Страница:
Кроме указанных функций, моноамины тесно связаны с настроением и эмоциональными расстройствами. Открытие веществ, влияющих на моноамины, произвело революцию в психиатрии. Есть убедительные доказательства того, что тяжелые клинические случаи депрессии связаны с биологическими нарушениями. Согласно новейшим теориям, клиническая депрессия возникает из-за изменения уровня моноаминов, в особенности норадреналина и серотонина. Это подтверждается еще и тем обстоятельством, что наркотики, уничтожающие моноамины, вызывают депрессию. Как мы уже говорили, резерпин вызывает течь в пузырьках нервных окончаний и последующее уничтожение нейромедиаторов, в результате чего в организме возникает нехватка моноаминов. Лекарства, применяющиеся при лечении депрессии, заметно увеличивают выработку норадреналина и серотонина.
Моноамины, и в особенности дофамин, также составляют биохимическую основу возникновения другого серьезного психического заболевания - шизофрении. При ней происходит почти полная потеря связи с реальностью, проявляющаяся в обманах чувств, галлюцинациях, нарушенных эмоциональных реакциях и выпадении из общественных связей. Доказано, что эти симптомы вызваны повышенной активностью моноаминов. Вопервых, все лекарства, применяющиеся при лечении шизофрении, блокируют моноамины. Существует очень тесная связь между силой лечебного действия препарата и его способностью блокировать рецепторы дофамина. Кроме того, соединения, неспособные на это, как правило не снимают симптомы шизофрении, даже если обладают всеми другими свойствами, присущими эффективным лекарствам. Еще одно интересное доказательство: наркотики-стимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, усиливают дофаминергическую активность мозга. Хотя маленькие или умеренные дозы этих стимуляторов улучшают настроение, их передозировка часто ведет к параноидальным расстройствам и потере связи с реальностью, которая почти в точности повторяет симптомы шизофрении. Когда действие наркотика ослабевает и дофаминергическая активность приходит в норму, такие симптомы исчезают. Это опять свидетельствует о связи повышенной дофаминергической активности и шизофрении.
Другие нейромедиаторы
Долгое время четыре приведенных выше нейромедиатора считались единственными главными веществами, действующими в процессе передачи нервных импульсов. Но с развитием более сложных исследовательских технологий стало ясно, что нас ждет открытие еще очень многих нейромедиаторов.
В конце семидесятых годов в мозговой ткани млекопитающих были обнаружены вещества, по своим химическим свойствам сходные с опиатами. Из-за этого сходства они были названы эндорфинами (сокращение от термина "эндогенный морфий"). Их функции в организме разнообразны и пока до конца не ясны, но несомненно, что эти вещества способствуют снятию болевых ощущений. Подробное описание эндорфинов смотрите в Главе 9.
Еще один важный нейромедиатор - гамма-аминомасляная кислота (GABA). В тканях головного мозга ее содержится гораздо больше, чем других известных нейромедиаторов, и действует она несколько иначе. Аналогия ключа и замка по-прежнему работает, но GABA, попадая в рецептор, не открывает, а закрывает замок, то есть не возбуждает нейрон, а напротив, препятствует этому. Поэтому ее обычно называют подавляющим нейромедиатором (хотя и другие нейромедиаторы могут в определенных синапсах выступать в этом качестве). Если активизирован GABA-ергический рецептор нейрона, то для того, чтобы нейрон возбудился, нужно очень большое количество соответствующих нейромедиаторов. Сейчас известно много наркотиков, действующих подобно GABA. Это классические депрессанты: барбитураты, транквилизаторы типа диазепама (Valium) и хлордиазепоксида (Librium) и алкоголь.
Нервная система
После рассмотрения мельчайших частей нервной системы и действия наркотиков на уровне нейрона рассмотрим всю нервную систему в целом. Ее структура изображена на рисунке 3-3. В ней есть два принципиально разных отдела: центральная нервная система и периферическая нервная система. В центральную нервную систему входят головной и спинной мозг. Все нервные ткани за их пределами относятся к периферической нервной системе. В нее входят нервы (связки аксонов), передающие информацию от органов чувств в мозг (сенсорные нервы) и от мозга в мышцы (двигательные нервы).
Вегетативная нервная система
Кроме нервных окончаний, в составе периферийной нервной системы есть важная регулирующая система, называемая вегетативной нервной системой. Она регулирует автоматические реакции, и в свою очередь делится на две части. Симпатическая ветвь вегетативной нервной системы активизируется в период эмоционального подъема выделением из специальных желез адреналина и норадреналина. Она отвечает за различные физиологические изменения, сопровождающие мгновенные подсознательные реакции: увеличение давления, учащение пульса и дыхания, расширение зрачков, выделение пота, сухость во рту, изменение движения крови в организме (она отливает от внутренних органов и приливает к мозгу и крупным мышцам). Многие психоактивные вещества вызывают такие же изменения в организме. Такие вещества называются симпатомиметиками, и в их число входят кокаин, амфетамины и некоторые галлюциногены типа LSD. Другие вещества блокируют определенный вид норадреналиновых рецепторов симпатической нервной системы, так называемые бета-рецепторы. Они регулируют кровяное давление. Вещества, называемые бета-блокерами, (к которым относится пропранолол) широко используются при лечении гипертонии.
Вторая, парасимпатическая ветвь вегетативной нервной системы связана с действиями, противоположными симпатическим. Она снижает пульс, кровяное давление и т.д. В отличие от симпатических нейронов, синапсы нейронов этой системы в основном холинергические. Вещества, действующие напрямую на парасимпатическую нервную систему, как правило, очень токсичны. Например, нервнопаралитические газы зорин и зоман связывают ацетилхолинэстеразу, что ведет к чрезмерной активности этой ветви нервной системы. Результатом бывает смерть от удушья или остановки сердца.
Мозг
Это, разумеется, важнейший орган нервной системы. Он покрыт твердой оболочкой (менингом) и плавает внутри черепа в так называемой цереброспинальной жидкости. Хотя человеческий мозг весит в среднем менее двух килограммов, он представляет собой исключительно сложный орган.
Мозг содержит многие миллиарды нейронов. Благодаря сложным переплетениям аксонов, каждый нейрон связан с несколькими тысячами других. Сложность этих переплетений настолько велика, что иногда выходит за пределы нашего понимания. Несмотря на это, исследования самого сложного органа в человеческом организме ведутся и приносят плоды. Плодотворный подход к изучению мозга - рассмотреть его по частям и выяснить специфические функции каждой из них.
Основные части мозга - задний мозг, средний мозг и передний мозг. На рисунке 3-5 показано их расположение относительно друг друга. Если идти от спинного мозга вверх, то первым на нашем пути окажется задний мозг.
Задний мозг
Основные составляющие заднего мозга - продолговатый мозг, мост и мозжечок. Продолговатый мозг расположен в месте соединения головного мозга со спинным и в сущности является продолжением спинного мозга. Он регулирует такие исключительно важные функции организма, как дыхание, сердцебиение, кровяное давление, пищеварение, глотание и рвоту. Нарушение работы продолговатого мозга очень опасно, и принимая наркотики, Бездействующие на продолговатый мозг, человек ставит под вопрос свою жизнь. Когда содержание токсичных веществ в продолговатом мозгу сильно повышается, включается рвотный центр, чтобы очистить организм. Поэтому при сильном опьянении людей часто тошнит. Далее в заднем мозге расположен мост. Он обеспечивает подготовку для передачи импульсов по спинному мозгу, и кроме того частично отвечает за сон и бодрствование. По продолговатому мозгу и мосту проходит особый путь импульсов (на рисунке 3-5 не показанный), известный как ретикулярная формация. Он очень важен для бдительности и бодрствования. Очевидно, вещества, вызывающие сон (барбитураты и транквилизаторы), действуют именно на этот участок мозга.
Третья главная часть заднего мозга - мозжечок. Он имеет очень сложное строение, состоит из нескольких миллиардов нейронов. Основная его задача - регулировать движения частей тела. Механизм действия мозжечка нам практически непонятен, известно только, что он согласовывает самые разные телодвижения, речь и сохраняет равновесие. Наркотики, вызывающие несогласованность движений и потерю равновесия (например, алкоголь), влияют на мозжечок.
Средний мозг
Он состоит из двух маленьких образований: внутренние холмики и внешние холмики. Внутренние холмики - это части системы слуха, они локализуют в пространстве источник звука. Внешние холмики делают то же самое со зрительными раздражителями. Локализация объектов и передача сообщений о них - главные функции этих частей мозга. Распознавание и интерпретация зрительных и слуховых раздражителей происходят где-то в другой части мозга.
Передний мозг
Таламус и Гипоталамус. С точки зрения изучения воздействия наркотиков, для нас важнее всего передний мозг, в который входят таламус, гипоталамус и некоторые другие образования, в частности, кора головного мозга (см. рис. 3-5). Таламус часто называют ретрансляционной станцией, так как он получает все исходные импульсы от органов чувств и передает эту информацию соответствующим частям мозга. Гипоталамус - основной орган, регулирующий поведение. Очевидно, разные его части отвечают за еду, питье, температуру тела, агрессию и сексуальное поведение. Определить точное назначение определенной части мозга очень трудно, и иногда мы получаем противоречивые данные. Главные способы изучения частей мозга повреждение и стимуляция. Хирургическим способом повреждается некоторый участок мозга подопытного животного. После того, как животное оправится от операции, наблюдаются изменения в его поведении, которые соотносятся с поврежденным участком мозга. Например, повреждение одной части гипоталамуса приводит к тому, что животное перестает есть, а в результате операции на другом участке у животного неестественно увеличивается аппетит, что ведет даже к ожирению. Таким образом, мы видим, что в гипоталамусе есть по крайней мере два участка, отвечающих за прием пищи: один регулирует чувство насыщения, другой - чувство голода. Электростимуляция участков мозга, как правило, дает эффект, противоположный повреждению.
Повреждение или стимуляция определенных участков мозга распространяется и за их пределы, так что воздействие может затрагивать целые каналы передачи нервных импульсов. Поэтому лучше говорить не о центрах голода, а о каналах передачи соответствующих импульсов. Впрочем, даже такой подход может быть упрощенным, потому что некоторые исследователи заметили, что по таким каналам может передаваться не только информация о голоде. Так, они влияют еще и на координацию движений, вкусовые ощущения и на многое другое. Но как бы то ни было, все исследователи сходятся на том, что гипоталамус играет важную роль в контроле над голодом, жаждой и другими основными ощущениями.
Центр наслаждения в головном мозге Несмотря на указанные трудности, электростимуляция участков мозга явилась основой одного из самых значительных открытий в исследованиях связи между мозгом, поведением и наркотиками. В 1950-ых годах психолог Джеймс Олдс работал с мозгом крысы, имплантируя электроды в различные его участки и изучая последствие их стимуляции. При электрической стимуляции определенных участков мозга крыса, казалось, испытывала удовольствие. Вот как Олдс описывает свое открытие:
Когда животное заходило в определенный угол клетки, я давал ему короткий разряд электрического тока. Но животное не убегало прочь из угла, а наоборот, возвращалось туда после короткого отступления, вызванного шоком от первой стимуляции. После второй стимуляции период отступления был еще короче. Ко времени третьего электрического разряда крыса не выходила из угла.
Проводя дальнейшие исследования, Олдс и его коллега Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определенные участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить даже нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию электротоком, Некоторые нейроны срединного узла выходят за его пределы и связывают его с боковой частью гипоталамуса. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируется "центр наслаждения". Очевидно, этот участок мозга является конечным пунктом каналов, по которым проходит информация о желании наслаждения и о его получении. Соответственно, для понимания свойств наркотиков вызывать чувство наслаждения надо изучить этот участок мозга. Один из главных каналов передачи нервных импульсов в срединном узле дофаминный, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное со свойством наркотиков доставлять удовольствие, - дофамин. В пользу этого говорит успех следующего эксперимента. Крысы научились нажимать рычаг, который обеспечивает подачу кокаина через миниатюрную пипетку, вживленную в срединный узел переднего мозга. Таким образом, люди, употребляющие кокаин, изменяют химические процессы, происходящие в системе контроля над наслаждением.
В структуру переднего мозга входят еще три сложных органа: лимбическая система, базальные ганглии и кора головного мозга. Эти органы формируют такие, присущие только человеку, сферы мыслительной деятельности, как память, логика, речь, планирование и рассуждение.
Лимбическая система. Это несколько органов, расположенных внутри переднего мозга. Один из них, амидал, отвечает за определенные виды агрессии. Другой важный орган лимбической системы гиппокамп (морской конек), является важной частью системы памяти. Люди, у которых поврежден гиппокамп, помнят все, случившееся с ними до повреждения, но неспособны запоминать новую информацию. Злоупотребление алкоголем в сочетании с плохим питанием ведет к серьезному психическому расстройству, известному как синдром Корсакова. У больных, страдающих этим заболеванием (обычно это алкоголики из низов общества), наблюдается именно такое расстройство памяти, которое связано с повреждением гиппокампа.
Ганглий. Одна из причин болезни Паркинсона - повреждение ганглия, а именно вырождение особой группы нервных клеток, так называемой "черной субстанции". Эти клетки производят для ганглия дофамин, и с их вырождением все меньше и меньше дофамина участвует в процессе передачи нервных импульсов. Что интересно, болезнь Паркинсона не возникает до тех пор, пока неповрежденными остаются хотя бы 20% клеток черной субстанции.
Кора головного мозга. На рис. 3-4 показаны доли коры головного мозга. Затылочная доля связана со зрением и воспринимает сигналы, поступающие от глазного нерва. Височная доля играет важную роль в обработке слуховых ощущений и, по-видимому, управляет механизмами речи. Повреждение левой височной доли вызывает серьезное ухудшение речевых способностей (по крайней мере, если человек - правша). Повреждение правой височной доли часто сказывается на эмоциональных реакциях. У левшей правая височная доля отвечает за речь, а левая - за эмоции. Лобная доля управляет движениями и равновесием, а так же связана с эмоциональной и умственной сферой и личными особенностями характера. Теменная доля анализирует импульсы от органов осязания.
"Дизайнерские" наркотики и мозг
Переделанные, или "дизайнерские" наркотики - синтетические вещества, полученные путем незначительного изменения химической структуры уже известного наркотика. Если наркотик сохранит способность воздействовать на рецепторы, он будет по-прежнему оказывать желаемое действие, но при этом не будет запрещен законом. Иначе говоря, специалист-химик может слегка изменить молекулу героина и получить новый наркотик с теми же свойствами. И преследовать распространение этого нового соединения по закону будет невозможно. (Впрочем, в 1986 г. в США был принят закон, изменивший такое положение дел.) Переделанные наркотики уменьшают риск при их продаже, но не при употреблении. Не так давно в Калифорнии подпольная химическая лаборатория начала производить переделанный героин, так называемый МРРР. Из-за неправильной технологии изготовления, вместо героина МРРР получилось токсичное вещество МРМР. Это выяснилось после того, как несколько молодых наркоманов попали в больницу с полным параличом. Поначалу причина этой эпидемии паралича была полнейшей загадкой. Симптомы сильно напоминали болезнь Паркинсона. Но этой болезни подвержены лишь пожилые люди. Решить проблему помогла гениальная догадка врача по имени Уильям Лэнгстон. Он применил для лечения парализованных наркоманов препарат L-дофа. Его применение вернуло пациентам хотя бы способность разговаривать. После чего выяснилось, что они стали жертвами неудачно переделанного героина.
Исследования показали, что МРТР действует избирательно, и главный объект его воздействия - черная субстанция. Он вызывает быстрое ее разрушение, и эта потеря почти невосполнима. Впрочем, лечение жертв МРТР показало, что препарат L-дофа способен восстанавливать часть клеток черной субстанции.
Необходимо помнить два важных обстоятельства. Во-первых, очевидна огромная опасность, связанная с употреблением переделанных наркотиков. Поскольку они не проверены на животных и не исследованы в лабораториях медицинских центров, употребляющий их человек сильно рискует. Во-вторых, могут отсутствовать явные симптомы повреждения мозга. У многих людей, принявших МРТР всего раз или два в жизни, сейчас не наблюдается никаких симптомов болезни Паркинсона. Тем не менее, частичное разрушение черной субстанции наверняка произошло. В процессе старения организма его клетки будут разрушаться дальше, а это увеличивает риск того, что и за однократный прием МРТР такие люди поплатятся болезнью Паркинсона.
Глава 4 Основы фармакологии
Цель этой главы - рассказать о главных принципах и методах фармакологии, которые важны для описания и оценки любых наркотиков. Здесь будет рассказано о том, что испытывает человек, принимающий наркотики.
Эффект конкретного наркотика - результат сложного взаимодействия разных факторов. Значимость одного фактора или одной их группы факторов для создания определенного эффекта можно определить, только определив влияние других факторов. Звучит довольно сложно, но еще сложнее воплотить это на практике. Чтобы оценить вклад отдельного фактора в производимый наркотический эффект и формирование определенного ощущения, исследователь должен понять или, по крайней мере, проконтролировать воздействие других присутствующих факторов.
Мы постараемся проследить от начала до конца весь путь воздействия наркотика, представив его логичным и четко направленным. На самом деле он не всегда таков, и не только потому, что многие факторы, определяющие конечный эффект, взаимозависимы, но и потому, что между ними иногда существует обратная связь. Например, принимается и абсорбируется в кровь большое количество наркотика. Наркотик вместе с кровью поступает в ту часть организма, влияние на которую он оказывает (распространение). Однако в некоторых случаях под влиянием большой дозы наркотика организм замедляет абсорбцию наркотика или ускоряет процессы метаболизма, чтобы защититься от отравления. Таким образом распространение наркотика включает механизм обратной связи: организм "возвращает" информацию о ней своим регуляторам абсорбции и метаболизма, чтобы они приняли меры к понижению концентрации наркотика в крови.
Описание всех возможных замкнутых кругов обратной связи слишком отяготит обсуждение. Поэтому мы будем рассматривать воздействие наркотика и определяющие его факторы так, как если бы все процессы протекали линейно. Их схема дана в таблице 4-1. На каждой "ступеньке" этой таблицы действуют, по меньшей мере, два фактора. К концу этой главы вы поймете, насколько сложен механизм ощущений, которые испытывает человек при употреблении наркотиков.
Таблица 4-1 Шаги к наркотическому эффекту
1. Наркотика определенной химической структуры
2. Отмеряется определенное количество. Затем
3. Он вводится в организм одним из нескольких возможных способов.
4. Абсорбируется в кровь и переносится к определенному органу (или органам), чтобы
5. Добиться определенного фармакологического воздействия.
6. Но в человеке, эффект, производимый наркотиком, зависит не только от его химических свойств и вызываемых физиологических изменений,
7. Но также от индивидуальных характеристик человека, таких как генетическая карта, пол, возраст, особенности характера и толерантность к наркотикам.
8. На действие наркотика могут также влиять обстоятельства, в которых он принимается, и окружающая обстановка.
9. Составляющие 1-4 и 6-8 вместе производят конкретный наркотический эффект.
Для фармаколога существует две отрасли фармакологии - фармакокинетика и фармакодинамика. Первая занимается вопросами изучением абсорбции наркотика, его переноса, биотрансформации и выведения из организма. Именно от абсорбции и переноса наркотика зависит, какая его часть попадет в орган, на который он влияет, и, соответственно, каков будет эффект. Поэтому абсорбция и перенос составляют основные факторы действия наркотика. Попав в организм, наркотики не остаются там навсегда. В этой главе будет рассмотрено и то, как организм избавляется от наркотика. Знать механизмы выведения веществ из организма необходимо для того, чтобы знать какое действие будет оказывать наркотик спустя определенное время после попадания в организм.
Фармакокинетику можно назвать транспортным средством для фармакодинамики, которая изучает биохимическое и физиологическое действие наркотиков и его механизм. Механизмы воздействия на нервную систему уже были рассмотрены в предыдущей главе. В этой главе будет сделан акцент на свойствах наркотиков и частей организма, которые влияют на вызываемый наркотиками эффект. Важные в этом отношении индивидуальные характеристики людей (составляющая 7 в таблице 4-1) и обстоятельства, в которых принимаются наркотики, будут темой следующей главы.
Фармакокинетика
Начнем обзор фармакокинетики с того, как определяется нужное количество вещества и как он может вводиться в организм. Количество вещества и химическая активность организма - важные составляющие наркотического эффекта.
Доза наркотика
Как отмечалось в Главе 2, самое главное, от чего зависит эффект вещества, попадающего в организм - его количество (это составляющие 1 и 2 в таблице 4-1). Фармакологами доза определяется исходя из веса человека, потому что в организме более крупного человека содержится больше жидкости, чем в организме менее крупного. Следовательно, если два таких человека примут одно и тоже количество наркотика, то его концентрация будет ниже в организме (и, соответственно, в том органе, на который это вещество действует) более крупного человека. Чем больше содержание наркотика в той или иной части организма, тем, как правило, сильнее действие. Поэтому количество принимаемого вещества должно быть точно рассчитано исходя из веса человека.
Сначала определяется нужная доза лекарства в миллиграммах на килограмм веса человека. Затем взвешивается пациент. Далее уже легко рассчитать нужную дозу для этого человека. Например, если нужная доза составляет 0,8 мг/кг, человек весит 80 кг, то ему нужно дать 0,8 х 80 = 6,4 мг препарата.
Способы приема
В фармакологии выражение "способ приема" означает то, как именно вещество попадает в организм. От способа приема в большой степени зависит сила действия вещества (составляющая 3 таблицы 4-1). В этом разделе мы обсудим восемь способов. Это пять наиболее привычных: прием через рот, инъекция (включает три вида - подкожная, внутривенная и внутримышечная) и ингаляция. Три других важных способа - интранасальный (вдыхание), сублингвальный (помещение под язык) и трансдермальный (через кожу).
Перорально. Глотание, наверное, самый привычный способ приема лекарств. Такие лекарства бывают в виде пилюль, капсул, порошков, жидкостей. Это самые разнообразные лекарства от головной боли, сиропы от кашля, таблетки от простуды и т.д., которые есть в каждой аптеке. Практически все самые доступные медикаменты принимаются через рот Это самый безопасный, удобный и экономичный способ приема лекарств.
Моноамины, и в особенности дофамин, также составляют биохимическую основу возникновения другого серьезного психического заболевания - шизофрении. При ней происходит почти полная потеря связи с реальностью, проявляющаяся в обманах чувств, галлюцинациях, нарушенных эмоциональных реакциях и выпадении из общественных связей. Доказано, что эти симптомы вызваны повышенной активностью моноаминов. Вопервых, все лекарства, применяющиеся при лечении шизофрении, блокируют моноамины. Существует очень тесная связь между силой лечебного действия препарата и его способностью блокировать рецепторы дофамина. Кроме того, соединения, неспособные на это, как правило не снимают симптомы шизофрении, даже если обладают всеми другими свойствами, присущими эффективным лекарствам. Еще одно интересное доказательство: наркотики-стимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, усиливают дофаминергическую активность мозга. Хотя маленькие или умеренные дозы этих стимуляторов улучшают настроение, их передозировка часто ведет к параноидальным расстройствам и потере связи с реальностью, которая почти в точности повторяет симптомы шизофрении. Когда действие наркотика ослабевает и дофаминергическая активность приходит в норму, такие симптомы исчезают. Это опять свидетельствует о связи повышенной дофаминергической активности и шизофрении.
Другие нейромедиаторы
Долгое время четыре приведенных выше нейромедиатора считались единственными главными веществами, действующими в процессе передачи нервных импульсов. Но с развитием более сложных исследовательских технологий стало ясно, что нас ждет открытие еще очень многих нейромедиаторов.
В конце семидесятых годов в мозговой ткани млекопитающих были обнаружены вещества, по своим химическим свойствам сходные с опиатами. Из-за этого сходства они были названы эндорфинами (сокращение от термина "эндогенный морфий"). Их функции в организме разнообразны и пока до конца не ясны, но несомненно, что эти вещества способствуют снятию болевых ощущений. Подробное описание эндорфинов смотрите в Главе 9.
Еще один важный нейромедиатор - гамма-аминомасляная кислота (GABA). В тканях головного мозга ее содержится гораздо больше, чем других известных нейромедиаторов, и действует она несколько иначе. Аналогия ключа и замка по-прежнему работает, но GABA, попадая в рецептор, не открывает, а закрывает замок, то есть не возбуждает нейрон, а напротив, препятствует этому. Поэтому ее обычно называют подавляющим нейромедиатором (хотя и другие нейромедиаторы могут в определенных синапсах выступать в этом качестве). Если активизирован GABA-ергический рецептор нейрона, то для того, чтобы нейрон возбудился, нужно очень большое количество соответствующих нейромедиаторов. Сейчас известно много наркотиков, действующих подобно GABA. Это классические депрессанты: барбитураты, транквилизаторы типа диазепама (Valium) и хлордиазепоксида (Librium) и алкоголь.
Нервная система
После рассмотрения мельчайших частей нервной системы и действия наркотиков на уровне нейрона рассмотрим всю нервную систему в целом. Ее структура изображена на рисунке 3-3. В ней есть два принципиально разных отдела: центральная нервная система и периферическая нервная система. В центральную нервную систему входят головной и спинной мозг. Все нервные ткани за их пределами относятся к периферической нервной системе. В нее входят нервы (связки аксонов), передающие информацию от органов чувств в мозг (сенсорные нервы) и от мозга в мышцы (двигательные нервы).
Вегетативная нервная система
Кроме нервных окончаний, в составе периферийной нервной системы есть важная регулирующая система, называемая вегетативной нервной системой. Она регулирует автоматические реакции, и в свою очередь делится на две части. Симпатическая ветвь вегетативной нервной системы активизируется в период эмоционального подъема выделением из специальных желез адреналина и норадреналина. Она отвечает за различные физиологические изменения, сопровождающие мгновенные подсознательные реакции: увеличение давления, учащение пульса и дыхания, расширение зрачков, выделение пота, сухость во рту, изменение движения крови в организме (она отливает от внутренних органов и приливает к мозгу и крупным мышцам). Многие психоактивные вещества вызывают такие же изменения в организме. Такие вещества называются симпатомиметиками, и в их число входят кокаин, амфетамины и некоторые галлюциногены типа LSD. Другие вещества блокируют определенный вид норадреналиновых рецепторов симпатической нервной системы, так называемые бета-рецепторы. Они регулируют кровяное давление. Вещества, называемые бета-блокерами, (к которым относится пропранолол) широко используются при лечении гипертонии.
Вторая, парасимпатическая ветвь вегетативной нервной системы связана с действиями, противоположными симпатическим. Она снижает пульс, кровяное давление и т.д. В отличие от симпатических нейронов, синапсы нейронов этой системы в основном холинергические. Вещества, действующие напрямую на парасимпатическую нервную систему, как правило, очень токсичны. Например, нервнопаралитические газы зорин и зоман связывают ацетилхолинэстеразу, что ведет к чрезмерной активности этой ветви нервной системы. Результатом бывает смерть от удушья или остановки сердца.
Мозг
Это, разумеется, важнейший орган нервной системы. Он покрыт твердой оболочкой (менингом) и плавает внутри черепа в так называемой цереброспинальной жидкости. Хотя человеческий мозг весит в среднем менее двух килограммов, он представляет собой исключительно сложный орган.
Мозг содержит многие миллиарды нейронов. Благодаря сложным переплетениям аксонов, каждый нейрон связан с несколькими тысячами других. Сложность этих переплетений настолько велика, что иногда выходит за пределы нашего понимания. Несмотря на это, исследования самого сложного органа в человеческом организме ведутся и приносят плоды. Плодотворный подход к изучению мозга - рассмотреть его по частям и выяснить специфические функции каждой из них.
Основные части мозга - задний мозг, средний мозг и передний мозг. На рисунке 3-5 показано их расположение относительно друг друга. Если идти от спинного мозга вверх, то первым на нашем пути окажется задний мозг.
Задний мозг
Основные составляющие заднего мозга - продолговатый мозг, мост и мозжечок. Продолговатый мозг расположен в месте соединения головного мозга со спинным и в сущности является продолжением спинного мозга. Он регулирует такие исключительно важные функции организма, как дыхание, сердцебиение, кровяное давление, пищеварение, глотание и рвоту. Нарушение работы продолговатого мозга очень опасно, и принимая наркотики, Бездействующие на продолговатый мозг, человек ставит под вопрос свою жизнь. Когда содержание токсичных веществ в продолговатом мозгу сильно повышается, включается рвотный центр, чтобы очистить организм. Поэтому при сильном опьянении людей часто тошнит. Далее в заднем мозге расположен мост. Он обеспечивает подготовку для передачи импульсов по спинному мозгу, и кроме того частично отвечает за сон и бодрствование. По продолговатому мозгу и мосту проходит особый путь импульсов (на рисунке 3-5 не показанный), известный как ретикулярная формация. Он очень важен для бдительности и бодрствования. Очевидно, вещества, вызывающие сон (барбитураты и транквилизаторы), действуют именно на этот участок мозга.
Третья главная часть заднего мозга - мозжечок. Он имеет очень сложное строение, состоит из нескольких миллиардов нейронов. Основная его задача - регулировать движения частей тела. Механизм действия мозжечка нам практически непонятен, известно только, что он согласовывает самые разные телодвижения, речь и сохраняет равновесие. Наркотики, вызывающие несогласованность движений и потерю равновесия (например, алкоголь), влияют на мозжечок.
Средний мозг
Он состоит из двух маленьких образований: внутренние холмики и внешние холмики. Внутренние холмики - это части системы слуха, они локализуют в пространстве источник звука. Внешние холмики делают то же самое со зрительными раздражителями. Локализация объектов и передача сообщений о них - главные функции этих частей мозга. Распознавание и интерпретация зрительных и слуховых раздражителей происходят где-то в другой части мозга.
Передний мозг
Таламус и Гипоталамус. С точки зрения изучения воздействия наркотиков, для нас важнее всего передний мозг, в который входят таламус, гипоталамус и некоторые другие образования, в частности, кора головного мозга (см. рис. 3-5). Таламус часто называют ретрансляционной станцией, так как он получает все исходные импульсы от органов чувств и передает эту информацию соответствующим частям мозга. Гипоталамус - основной орган, регулирующий поведение. Очевидно, разные его части отвечают за еду, питье, температуру тела, агрессию и сексуальное поведение. Определить точное назначение определенной части мозга очень трудно, и иногда мы получаем противоречивые данные. Главные способы изучения частей мозга повреждение и стимуляция. Хирургическим способом повреждается некоторый участок мозга подопытного животного. После того, как животное оправится от операции, наблюдаются изменения в его поведении, которые соотносятся с поврежденным участком мозга. Например, повреждение одной части гипоталамуса приводит к тому, что животное перестает есть, а в результате операции на другом участке у животного неестественно увеличивается аппетит, что ведет даже к ожирению. Таким образом, мы видим, что в гипоталамусе есть по крайней мере два участка, отвечающих за прием пищи: один регулирует чувство насыщения, другой - чувство голода. Электростимуляция участков мозга, как правило, дает эффект, противоположный повреждению.
Повреждение или стимуляция определенных участков мозга распространяется и за их пределы, так что воздействие может затрагивать целые каналы передачи нервных импульсов. Поэтому лучше говорить не о центрах голода, а о каналах передачи соответствующих импульсов. Впрочем, даже такой подход может быть упрощенным, потому что некоторые исследователи заметили, что по таким каналам может передаваться не только информация о голоде. Так, они влияют еще и на координацию движений, вкусовые ощущения и на многое другое. Но как бы то ни было, все исследователи сходятся на том, что гипоталамус играет важную роль в контроле над голодом, жаждой и другими основными ощущениями.
Центр наслаждения в головном мозге Несмотря на указанные трудности, электростимуляция участков мозга явилась основой одного из самых значительных открытий в исследованиях связи между мозгом, поведением и наркотиками. В 1950-ых годах психолог Джеймс Олдс работал с мозгом крысы, имплантируя электроды в различные его участки и изучая последствие их стимуляции. При электрической стимуляции определенных участков мозга крыса, казалось, испытывала удовольствие. Вот как Олдс описывает свое открытие:
Когда животное заходило в определенный угол клетки, я давал ему короткий разряд электрического тока. Но животное не убегало прочь из угла, а наоборот, возвращалось туда после короткого отступления, вызванного шоком от первой стимуляции. После второй стимуляции период отступления был еще короче. Ко времени третьего электрического разряда крыса не выходила из угла.
Проводя дальнейшие исследования, Олдс и его коллега Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определенные участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить даже нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию электротоком, Некоторые нейроны срединного узла выходят за его пределы и связывают его с боковой частью гипоталамуса. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируется "центр наслаждения". Очевидно, этот участок мозга является конечным пунктом каналов, по которым проходит информация о желании наслаждения и о его получении. Соответственно, для понимания свойств наркотиков вызывать чувство наслаждения надо изучить этот участок мозга. Один из главных каналов передачи нервных импульсов в срединном узле дофаминный, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное со свойством наркотиков доставлять удовольствие, - дофамин. В пользу этого говорит успех следующего эксперимента. Крысы научились нажимать рычаг, который обеспечивает подачу кокаина через миниатюрную пипетку, вживленную в срединный узел переднего мозга. Таким образом, люди, употребляющие кокаин, изменяют химические процессы, происходящие в системе контроля над наслаждением.
В структуру переднего мозга входят еще три сложных органа: лимбическая система, базальные ганглии и кора головного мозга. Эти органы формируют такие, присущие только человеку, сферы мыслительной деятельности, как память, логика, речь, планирование и рассуждение.
Лимбическая система. Это несколько органов, расположенных внутри переднего мозга. Один из них, амидал, отвечает за определенные виды агрессии. Другой важный орган лимбической системы гиппокамп (морской конек), является важной частью системы памяти. Люди, у которых поврежден гиппокамп, помнят все, случившееся с ними до повреждения, но неспособны запоминать новую информацию. Злоупотребление алкоголем в сочетании с плохим питанием ведет к серьезному психическому расстройству, известному как синдром Корсакова. У больных, страдающих этим заболеванием (обычно это алкоголики из низов общества), наблюдается именно такое расстройство памяти, которое связано с повреждением гиппокампа.
Ганглий. Одна из причин болезни Паркинсона - повреждение ганглия, а именно вырождение особой группы нервных клеток, так называемой "черной субстанции". Эти клетки производят для ганглия дофамин, и с их вырождением все меньше и меньше дофамина участвует в процессе передачи нервных импульсов. Что интересно, болезнь Паркинсона не возникает до тех пор, пока неповрежденными остаются хотя бы 20% клеток черной субстанции.
Кора головного мозга. На рис. 3-4 показаны доли коры головного мозга. Затылочная доля связана со зрением и воспринимает сигналы, поступающие от глазного нерва. Височная доля играет важную роль в обработке слуховых ощущений и, по-видимому, управляет механизмами речи. Повреждение левой височной доли вызывает серьезное ухудшение речевых способностей (по крайней мере, если человек - правша). Повреждение правой височной доли часто сказывается на эмоциональных реакциях. У левшей правая височная доля отвечает за речь, а левая - за эмоции. Лобная доля управляет движениями и равновесием, а так же связана с эмоциональной и умственной сферой и личными особенностями характера. Теменная доля анализирует импульсы от органов осязания.
"Дизайнерские" наркотики и мозг
Переделанные, или "дизайнерские" наркотики - синтетические вещества, полученные путем незначительного изменения химической структуры уже известного наркотика. Если наркотик сохранит способность воздействовать на рецепторы, он будет по-прежнему оказывать желаемое действие, но при этом не будет запрещен законом. Иначе говоря, специалист-химик может слегка изменить молекулу героина и получить новый наркотик с теми же свойствами. И преследовать распространение этого нового соединения по закону будет невозможно. (Впрочем, в 1986 г. в США был принят закон, изменивший такое положение дел.) Переделанные наркотики уменьшают риск при их продаже, но не при употреблении. Не так давно в Калифорнии подпольная химическая лаборатория начала производить переделанный героин, так называемый МРРР. Из-за неправильной технологии изготовления, вместо героина МРРР получилось токсичное вещество МРМР. Это выяснилось после того, как несколько молодых наркоманов попали в больницу с полным параличом. Поначалу причина этой эпидемии паралича была полнейшей загадкой. Симптомы сильно напоминали болезнь Паркинсона. Но этой болезни подвержены лишь пожилые люди. Решить проблему помогла гениальная догадка врача по имени Уильям Лэнгстон. Он применил для лечения парализованных наркоманов препарат L-дофа. Его применение вернуло пациентам хотя бы способность разговаривать. После чего выяснилось, что они стали жертвами неудачно переделанного героина.
Исследования показали, что МРТР действует избирательно, и главный объект его воздействия - черная субстанция. Он вызывает быстрое ее разрушение, и эта потеря почти невосполнима. Впрочем, лечение жертв МРТР показало, что препарат L-дофа способен восстанавливать часть клеток черной субстанции.
Необходимо помнить два важных обстоятельства. Во-первых, очевидна огромная опасность, связанная с употреблением переделанных наркотиков. Поскольку они не проверены на животных и не исследованы в лабораториях медицинских центров, употребляющий их человек сильно рискует. Во-вторых, могут отсутствовать явные симптомы повреждения мозга. У многих людей, принявших МРТР всего раз или два в жизни, сейчас не наблюдается никаких симптомов болезни Паркинсона. Тем не менее, частичное разрушение черной субстанции наверняка произошло. В процессе старения организма его клетки будут разрушаться дальше, а это увеличивает риск того, что и за однократный прием МРТР такие люди поплатятся болезнью Паркинсона.
Глава 4 Основы фармакологии
Цель этой главы - рассказать о главных принципах и методах фармакологии, которые важны для описания и оценки любых наркотиков. Здесь будет рассказано о том, что испытывает человек, принимающий наркотики.
Эффект конкретного наркотика - результат сложного взаимодействия разных факторов. Значимость одного фактора или одной их группы факторов для создания определенного эффекта можно определить, только определив влияние других факторов. Звучит довольно сложно, но еще сложнее воплотить это на практике. Чтобы оценить вклад отдельного фактора в производимый наркотический эффект и формирование определенного ощущения, исследователь должен понять или, по крайней мере, проконтролировать воздействие других присутствующих факторов.
Мы постараемся проследить от начала до конца весь путь воздействия наркотика, представив его логичным и четко направленным. На самом деле он не всегда таков, и не только потому, что многие факторы, определяющие конечный эффект, взаимозависимы, но и потому, что между ними иногда существует обратная связь. Например, принимается и абсорбируется в кровь большое количество наркотика. Наркотик вместе с кровью поступает в ту часть организма, влияние на которую он оказывает (распространение). Однако в некоторых случаях под влиянием большой дозы наркотика организм замедляет абсорбцию наркотика или ускоряет процессы метаболизма, чтобы защититься от отравления. Таким образом распространение наркотика включает механизм обратной связи: организм "возвращает" информацию о ней своим регуляторам абсорбции и метаболизма, чтобы они приняли меры к понижению концентрации наркотика в крови.
Описание всех возможных замкнутых кругов обратной связи слишком отяготит обсуждение. Поэтому мы будем рассматривать воздействие наркотика и определяющие его факторы так, как если бы все процессы протекали линейно. Их схема дана в таблице 4-1. На каждой "ступеньке" этой таблицы действуют, по меньшей мере, два фактора. К концу этой главы вы поймете, насколько сложен механизм ощущений, которые испытывает человек при употреблении наркотиков.
Таблица 4-1 Шаги к наркотическому эффекту
1. Наркотика определенной химической структуры
2. Отмеряется определенное количество. Затем
3. Он вводится в организм одним из нескольких возможных способов.
4. Абсорбируется в кровь и переносится к определенному органу (или органам), чтобы
5. Добиться определенного фармакологического воздействия.
6. Но в человеке, эффект, производимый наркотиком, зависит не только от его химических свойств и вызываемых физиологических изменений,
7. Но также от индивидуальных характеристик человека, таких как генетическая карта, пол, возраст, особенности характера и толерантность к наркотикам.
8. На действие наркотика могут также влиять обстоятельства, в которых он принимается, и окружающая обстановка.
9. Составляющие 1-4 и 6-8 вместе производят конкретный наркотический эффект.
Для фармаколога существует две отрасли фармакологии - фармакокинетика и фармакодинамика. Первая занимается вопросами изучением абсорбции наркотика, его переноса, биотрансформации и выведения из организма. Именно от абсорбции и переноса наркотика зависит, какая его часть попадет в орган, на который он влияет, и, соответственно, каков будет эффект. Поэтому абсорбция и перенос составляют основные факторы действия наркотика. Попав в организм, наркотики не остаются там навсегда. В этой главе будет рассмотрено и то, как организм избавляется от наркотика. Знать механизмы выведения веществ из организма необходимо для того, чтобы знать какое действие будет оказывать наркотик спустя определенное время после попадания в организм.
Фармакокинетику можно назвать транспортным средством для фармакодинамики, которая изучает биохимическое и физиологическое действие наркотиков и его механизм. Механизмы воздействия на нервную систему уже были рассмотрены в предыдущей главе. В этой главе будет сделан акцент на свойствах наркотиков и частей организма, которые влияют на вызываемый наркотиками эффект. Важные в этом отношении индивидуальные характеристики людей (составляющая 7 в таблице 4-1) и обстоятельства, в которых принимаются наркотики, будут темой следующей главы.
Фармакокинетика
Начнем обзор фармакокинетики с того, как определяется нужное количество вещества и как он может вводиться в организм. Количество вещества и химическая активность организма - важные составляющие наркотического эффекта.
Доза наркотика
Как отмечалось в Главе 2, самое главное, от чего зависит эффект вещества, попадающего в организм - его количество (это составляющие 1 и 2 в таблице 4-1). Фармакологами доза определяется исходя из веса человека, потому что в организме более крупного человека содержится больше жидкости, чем в организме менее крупного. Следовательно, если два таких человека примут одно и тоже количество наркотика, то его концентрация будет ниже в организме (и, соответственно, в том органе, на который это вещество действует) более крупного человека. Чем больше содержание наркотика в той или иной части организма, тем, как правило, сильнее действие. Поэтому количество принимаемого вещества должно быть точно рассчитано исходя из веса человека.
Сначала определяется нужная доза лекарства в миллиграммах на килограмм веса человека. Затем взвешивается пациент. Далее уже легко рассчитать нужную дозу для этого человека. Например, если нужная доза составляет 0,8 мг/кг, человек весит 80 кг, то ему нужно дать 0,8 х 80 = 6,4 мг препарата.
Способы приема
В фармакологии выражение "способ приема" означает то, как именно вещество попадает в организм. От способа приема в большой степени зависит сила действия вещества (составляющая 3 таблицы 4-1). В этом разделе мы обсудим восемь способов. Это пять наиболее привычных: прием через рот, инъекция (включает три вида - подкожная, внутривенная и внутримышечная) и ингаляция. Три других важных способа - интранасальный (вдыхание), сублингвальный (помещение под язык) и трансдермальный (через кожу).
Перорально. Глотание, наверное, самый привычный способ приема лекарств. Такие лекарства бывают в виде пилюль, капсул, порошков, жидкостей. Это самые разнообразные лекарства от головной боли, сиропы от кашля, таблетки от простуды и т.д., которые есть в каждой аптеке. Практически все самые доступные медикаменты принимаются через рот Это самый безопасный, удобный и экономичный способ приема лекарств.