desyrel Сертралин Zoloft Пароксетин Paxil
MAOI Транилципромин Parnate Изокарбоксазид Marplan Фенелзин Nardil
Перед тем как более детально рассмотреть трициклические антидепрессанты и MAOI необходимо изложить лежащую в основе их применения биохимическую теорию депрессии. Полагают, что депрессия является результатом дефицита биогенных аминов, в особенности, катехоламинов и серотонина, которые действуют как медиаторы центральной нервной системы (см. гл.3). Согласно катехоламиновой теории, депрессия является результатом дефицита катехоламинов (в частности, норадреналина) в разнообразных участках нервных рецепторов мозга. Считается, что трициклические антидепрессанты блокируют обратное поглощение норадреналина из синапса. Таким образом, это вызывает увеличение концентрации норадренапина в синапсе, что и служит причиной предполагаемого дефицита этого химического медиатора в нервных рецепторах. Похоже, что этот процесс происходит в миндалевидных железах и ретикулярной части среднего мозга.
Катехоламиновая теория возникла главным образом на основе наблюдений воздействия нарколептического вещества резерпина, о котором речь шла выше, в историческом обзоре. Пациенты, принимавшие резерпин становились подавленными. Затем было обнаружено, что резерпин вызывает уменьшение концентрации норадреналина в мозге. Таким образом пришли к заключению, что это уменьшение и вызывает депрессию.
Серотониновая теория, другая центральная теория, объясняющая действие антидепрессантов, гласит, что депрессия является результатом дефицита серотонина в мозге. Люди, страдающие депрессией, имеют пониженный уровень серотонина. Так же как и в случае катехоламинов, циклические антидепрессанты предотвращают поглощение серотонина из синапса.
В то время как циклические антидепрессанты блокируют поглощение аминов, MAOI предотвращают разрушения нейромедиаторов. Фермент моноаминовая оксидаза участвует в метаболизме множества нейромедиаторов, включая норадреналин и серотонин. MAOI сдерживает этот разрушающий процесс и, как следствие, увеличивает содержание медиатора в нейроне. Таким образом, действия как циклических антидепрессантов, так и MAOI согласуются с гипотезой, что уменьшение катехоламиновой активности в мозге вызывает депрессию и что эти антидепрессанты (используя разные механизмы) обращают этот процесс вспять, поднимая уровень катехоламиновой активности.
То есть, и циклические антидепрессанты и MAOI увеличивают функциональную активность одного или более нейромедиаторов. Тем не менее наука еще весьма приблизительно представляет механизмы их действия. Одним из примеров, демонстрирующих недостаток знания, является то, что эффект действия антидепрессантов длится несколько часов, но для того, чтобы проявилось терапевтическое действие антидепрессантов требуются дни и недели. Поэтому эти теории следует рассматривать не как окончательные, а как экспериментальные.
Циклические антидепрессанты и MAOI всасываются в желудочнокишечном тракте. Крайне редко циклические антидепрессанты принимают в виде инъекций, а MAOI всегда принимают перорально. Относительно высокие концентрации наркотика начинают действовать преимущественно на мозг, а также на другие органы. После абсорбции антидепрессанты ведут себя подобно некоторым нейролептикам, в особенности, хлорпромазину. Лучше всего изучены абсорбция и распределение циклических антидепрессантов, чем MAOI, поскольку существуют трудности с выделением метаболитов MAOI. Метаболизм обеих групп веществ происходит преимущественно в печени, а большинство продуктов распада выделяется с мочой.
Несмотря на быструю абсорбцию антидепрессантов, есть один недостаток в их использовании (замеченный выше), который заключается в том, что их клиническое действие наблюдается только через две-три недели. К сожалению, нежелательные побочные эффекты проявляются как раз на протяжении этого периода, и поэтому многие пациенты прекращают принимать его. Самые распространенные побочные эффекты применения антидепрессантов - сонливость, разнообразные холинэргические эффекты, такие как проблемы со слюноотделением, запоры, трудности с выделением мочи, расплывчатое зрение, головокружение, тахикардия. Самые распространенные побочные эффекты, связанные с употреблением MAOI - сонливость, сухость во рту, головокружение, усталость. Кроме того, использование MAOI связано с двумя другими нежелательными эффектами. Первый - это временное понижение кровяного давления при перемене позы (например, вставание из сидячего положения), а второе - ослабление сексуальной функции. Мужчины могут переживать импотенцию, трудности с эякуляцией, а женщины могут жаловаться на задержку оргазма. Использование MAOI также требует некоторых ограничений в питании. Наиболее значимые среди них это воздержание от продуктов, содержащих тирамин, таких как большинство сыров, некоторые алкогольные напитки (к примеру, сухие красные вина). Взаимодействие MAOI и тирамина может вызвать гипертензию. В конце концов, главной опасностью употребления антидепрессантов является возможность летального исхода. Превышение дозировки циклических антидепрессантов может вызвать кому, задержку дыхания, многообразные кардиологические проблемы. Следовательно, выписывать их необходимо очень осторожно, т.к. ими легко можно воспользоваться для суицида. MAOI не вызывают интоксикации, поэтому превышение их дозировки встречается редко.
Терапевтический эффект антидепрессантов проявляется с задержкой. В частности, циклические антидепрессанты вызывают значительное смягчение депрессивных симптомов. MAOI также очень эффективны для поддерживающего лечения, особенно, если сравнивать их с безобидными лекарствами, которые даются только для успокоения больного, хотя по сравнению с циклическими антидепрессантами, их эффект не так впечатляющ. Если сравнивать MAOI с циклическими антидепрессантами, то первые менее эффективны. Это привело к тенденции использовать в лечении депрессий главным образом трициклические антидепрессанты, а MAOI использовать тогда, когда первые не оказывают желаемого эффекта.
В то время, как вышеупомянутые наркотики остаются главным средством в лечении депрессивных расстройств, остальные средства продолжают совершенствоваться. Примерами этого являются тразодон (торговое название Desirel), флуоксетин (торговое название Prozac), выпущенные в 80-х годах. Тразодон имеет избирательный серотонический эффект, но не имеет выраженного эффекта на обратное поглощение норадреналина. Флуоксетин является сильным ингибитором обратного поглащения серотонина. Два других это бупропион (торговое название Wellbutrin), открытый в 1989 году и кломипрамин (торговое название Anafranil), открытый в 1990 году. Действие бупропиона не объяснено до конца, потому что он не оказывает значительного влияния ни на норадреналин, ни на серотонин. Кломипрамин, десятилетиями использовавшийся в Европе, оказывает сильные серотонергические эффекты. Такие серотонергические эффекты также характерны для двух других антидепрессантов, открытых в 90-х годах: сертралина (торговое название Zoloft) и пароксетина (торговое название Paxil).
Наркотики, стабилизирующие настроение
Мы сейчас пытаемся выяснить механизмы повреждения мозга. Как только появляется новый наркотик, исчезает какая-то болезнь, и очень интересно узнать, какие еще болезни имеют биологическую основу.
Психиатр Поль Вендер в интервью журналу "Newsweek", 1990 г.
Самым своеобразным средством в лечении психических расстройств, таких как мания и биполярные расстройства, является литий. Мания - это состояние, в котором у человека проявляются повышенная возбудимость, чрезмерный подъем. Симптомы маниакального приступа обычно включают излишнюю говорливость, ускоренное мышление, манию величия, увеличивающуюся сонливость, чрезвычайную запутанность поведения, которая может вызвать негативные последствия (такие как неуместная веселость, сексуальная распущенность). Когда эти симптомы могут использоваться при описании кого-то, кто беспечен или чрезмерно весел, то они в конечном итоге могут разрушить его личность. Для людей с этим недугом их первое недомогание случается в двадцать или тридцать лет, несмотря на то, что они являются исключениями в двух вышеупомянутых случаях. Маниакальный приступ в среднем занимает около двух месяцев. Обычно маниакальные приступы являются составляющей биполярности или маниакальной депрессивности, расстройства, периодических приступов депрессий, часто уже испытанных этими людьми. Описываемый ниже случай - пример позднего маниакального синдрома.
Состоятельная 72-летняя вдова была направлена на обследование собственными детьми против своего желания, так как они думали, что она впала в старческое слабоумие после смерти мужа, произошедшей 6 месяцев тому назад. После первоначального шока, который, однако, не был тяжелым, пациентка возобновила свою социальную жизнь и стала волонтером в соседнем госпитале. Семья приветствовала это, но в последние три месяца она начала посещать местные бары со знакомыми по работе. Решение ее детей о необходимости лечения было ускорено тем, что она сообщила им о своей помолвке с 25-летним санитаром, которому она планировала завещать свой дом, а также немалую сумму денег. Три сына пациентки угрозами и запугиванием принудили ее признать необходимость посетить психиатра.
В начальной стадии беседы пациентка сильно озлоблена на своих сыновей и психиатра, упрекает их в непонимании того, что в первый раз в жизни она делает что-то для себя. После вопроса психиатра о том, насколько привлекательна она окажется для 25-летнего мужчины, она мгновенно закрывает лицо. Она продолжает разговаривать о внешнем облике и сексуальных способностях своего жениха и описывает свою жизнь как впервые действительно возбуждающую и полную чувств. Она быстро отвергает просьбу психиатра прервать ее несколькими вопросами. Она говорит, что вечером ходит со своим женихом по клубам и барам и, несмотря на то, что не пьет, получает полноценное удовольствие от атмосферы в этих заведениях. После прогулок вместе с женихом она часто ложиться с ним в постель и они занимаются любовью. Всего лишь после трех или четырех часов сна она встает, приводит себя в порядок, после чего обходит магазины. Она тратит около 700$ в неделю на себя и 500$ отдает своему жениху, все это она может с легкостью себе позволить.
Литий - это щелочной металл, редко встречающийся в природе, он содержится в виде силиката в горах, богатых отложениями, слюдой, сподуменом, лепидолитом. Его психостимулирующие свойства были открыты в 40-х годах XX века. Австралийский врач Джон Кэйд изучал действие лития на животных, пытаясь уменьшить продуцирование кислот в поврежденных почках. В течении своей работы он наблюдал успокаивающее действие лития на животных и впоследствии предположил, что литий может действовать и на человека как стабилизатор настроения. Кэйд применил литий на испытуемых маниакальных больных и получил позитивные результаты. В 1970 году исследования привели к санкционированию клинического использования лития в США, хотя до этого в Европе его применяли уже несколько лет. Хотя литий имеет некоторое преимущество в лечении некоторых душевных расстройств (таких как, депрессия, некоторые виды шизофрении, алкоголизм, импульсивно-агрессивное поведение, двигательные нарушения), он используется в США только при лечении маниакальных припадков и как профилактическое средство при их предотвращении. Существует серьезное доказательство того, что литий особенно эффективен при достижении этих двух целей. Литий - это, возможно, единственное лекарство в психиатрии, которое эффективно как профилактическое для предотвращения возможного возвращения болезни.
Что касается антидепрессантов, о которых мы говорили ранее, то основная биологическая теория, относящаяся к мании, касается моноаминовых нейромедиаторов. Во время депрессии, предположительно, наблюдается пониженная активность нейромедиаторов, и можно предположить, что при мании активность нейромедиаторов напротив возрастает. Согласно этим двум гипотезам, внимание должно быть сфокусировано на катехоламинах и серотонине. На досинаптическом уровне литий усиливает обратное поглощение серотонина и норадреналина. Похоже, что литий также усиливает дофаминовое и норадреналиновое действие на постсинаптические рецепторы. Важно, что литий помогает нормализовать настроение пациентов, страдающих манией, а не просто компенсирует манию успокоением.
Наиболее распространенными препаратами солей лития являются карбонаты (карбонат лития Li2CO3, который изготовляется в виде таблеток). Литий, принимаемый перорально, полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (главным образом в малой кишке). Литий распределяется в жидкостях внутри тела и не подвергается метаболизму. Литий выводится из организма преимущественно через почки. 90% - 95% лития выходит с мочой.
Несмотря на успехи в лечении маний, существуют опасности, которые необходимо принять во внимание, употребляя литий. Некоторые из этих опасностей относятся к терапевтическому индексу лития (См. Главу 4). В этом отношении разница между терапевтической и токсической дозами небольшая. Когда превышается предел терапевтической дозы, могут наблюдаться, по крайней мере, некоторые из нижеследующих симптомов: вялость, затуманенность зрения, атаксия, замешательство и нарушение сердечной деятельности, иногда даже случаются приступы и кома. Наблюдалось несколько случаев смерти. Таким образом, использование лития требует тщательного медицинского контроля. Также, предварительные медицинские исследования должны сосредоточиться на безопасности применения лития в отношении функционирования сердечно-сосудистой системы и почек. Проблемы с сердечно-сосудистой системой важны, потому что токсический эффект может вызвать нарушения сердечной деятельности, которые впоследствии могут вызвать обострение сердечно-сосудистых недомоганий. Деятельность почек должна быть удовлетворительной, чтобы литий мог эффективно выделяться. В противном случае литий будет накапливаться в теле. Наконец, прием лития вызывает несколько побочных эффектов, включая такие проблемы с желудочно-кишечным трактом, как тошнота, понос, а также легкое дрожание рук, частое мочеиспускание, сухость во рту. Однако, появление побочных эффектов часто уменьшается спустя несколько недель.
В то время как литий остается главным лекарственным средством в лечении мании, также применяются другие медицинские препараты, когда литий не оказывает должного эффекта на пациента или пациент не переносит его. Наиболее часто используемой альтернативой является карбамазепин (торговое обозначение Tegretol), более известный как лекарство для лечения эпилепсии. По химической структуре карбамазепин относится к трициклическим антидепрессантам, он особенно хорошо проявляет себя в случаях быстротекущих приступов мании. Другие применяемые альтернативы лития - это клоназепам (торговое обозначение Klonopin) и другое антиконвульсивное лекарство - валпориевая кислота (торговое обозначение Depakene).
Глава 9
Ранняя история использования опиатов
Как было отмечено в исторических обзорах в прошлых частях, психоактивные лекарственные средства могут быть "обоюдоострым мечом", с одной стороны значительно улучшающих состояние человека, а с другой стороны разрушающих личность и общество. Никакая группа лекарственных средств не подвержена этому парадоксу более сильно, чем класс наркотиков, который мы называем опиатами, включающие опиум, морфин, героин и их смеси. Многие столетия опиаты использовались для облегчения боли, а после появления в Европе были встречены врачами с восторгом. Одним из первых европейских врачей, использовавших опиум в облегчении боли и страданий своих пациентов был Томас Сиднехам, писавший в 1680 году: "Среди лекарств, который Всемогущий Бог предоставил людям, ни одно не является таким универсальным и эффективным, как опиум". Даже сегодня опиаты остаются самыми сильнодействующими болеутоляющими средствами, которые доступны врачам, но сейчас мы знаем другую грань опиумного меча - способность опиатов вызывать сильную зависимость. Примером этого является героин, незаконное распространение и употребление которого являются крупными международными проблемами. Таким образом, большинство из общих замечаний, касающихся психоактивных веществ, тесно соприкасаются с проблемой опиатов.
Опиум получают из Papaver somniferum, одной из разновидностей мака. Мак, содержащий опиум, первоначально выращивался на Ближнем Востоке, в средиземноморских странах, но сейчас его выращивают по всей Азии и на всем Ближнем Востоке. Вопреки переживаниям Дороти из сказки "Волшебник изумрудного города", просто прогулка по маковому полю не вызывает сонливости и эйфории. На самом деле для того, чтобы пережить эти эффекты, необходимы специальные процедуры. Когда опадают лепестки маковых цветов, остается круглая семенная коробочка, размером с яйцо. Эффект опиума может быть достигнут путем принятия вещества перорально, или посредством курения. Использование препаратов из опиума-сырца уже ушло в прошлое. Существуют свидетельства того, что опиум выращивался и использовался еще 6 тыс. лет тому назад шумерами и ассирийцами. Древние египтяне открыли медицинское использование опиатов 3.5 тыс. лет тому назад, что засвидетельствовано в "Лечебном папирусе из Фив". Опиум также использовался в многочисленных медицинских целях греками и римлянами. Гален отметил следующее использование опиума:
(опиум)... помогает при ядовитых укусах, хронической головной боли, головокружении, глухоте, эпилепсии, апоплексии, тусклости взгляда, потери голоса, астме, кашле всех видов, кровотечении, сдавленности дыхания, коликах, разлитии желчи, тяжелой хандре, болезненном мочеиспускании, лихорадках, водянке, проказе, болезнях, которым подвергаются женщины, меланхолии и всех морах.
Хотя эту цитату можно рассматривать как пример древней медицины, аналгетическое (обезболивающее) свойство опиума действительно имеет место при лечении многих заболеваний. Опиаты подавляют кашель и способствуют нормализации стула, в добавлении к своему аналгетическому действию, и активно используются в современной медицине.
Использование опиума в медицине и для развлекательных целей было широко распространено среди мусульман на Ближнем Востоке. Возможно, это произошло из-за того, что запрещения Корана на потребление алкоголя и некоторых других наркотиков не включает в себя употребление опиатов. В настоящее время среди мусульман использование опиатов менее наказуемо, чем употребления алкоголя. Арабские торговцы привезли опиум в Индию и Китай в IX веке, и именно в Китае распространилась практика курения опиума. Зависимость от опиума в Китае была определена как проблема вместе с первым эдиктом против опиума, который был издан в 1729 году. К тому времени в Китае было уже так много опиумных наркоманов, что потребность в наркотиках оставалась очень высокой. Вопреки запрещению на импорт опиума в Китай, англичане продолжали обменивать индийский опиум на китайский чай, и это послужило причиной опиумных войн между Китаем и Великобританией в середине XIX века (см. Главу 1).
Зависимость от опиума была серьезной проблемой в Китае к началу XIX века, но она еще не стала проблемой для Европы и Америки. Хотя опиум был широко доступен в форме лауданума, напитков, содержащих опиум, и множества мощных медикаментов, он почти всегда принимался перорально, гораздо реже его курили. Он использовался главным образом для медицинских целей. В течении столетия было сделано множество открытий, которые поставили перед западным обществом проблему зависимости от опиума. В Европе и США в XIX веке препараты опиума были легко доступны и абсолютно законны. Возможно, широкое распространение опиума в немедицинских целях было только делом времени. Удовольствия, связанные с употреблением опиума, стали известны широкой публике в связи с книгой английского поэта Томаса де Куинси "Исповедь человека, употребляющего опиум", опубликованной в 1822 году. Книга де Куинси превозносила действие опиума и включала несколько, ставших известными, цитат, например, вот эту: "...ты владеешь ключами от рая, о, неуловимый и всемогущий опиум!". На западе не сразу поняли, что пероральное употребление опиума вызывает такую же зависимость, как и курение его, но по мере того, как употребление опиума, сопровождающееся книгами, подобными книге де Куинси, распространялось все шире, опиум уже не рассматривался как лекарственное средство. К концу XIX века употребление опиума было широко распространено в обществе и затронуло таких именитых литературных и научных деятелей, как Элизабетт Баррет Браунинг, Самуэль Колридж, Уильям Халстед, Вальтер Скотт и Перси Шелли, если ограничиться упоминанием лишь некоторых имен. Становилось ясно, что опиумная зависимость не была ограничена пределами Китая.
Открытия фармакологии прибавили проблем. В 1803 году немецкий фармацевт Сертурнер научился выделять морфин из опиума. Морфин является основным активным химическом веществом в опиуме (кодеин - это другой опиат, найденный в опиуме), он в 10 раз сильнее опиума-сырца. Сертурнер экспериментировал с морфином и был так впечатлен блаженным сонливым состоянием, которое он вызывал, что назвал его по имени греческого бога сна Морфия. Морфий стал широко распространен в середине XIX века, а открытие шприца сделало инъекции морфина популярными и открыло проблему зависимости от наркотиков в Европе и Соединенных Штатах. Подкожно вводимый морфин, обладая быстрым и сильным обезболивающим действием, становится главным средством при лечении тяжелых ранений. Однако, отвыкание от морфина становится более трудным, чем излечение раны. Зависимость от морфина была так широко распространена среди солдат с обоих сторон во время Гражданской войны в США, что это часто называли "солдатской болезнью". В 1874 году британский химик Олдер Райт опубликовал отчет об экспериментах по производству нового химического соединения, основанного на преобразовании морфина, диацетилморфина. Открытие Райта оставалось без внимания до 1898 года, когда великий немецкий фармацевт Генрих Дрезер (который открыл аспирин) заново открыл это химическое соединение и заметил, что оно в 10 раз сильнее морфина. Поскольку новое соединение было столь мощным, его восприняли как новое лекарство с "героическими" возможностями и назвали его героином. Героин немедленно начали использовать для облегчения кашля и в качестве обезболивающего. До тех пор, пока через много лет не выяснилось, что героин вызывает еще более мощную зависимость, чем морфин.
Использование опиатов в XX веке
Возрастающее сознание опасности и глубокой зависимости от опиатов привело к нескольким изменениям в законодательстве. Кульминацией этого в США был акт Гаррисона 1914 года. Безусловно, Акт не уничтожил полностью немедицинское использование опиатов, а, в действительности, дал начало развитию преступности, связанной с наркотиками в США. Нелегальное использование опиатов означало контрабанду опиума и героина в страну, повышение цен на них и изменение типа личности, употребляющей опиаты. Акт Гаррисона давал контроль над опиатами врачам, и решение о том, действительно ли зависящий от опиатов человек нуждается в опиатах, оказалось целиком в их руках. Законодательные поправки сначала предписывали врачам не выписывать опиат до тех пор, пока не будет наблюдаться уменьшение дозы наркотика с течением времени (1915), потом что опиаты не следует выписывать зависимым от них (1917) и дальше - что героин не следует выписывать никому (1924). Законные пути получения наркотиков теперь оказались перекрыты для многих наркоманов, в результате чего они обратились к растущему черному рынку.
Со времени Акта Гаррисона произошло много изменений в использовании опиатов. Важнейшие изменения демонстрирует демография использования опиатов. До Акта Гаррисона привыкание к опиатам встречалось во всех классах. Богатая женщина среднего возраста спокойно могла стать наркоманкой как и любой другой человек, но она привыкла употреблять лауданум, продающийся в аптеке по соседству. Когда опиаты стали вне закона, их употребление сосредоточилось в больших городах, где доставкой наркотиков занимались организованные преступные группировки. Кроме того, употребляющие наркотики стали моложе и менее образованны и принадлежали к низшим социальным слоям. Такая ситуация сохранилась и по сей день. В конце концов, мощный героин стал основным выбором наркомана. Хотя употребление опиатов было широко распространено среди американских солдат, участвующих в войне во Вьетнаме, это не сильно изменило демографическую ситуацию среди употребляющих опиаты. По данным текущих исследований, студенты высших учебных заведений употребляют героин и другие опиаты относительно нечасто. К примеру, меньше чем 1% выпускников американских высших учебных заведений сообщают об употреблении героина в течении последних 10 лет. Хотя в настоящее время для облегчения боли выписывается много различных опиатов и, разумеется, некоторые употребляющие их становятся зависимыми, главная проблема с опиатами в США сегодня - это распространение героина, имеющее место преимущественно в провинциальных городах.